中西醫(yī)對(duì)肺纖維化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

張濟(jì)周　楊梁梓　李　青

摘要：肺纖維化既是眾多肺部疾病的病理結(jié)果，同時(shí)又是眾多肺部疾病的病因，在呼吸系統(tǒng)疾病中常見而多發(fā)，對(duì)肺部原發(fā)病及繼發(fā)病的發(fā)生發(fā)展與預(yù)后產(chǎn)生重要影響。目前，在肺纖維化的發(fā)病機(jī)制上尚無(wú)明確機(jī)理，在治療上，國(guó)內(nèi)外、單獨(dú)中西醫(yī)都無(wú)特效的治療方法，故當(dāng)今對(duì)肺纖維化的研究仍是一個(gè)熱點(diǎn)與難點(diǎn)，把中西醫(yī)兩者從病因、病證及治療上有機(jī)的結(jié)合起來(lái)將是今后要研究肺纖維化一個(gè)重要方向，對(duì)肺纖維化形成與發(fā)展的機(jī)理、中醫(yī)藥在肺纖維化防治中作用的研究有著重大而深遠(yuǎn)的意義。

關(guān)鍵詞：肺纖維化；發(fā)病機(jī)制；中西醫(yī)結(jié)合

中圖分類號(hào)：R563文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文童編號(hào)：1007--2349(2009)09--0075--03

肺纖維化是一種彌漫性肺部炎性疾病，病變主要累及肺間質(zhì)，也可累及肺泡上皮細(xì)胞及血管。其病因多種多樣，已知的病因如感染、藥物、化學(xué)制劑等，也有一部分病例無(wú)明確病因，其病理特征是肺泡上皮損傷、成纖維細(xì)胞灶的形成以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過(guò)度沉積，ECM的生成與降解失調(diào)，打破了正常的平衡狀態(tài)，最終導(dǎo)致了肺組織結(jié)構(gòu)的異常重塑，形成廣泛的纖維化改變。在致纖維化過(guò)程中，涉及到細(xì)胞、細(xì)胞因子、ECM、各種調(diào)控酶等因素間的相互作用，是多種因素與多個(gè)環(huán)節(jié)共同參與的過(guò)程，既是眾多肺部疾病的病理結(jié)果，又是眾多肺部繼發(fā)疾病的病因，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。在治療上，目前國(guó)內(nèi)外主要以傳統(tǒng)的方法為主：糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，其主要作用為抑制炎癥和免疫反應(yīng)，減輕肺泡炎癥，從而延緩肺纖維化的進(jìn)程。雖為經(jīng)典用藥，但療效作用很不一致，長(zhǎng)期大劑量服用副作用大，且對(duì)存在某些危險(xiǎn)因素(如糖尿病、高血壓)的患者其應(yīng)用受到限制，某些病例甚至元效。這就迫切需要尋找一種有效的低副作用的藥物，能精準(zhǔn)的定位于纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，選中重要靶點(diǎn)，以發(fā)揮有效的抗纖維化作用，推動(dòng)臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)肺纖維化的研究。由于大多數(shù)肺部疾病的最終轉(zhuǎn)歸都為肺纖維化，并且當(dāng)今在全球的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)，加之近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)肺纖維化的發(fā)病機(jī)制做了大量的研究，但仍無(wú)突破性進(jìn)展，故對(duì)肺纖維化的發(fā)病機(jī)制的研究將仍是個(gè)重點(diǎn)與難點(diǎn)。

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中醫(yī)對(duì)肺纖維化發(fā)生發(fā)展的病機(jī)認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)家曾把它歸屬于“咳嗽”、“喘證”、“痰飲”、“肺脹”等病的范疇，但近年來(lái)部分學(xué)者提出它應(yīng)屬于中醫(yī)“肺痹、肺痿”的范疇，這一觀點(diǎn)逐漸被廣大醫(yī)家所認(rèn)同。其病機(jī)多種多樣，主要有以下幾種。

1，1邪實(shí)痰瘀致病對(duì)于邪實(shí)不少醫(yī)家認(rèn)為發(fā)作期痰熱是占主導(dǎo)地位的因素，日久血瘀阻絡(luò)證逐漸明顯。王新華等認(rèn)為本病早期是由于衛(wèi)外不固，易招外邪，尤其是風(fēng)濕之邪痹阻肺絡(luò)，加之瘀血內(nèi)阻，肺氣失宣，氣不布津，聚而成痰，氣道不潔而咳嗽頻作。隨著病情的發(fā)展，肺病及腎，肺腎氣虛，痰蘊(yùn)久化熱，熱傷陰津，血瘀更加明顯，漸成肺腎氣陰兩虛、夾痰濁瘀熱蘊(yùn)肺。

