中藥含砷藥劑治療白血病的研究概況

116021 解放軍第210醫(yī)院 唐 敏 傅楠楠 黃世林

中藥含砷藥劑治療白血病的研究概況

116021 解放軍第210醫(yī)院 唐 敏 傅楠楠 黃世林

近年來，含砷中藥制劑治療白血病，尤其是急性早幼粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病已引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度興趣，中國(guó)科技報(bào)頭版載文“中國(guó)血液學(xué)工作者獲得重大突破”，主要指含砷中藥，因此成為當(dāng)代血液腫瘤學(xué)研究的熱門課題，現(xiàn)將近年來的研究概況作一綜述。

1 中藥含砷劑的概述

1.1 一般特性 含砷中藥制劑主要包括雄黃、砒石和砒霜。

1.1.1 雄黃 主要成分為二硫化二砷(As2S2，As4O4)，辛、溫、苦；有大毒，歸心、肝、胃經(jīng)。具有解毒殺蟲，燥濕祛痰，截瘧的功能[1]。

1.1.2 砒石 主含三氧化二砷(As2O3)，大熱，辛、酸；極毒，歸肺、脾、胃、大腸經(jīng)。外用蝕瘡去腐，內(nèi)服截瘧，祛痰平喘。

1.1.3 砒霜 為純凈的As2O3，大熱，辛、酸；極毒，歸肺、脾、胃、大腸經(jīng)。具有劫痰，殺蟲，蝕腐肉的功能。

1.2 藥理作用 研究表明中藥含砷劑可抑制構(gòu)成細(xì)胞代謝的巰基酶系統(tǒng)，因而對(duì)生長(zhǎng)迅速的腫瘤組織及胚胎組織具有抑制作用。此外中藥砷劑還具有抗病原微生物作用以及抗瘧作用。

1.3 代謝 砷劑雖有毒，但亦是人體必需的微量元素之一。適量的砷劑可刺激生血，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖等，成人需要量為12～25μg/d。砷劑進(jìn)入人體后，約95%～97%與紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白結(jié)合，24 h內(nèi)分布至肝、腎、肺、胃腸道及脾臟等全身各器官與組織中，由于砷與含巰基(—SH)的結(jié)構(gòu)蛋白具有高度的親和力，且經(jīng)消化、泌尿道排泄較慢，故易在體內(nèi)積蓄，導(dǎo)致慢性中毒。

1.4 毒、副作用 中藥砷劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及消化系統(tǒng)均有毒性，易致人死亡。還可誘發(fā)腫瘤，通過胎盤損及胎兒。用白信(白色砒石，部分由雄黃經(jīng)燃燒升華、冷凝所得As2O3)煎劑和西黃耆膠懸液給小鼠灌胃，LD50為0.144 g/kg；紅信(含有雜質(zhì)的信石，應(yīng)用宜再加工)以同樣的劑型給小鼠灌胃，LD50為0.242 g/kg。雄黃小鼠急性毒性試驗(yàn)顯示西黃耆膠混懸液的LD50為3.207 g/kg，灌胃后可立即死亡，肝肺充血。我中心觀察了經(jīng)灌胃給藥的雄黃和水飛雄黃對(duì)小鼠的急性毒性，兩者對(duì)小鼠的LD50分別為53.40 g/m2(16.29 g/kg)與56.74 g/m2(17.31 g/kg)。

1.5 含砷中藥方劑 含砷中藥制劑一般不入湯劑，內(nèi)服入丸、散劑型。1995版藥典中含雄黃的中成藥有丸、散、片、錠等劑型共19個(gè)品種。在臨床常用的中成藥或內(nèi)服方劑中，六神丸、牛黃解毒片(丸)、紫金錠、珠黃散、牛黃抱龍丸、牛黃保嬰丸、安宮牛黃丸、至寶丹、行軍散、醒消丸、蟾酥丸中均含有雄黃，主要功效為清熱解毒、開竅祛濁或解毒消癰，均在急性病證中使用，故具有用量小、療程短、使用相對(duì)安全的特點(diǎn)。中華藥典以外的制劑有數(shù)十種之多，如梅花點(diǎn)舌丹、清熱消炎丸、清黃散等。