1，2本虛標(biāo)實(shí)多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“肺痹”與正虛是密不可分的，尤其是疾病的穩(wěn)定期、終末期，虛象更加明顯，雖氣陰虛、臟腑虛的側(cè)重點(diǎn)各不相同，但都突出了一個(gè)根本的特點(diǎn)：本虛標(biāo)實(shí)，即肺、腎、脾虛、或氣陰兩虛，或氣陽(yáng)不足；實(shí)為痰、瘀、熱內(nèi)結(jié)。陳獻(xiàn)亮認(rèn)為氣陰兩虛、痰熱瘀肺型是本病最多見的證候。緩解期主要是氣虛血瘀證，發(fā)作期主要是痰熱瘀阻證。趙蘭才等認(rèn)為本病病位在肺而與五臟相關(guān)，以肺脾腎虛或氣虛或陰虛或氣陰兩虛為本虛一面，痰濁、瘀血、火熱為邪實(shí)一方；正虛與邪實(shí)相互影響，互為因果，形成因虛致實(shí)，因?qū)嵵绿摚撜吒?，?shí)者更實(shí)的病理特點(diǎn)。

1，3肺絡(luò)痹阻吳銀根等認(rèn)為本病的病位在肺絡(luò)、基本病機(jī)為肺絡(luò)痹阻、提出通補(bǔ)肺絡(luò)法治療肺纖維化的觀點(diǎn)。絡(luò)脈是氣血津液輸布環(huán)流的樞紐和通路，而氣機(jī)通暢、絡(luò)道無(wú)阻是其維持功能正常的前提，肺絡(luò)痹阻則影響絡(luò)中氣血運(yùn)行及津液的輸布，從而產(chǎn)生一系列的絡(luò)脈阻滯的病理變化，而為咳嗽、呼吸困難、唇舌紫紺等；肺病虛損，病窮及腎，則腎氣虛弱，不能納氣歸元，氣浮逆于上，則為喘促，動(dòng)則尤甚等。

1，4肺燥陰傷和肺氣虛冷曹世宏認(rèn)為肺燥陰傷和肺氣虛冷是病機(jī)的主要方面，且相互兼夾。他認(rèn)為臨床上多兩型兼夾，病情較輕時(shí)以肺陰虧虛的表現(xiàn)為多，病情較重時(shí)則多見氣陽(yáng)不足的表現(xiàn)；早期以肺陰虧虛為多見，晚期以氣陽(yáng)不足為多見。此外他還提出瘀血在肺痿的發(fā)病中起了不可忽視的作用。

1，5宗氣虛衰肺痹為痹證之重癥，六淫邪氣、飲食失節(jié)、七情所傷皆可致病，可由皮痹不已內(nèi)舍于臟，也可本臟自虛、腎氣虧虛而病，其證候特點(diǎn)為虛實(shí)夾雜，其病本為虛，標(biāo)為肺氣閉郁不行，氣郁于上焦。王玉光等認(rèn)為胸中大氣或宗氣虛衰是肺痹發(fā)病的始動(dòng)和中心環(huán)節(jié)。氣聚胸中謂之宗氣，宗氣主要由自然界清氣和水谷清氣所組成，而肺氣則是宗氣的主要成分之一。宗氣推動(dòng)肺的呼吸功能，并上走于息道、喉嚨和鼻，肺的呼吸功能以及語(yǔ)言、聲音、呼吸的強(qiáng)弱，均與宗氣的盛衰有關(guān)。

1，6毒邪致絡(luò)病荊陽(yáng)等通過(guò)對(duì)肺間質(zhì)纖維化的病因病機(jī)研究，提出了“毒邪致絡(luò)病”學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，毒邪瘀阻絡(luò)脈正是絡(luò)脈病患病位深，病情重，病勢(shì)纏綿難愈的機(jī)緣所在。而“肺朝百脈，主治節(jié)”，肺絡(luò)能運(yùn)行氣血，深入肺臟，聯(lián)絡(luò)臟腑，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肺內(nèi)的下呼吸道和肺內(nèi)的毛細(xì)血管的功能相似。肺間質(zhì)纖維化作為絡(luò)脈病與毒邪密切相關(guān)。毒邪貫穿了肺間質(zhì)纖維化疾病的整個(gè)病理過(guò)程，并是本病遷延不愈，變證叢生的主要因素。毒邪內(nèi)伏，可導(dǎo)致肺衛(wèi)不固，營(yíng)衛(wèi)失和，氣血虧虛，臟腑損傷，由此可進(jìn)一步加重正衰，增加內(nèi)毒化生，痰濁瘀血等代謝產(chǎn)物堆積，從而促進(jìn)纖維化進(jìn)程。

2西醫(yī)對(duì)肺纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

肺纖維化可發(fā)生在許多肺部疾病，綜合分析致肺纖維化的機(jī)理主要有：①老慢支、COPD、慢性肺心病等慢性疾病的長(zhǎng)期反復(fù)炎癥刺激的過(guò)程，與其它致病素因協(xié)同作用，病變可累及鄰近肺小動(dòng)脈，引起血管炎，管壁增厚、管腔狹窄或纖維化，甚至完全閉塞，從而使肺血管阻力增加，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓，這是導(dǎo)致慢性肺心病發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。②長(zhǎng)期慢性缺氧，使肺血管收縮，管壁張力增高可直接刺激管壁增生。同時(shí)缺氧時(shí)，肺內(nèi)產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子。肺細(xì)小動(dòng)脈及肌型微動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞肥大或是萎縮，細(xì)胞間質(zhì)增多，內(nèi)膜彈力纖維及膠原增生，非肌型微動(dòng)脈肌化，使血管壁增厚硬化，管腔狹窄，血流阻力增大。缺氧可使無(wú)肌型微動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使動(dòng)脈管腔狹窄或纖維化。③隨著肺氣腫的加重，肺泡內(nèi)壓增高，壓迫肺泡毛細(xì)血管，造成毛細(xì)血管管腔狹窄、閉塞。④肺血管性疾病、間質(zhì)性疾病等也可引起肺血管病理改變，使血管管腔狹窄、閉塞或纖維化。從上述原因可以看出肺纖維化與肺系眾多疾病關(guān)系極為密切，但其確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究最多的因子與機(jī)制有：

2，1 TGF-13(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β)TGF-β是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積促進(jìn)劑，它能作用于多個(gè)環(huán)節(jié)，刺激各種細(xì)胞

外基質(zhì)成分的合成和沉積，包括上調(diào)基質(zhì)成分的轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后步驟，促進(jìn)上調(diào)基質(zhì)蛋白和受體的產(chǎn)生，減少基質(zhì)降解酶以及增加降解抑制劑的合成。同時(shí)它還是一個(gè)強(qiáng)大的細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)劑，通過(guò)血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖。TGF-β在增加細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的同時(shí)，還可抑制蛋白水解酶的產(chǎn)生，使細(xì)胞外基質(zhì)沉積進(jìn)一步增加。TGF-β作為一種強(qiáng)烈的致纖維化因子，其在肺纖維化發(fā)病中的作用已經(jīng)被肯定。

2，2 IFN-y(y干擾素)

IFN-y是主要由Thl細(xì)胞分泌的重要的抗纖維化細(xì)胞因子，在慢性炎癥和膠原沉積中的多個(gè)環(huán)節(jié)起調(diào)節(jié)作用。IFN-y作為一種激活的T細(xì)胞產(chǎn)物，在體內(nèi)外可以抑制體外成纖維細(xì)胞的增殖，減少Ⅰ型和Ⅲ型前膠原mRNA水平，并能抑制TGF-β的分泌并減弱其作用。此外它可以抑制PDGF刺激成纖維細(xì)胞增生的作用，同時(shí)刺激肺泡巨噬細(xì)胞PDGF的表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)降解金屬蛋白酶，對(duì)成纖維細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，是成纖維細(xì)胞分泌的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子的強(qiáng)效抑制劑。

2，3 PDGF(血小板源性生長(zhǎng)因子)PDGF是一種多肽生長(zhǎng)因子，對(duì)多種細(xì)胞特別是間質(zhì)源性細(xì)胞具有多種效應(yīng)，它是成纖維細(xì)胞增殖的獲能因子，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解，刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶，造成間質(zhì)膠原斷裂，而導(dǎo)致膠原排列紊亂，因而參與了肺纖維化過(guò)程。如在一種肺纖維化動(dòng)物模型石棉吸人后肺中石棉沉積部位上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞PDGF-A和PDGF-B基因表達(dá)過(guò)速上調(diào)。PDGF在近端肺上皮的過(guò)表達(dá)引起肺泡腔擴(kuò)大，炎癥和纖維化。

2，4 PPART(過(guò)氧化物酶體增殖激活受體7)PPARy是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，屬Ⅱ型核受體超家族成員。其作用非常廣泛，參與體內(nèi)多種生理和病理活動(dòng)，包括脂肪細(xì)胞的分化、脂肪代謝、糖代謝、炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等。因此，在多種疾病中都發(fā)揮作用，如肺損傷、感染等均存在向肺纖維化發(fā)展的病理過(guò)程，而肺炎癥反應(yīng)和增生性改變是肺疾病形成肺纖維化的重要病理生理階段，故過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體在其中的調(diào)節(jié)作用越來(lái)越受到重視。