2 中藥含砷劑治療白血病的臨床應(yīng)用

2.1 中成藥的應(yīng)用

2.1.1 六神丸 由牛黃、雄黃、珍珠粉、麝香、冰片、蟾蜍組成。天津市中醫(yī)院血液組[2]最早應(yīng)用六神丸治療白血病10例，其中急性3例，慢性7例。用量：90～120粒/d，分3～4次口服，結(jié)果CR 2例，PR 1例，進(jìn)步5例。其后相繼有六神丸配合HOAP治療急非淋以及抗白血病復(fù)發(fā)的文獻(xiàn)報(bào)告，均有一定療效。

2.1.2 牛黃解毒片 由雄黃、牛黃、冰片、生石膏、大黃、黃芩、桔梗、甘草組成。上海市白血病防治研究協(xié)助組[3]曾用此藥治療慢粒15例，6～8片/d，分2次服，維持量4～6片/d，有效率達(dá)86%。臨床觀察表明久服可引起肝功能損害及骨髓抑制，連續(xù)服用不宜超過半年。

2.1.3 青黃散 青黛、雄黃組成。周靄祥等[4]用青黃散(兩藥比例9∶1，研末裝膠囊或壓片)治療25例慢粒，誘導(dǎo)緩解6～14 g/d，維持緩解3～6 g/d，均分為2～3次服，結(jié)果CR 18例，PR 7例，總有效率100%。其后周氏運(yùn)用青黃散(兩藥比例7∶3或7∶2)治療急非淋6例，誘導(dǎo)劑量為8～18 g/d，分3次服，維持量4～6 g/d，分2次服。結(jié)果CR 3例，CR時(shí)間分別為33 d，46 d及180 d。

2.1.4 抗白丹 原名七星丹，由雄黃、巴豆、生川烏、乳香、郁金、檳榔、大棗組成。鄭金福等[5]單用或與化療合用治療急性白血病10例，成人用量4～8丸/d，小兒1～4丸/d，連服3～5 d，休息1 d。一般人小劑量開始，逐步加量，保持大便通暢，4～5次/d為宜。結(jié)果單用本藥治療6例，有效2例，配合化療4例，有效3例。據(jù)有效病例分析，凡病程短，發(fā)熱和出血不明顯，中醫(yī)辨證屬陽(yáng)虛或氣虛者效果較好，可能與本方藥性仿溫有關(guān)。

2.2 單味雄黃的應(yīng)用 蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)科血液組[6]采用單味雄黃治療慢粒7例，9.3～18.6 g/d，CR 4例，PR 2例，進(jìn)步1例。在治療慢粒過程中，白細(xì)胞開始下降的天數(shù)為(9.4±3.5)d，降至正常所需天數(shù)為(33.5±21.2)d，對(duì)心、肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官未見明顯毒性反應(yīng)，獲得較好的療效。

2.3 自擬經(jīng)驗(yàn)方的應(yīng)用

2.3.1 癌靈1號(hào) 內(nèi)含砒石和輕粉，70年代由韓云太根據(jù)民間驗(yàn)方研制而成，用于白血病治療。1984年張亭棟等[7]首先報(bào)道運(yùn)用癌靈1號(hào)治療急性粒細(xì)胞白血病81例，CR 22例，并發(fā)現(xiàn)對(duì)M3具有很好的療效。用法：誘導(dǎo)緩解8～10 mL，2次/d，靜脈注射；維持治療2～4 mL，2次/d，肌肉注射，1～2個(gè)月。繼之，孫鴻德[8]用癌靈1號(hào)結(jié)合中醫(yī)辨證治療APL 32例，其中21例達(dá)CR，占65.6%，4例PR，占12.5%，總緩解率為78.1%。其后同類報(bào)道的用法及療效相仿。