2，5 TNF-α(腫瘤壞死因子a)TNF-α是一種細(xì)胞毒細(xì)胞因子，作為前炎癥細(xì)胞因子可增加中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的功能，并刺激其產(chǎn)生超氧化物，釋放溶酶體酶，對(duì)其周圍細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，它還介導(dǎo)其它細(xì)胞因子和炎癥因子的表達(dá)，并能刺激成纖維細(xì)胞增殖。肺急性損傷期的TNF可刺激內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子的表達(dá)，引起白細(xì)胞的黏附和向間質(zhì)中轉(zhuǎn)移，促進(jìn)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，釋放促纖維化介質(zhì)；尚可上調(diào)強(qiáng)大的中性粒細(xì)胞趨化劑IL-8的表達(dá)。原位雜交及免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化病人肺活檢標(biāo)本中TNF-amRNA及蛋白成分均明顯增加，用抗TNF-α單克隆抗體幾乎可完全阻斷肺中羥脯氨酸的增加，光鏡下亦未見明顯肺損傷。近年來(lái)，人們進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)和觀察，希望能夠通過(guò)抑制TNF-α的合成及功能來(lái)減輕或調(diào)節(jié)肺纖維化進(jìn)程。

2，6 Cathepsin B(組織蛋白酶B)

Cathepsin B是一種屬于肽酶或蛋白酶家族的酶蛋白。其作用非常廣泛，主要為降解各種組織蛋白，參與機(jī)體多種生理、病理過(guò)程，而且對(duì)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡也有重要作用，廣泛分布于各種組織細(xì)胞的溶酶體中。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)纖維化的發(fā)病機(jī)制做了大量的研究發(fā)現(xiàn)：在正常肺組織溶酶體組織蛋白酶B(Cathesin B，CB)表達(dá)較弱，可能僅參與細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定性，但在肺纖維化組織中CB過(guò)度表達(dá)，認(rèn)為CB在肺組織中的過(guò)度表達(dá)對(duì)致肺纖維化起到了非常關(guān)鍵的作用。故這將可能成為以后研究的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

3結(jié)論與展望

無(wú)論中醫(yī)學(xué)還是西醫(yī)學(xué)都對(duì)肺纖維化的發(fā)病機(jī)制做了大量研究，但至今仍未取得突破性進(jìn)展，仍未真正明白肺纖維化發(fā)病機(jī)制，在肺纖維化的治療上并未發(fā)生根本的變化，臨床效果亦不明顯，且副作用大。

中醫(yī)學(xué)注重整體觀念，從人體這個(gè)大環(huán)境，從五臟六腑、氣血陰陽(yáng)等角度來(lái)研究肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，優(yōu)點(diǎn)是：避免了片面的強(qiáng)調(diào)單個(gè)因子或是單個(gè)環(huán)節(jié)，而注重纖維化發(fā)生的全過(guò)程，以及注重人體整體功能及免疫力的相關(guān)性，從整體與致病循環(huán)角度研究發(fā)病機(jī)制，不足之處是不能找到客觀的致病因子或是精確的發(fā)病環(huán)節(jié)。而西醫(yī)學(xué)重視用現(xiàn)代科學(xué)的最化理論，把致病因子及發(fā)病環(huán)節(jié)進(jìn)行精確定位，方向科學(xué)但效果甚微，缺乏整體觀念。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺纖維化的發(fā)病在全球仍呈上升趨勢(shì)，且人口老齡化問(wèn)題日益明顯，故對(duì)肺纖維化的研究將仍是一個(gè)長(zhǎng)期的方向。因此，從單一的中醫(yī)學(xué)或西學(xué)醫(yī)都無(wú)法科學(xué)的解決肺纖維化的發(fā)病，無(wú)法真正搞清其發(fā)病機(jī)制何在。我國(guó)是一個(gè)中醫(yī)學(xué)體系完善的國(guó)家，有著幾千年的光輝歷史，在中醫(yī)藥領(lǐng)域擁有獨(dú)特的資源優(yōu)勢(shì)，而國(guó)外西醫(yī)學(xué)的發(fā)展迅速，有著不可超越的趨向。將兩者科學(xué)的結(jié)合起來(lái)是今后研究肺纖維化發(fā)病機(jī)制的一個(gè)大的方向，有著遠(yuǎn)大的發(fā)展空間，也為世界醫(yī)學(xué)的發(fā)展指出了一條道路，為治療一些疑難病證提供了可能。