2.3.2 復(fù)方黃黛片 由雄黃、青黛、丹參、太子參組成。210醫(yī)院中醫(yī)血液科[9]自1980年研究組方用于治療白血病。用法：15～30片/d，飯后服。1991年治療急非淋10例，CR 8例，其中3例為APL。其后我們開展了復(fù)方黃黛片治療APL的系列研究，臨床治療患者125例，60 d CR率達(dá)95%以上，總有效率達(dá)100%，是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外治療APL緩解率最高的藥物，且療程中無嚴(yán)重感染、出血現(xiàn)象，不誘發(fā)與加重DIC，療程中死亡率為0。

3 中藥含砷劑抗白血病作用機(jī)制的研究

由于砷制劑在治療白血病，尤其是急性早幼粒細(xì)胞白血病獲得了很好的療效，因此，近年來有關(guān)其作用機(jī)制的研究逐漸深入，可歸納為以下幾個(gè)方面。

3.1 細(xì)胞毒作用 中藥砷劑均為傳統(tǒng)的有毒中藥，辛溫有大毒。實(shí)驗(yàn)研究證明：砷化合物能與組織中的巰基(—SH)結(jié)合，使蛋白質(zhì)失去活性，因而抑制了白血病細(xì)胞過多的增生，起到了治療白血病的作用。癌靈1號(hào)(砒石、輕粉)體外檢測(cè)其抗癌活性，結(jié)果證實(shí)該藥對(duì)白血病細(xì)胞膜的破壞，DNA、RNA的合成以及克隆增生能力的喪失，均有較強(qiáng)的作用。說明中藥砷劑對(duì)白血病細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒作用。研究還發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃黛片、癌靈1號(hào)在白血病細(xì)胞與正常造血細(xì)胞之間具有選擇性作用，因此對(duì)正常造血功能無明顯的抑制作用。因此，與傳統(tǒng)化療藥物的細(xì)胞毒作用有顯著的區(qū)別。

3.2 誘導(dǎo)分化作用 在中藥砷劑治療APL的過程中，部分患者的外周血白細(xì)胞逐漸上升，分類中早幼粒細(xì)胞比例減少，而骨髓中出現(xiàn)大量的中晚粒細(xì)胞和缺乏胞質(zhì)的“退化”細(xì)胞。這些變化與維甲酸的誘導(dǎo)分化作用有相似之處，但兩者無交叉耐藥性。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦顯示出低濃度(0.1～0.5μmol/L)的氧化砷長(zhǎng)時(shí)間(10～14 d)作用可誘導(dǎo)細(xì)胞部分分化。

3.3 促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用 無論臨床觀察還是實(shí)驗(yàn)研究，經(jīng)中藥砷劑作用過的白血病細(xì)胞均顯示出凋亡的形態(tài)學(xué)與生物學(xué)特征。由于砒石(砒霜)與雄黃的主要成分不同，前者是As2O3，后者是As2S2，因此在臨床與實(shí)驗(yàn)結(jié)果上并不完全一致。As2O3僅對(duì)NB4細(xì)胞具有促凋亡作用，臨床上僅對(duì)M3a有效，而雄黃不僅對(duì)NB4，而且對(duì)HL-60、K562等人白血病細(xì)胞系均具有促凋亡作用，在臨床上M3a與M3b療效一致，表明其在作用強(qiáng)度與作用范圍上均優(yōu)于As2O3[10]。

在細(xì)胞凋亡的分子生物學(xué)研究過程中，人們發(fā)現(xiàn)多種基因參與細(xì)胞凋亡調(diào)控，其中BCL-2基因的作用受到關(guān)注。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，BCL-2表達(dá)水平與藥物誘導(dǎo)凋亡的敏感度呈負(fù)相關(guān)。臨床提示：檢測(cè)腫瘤細(xì)胞中BCL-2水平以及化療藥物作用后BCL-2的表達(dá)變化有助于預(yù)測(cè)其對(duì)化療藥物的敏感性及預(yù)后[11]。

3.4 抑制血管新生作用 近年來張金巧等[12]用ELASA實(shí)驗(yàn)方法表明，經(jīng)As2O3治療后，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌顯著下降，細(xì)胞凋亡增加，說明下調(diào)白血病細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，抑制血管新生可能是As2O3的抗白血病作用機(jī)制之一。

3.5 直接殺瘤作用 潘炳力等[13]介紹了用不同粒徑不同劑量的雄黃混懸液進(jìn)行體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，觀察到了不同時(shí)間腫瘤細(xì)胞的形態(tài)變化和死亡情況。證明雄黃粒徑越小對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺毒作用越強(qiáng)，也提示我們應(yīng)充分利用現(xiàn)代制劑手段(高純化技術(shù)、納米技術(shù))提高雄黃對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒殺作用。

綜上所述，中藥砷劑治療白血病具有如下特點(diǎn)：①緩解率高，尤以APL為著。②無明顯骨髓抑制。③療程中無嚴(yán)重的感染及出血出現(xiàn)。④不誘發(fā)與加重。⑤療程中的相關(guān)死亡率極低。⑥毒副作用小。

運(yùn)用復(fù)方黃黛片治療APL過程中出現(xiàn)的主要副作用為消化道反應(yīng)，如腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、納差。為此，可從小量逐漸開始，以飯后服用為宜，酌情給予對(duì)癥治療，必要時(shí)加用潑尼松；無論在治療前或治療中出現(xiàn)肝功能異常者，可加用保肝藥物，無需停藥。慢性砷中毒者可選用巰基丁二鈉、二巰丙醇或硫代硫酸鈉，以促使砷排泄，防治砷中毒。中藥可用防己30 g或用綠豆120 g、生甘草30 g濃煎頻服以解毒。

近年又有實(shí)驗(yàn)證明，有很多具有明顯抗白血病作用的中藥在臨床使用效果很好。像常用的土鱉蟲、土大黃、生地黃、白花蛇舌草、云芝、苣荬菜、木瓜、蘇木、豬秧秧、冬凌草等，這將使中西醫(yī)結(jié)合治療白血病產(chǎn)生更好的效果[14]。

[1]中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì).中國(guó)藥典(二部)[S].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2000：277.

[2]天津市中醫(yī)院血液組.六神丸治療白血病10例臨床療效觀察[J].天津醫(yī)藥，1976，18(3)：135-136.

[3]吳翰香.實(shí)用中醫(yī)血液病學(xué)[M].上海：上海中醫(yī)藥大學(xué)出版社，1992：58.

[4]周靄祥，姚寶森，鄭金福.青黃散治療慢性粒細(xì)胞白血病25例近期療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1981，1(1)：16-18.

[5]鄭金福，周靄祥.抗白丹治療急性白血病10例的初步報(bào)告[J].中醫(yī)雜志，1983，29(6)：37-38.

[6]蚌埠醫(yī)學(xué)院內(nèi)科血液組.雄黃治療慢性粒細(xì)胞型白血病的近期療效觀察[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1978，4(1)：11.

[7]張亭棟，李元善.癌靈1號(hào)治療急性粒細(xì)胞白血病臨床分析及實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1984，4(1)：19.

[8]孫鴻德，李元善，馬玲，等.癌靈1號(hào)結(jié)合中醫(yī)辨證治療急性早幼粒細(xì)胞白血病32例[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1992，12(3)：170.

[9]黃世林，郭愛霞，向陽(yáng)，等.復(fù)方黃黛片為主治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床研究[J].中華血液學(xué)雜志，1995，16(1)：26.

[10]白月輝，黃世林.雄黃對(duì)NB4及HL-60細(xì)胞的促凋亡作用[J].中華血液學(xué)雜志，1998，19(9)：447-448.

[11]趙新漢，全平，李晶，等.雄黃誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14(1)：88-90.

[12]張金巧，王金鎧，趙萌.三氧化二砷在急性早幼粒細(xì)胞白血病中的抗血管新生作用[J].臨床內(nèi)科雜志，2005，22(8)：539-540.

[13]潘炳力，徐凌云，楊祥良.雄黃抗腫瘤作用研究進(jìn)展[J].中藥材，2004，27(3)：226-228.

[14]曹志成.白血病的綜合治療與新進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007，15(8)：1051-1054.

1005-619X(2009)11-1008-03

2009-08-19)