中藥緩控釋制劑及藥用輔料的研究進(jìn)展

張 婭 俞永瓊

摘要：本文對(duì)新型中藥緩控釋制劑的研究現(xiàn)狀、類(lèi)型進(jìn)行了綜述，闡述了當(dāng)前中藥緩控釋制劑所用的新型輔料的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：中藥；緩控釋制劑；輔料；研究

中圖分類(lèi)號(hào)：R283.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007—2349(2009)12—0064—03

緩控釋制劑亦稱(chēng)為長(zhǎng)效制劑或延效制劑，是在規(guī)定的環(huán)境中，通過(guò)適當(dāng)?shù)闹苿┓椒?，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，從而達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用的一類(lèi)制劑。緩控釋制劑因劑量準(zhǔn)確、療效可靠、使用方便而受到人們的重視，與普通制劑相比，緩控釋制劑有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)對(duì)半衰期短或需要頻繁給藥的藥物，可減少服藥次數(shù)，提高病人服藥的順應(yīng)性，使用方便。特別適用于需要長(zhǎng)期服藥的慢性疾病患者，如心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等。(2)使血藥濃度平穩(wěn)，減緩“峰谷”現(xiàn)象，從而降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度，提高臨床用藥的安全性。特別對(duì)于治療指數(shù)較窄的藥物，制成緩控釋制劑后，可避免頻繁用藥引起中毒危險(xiǎn)，如茶堿。(3)緩慢釋放，增強(qiáng)藥物的有效性，藥物在口服后釋放出有效成分的速度緩慢，吸收速度也較恒定，藥物作用時(shí)間維持較長(zhǎng)。(4)增強(qiáng)藥物化學(xué)穩(wěn)定性。某些藥物的常規(guī)制劑在貯存期間容易變質(zhì)失效或口服后經(jīng)胃酸作用而破壞，制成緩控釋制劑后，可按要求定時(shí)、定位釋放，提高穩(wěn)定性。

近30年來(lái)，化學(xué)藥的緩控釋制劑在設(shè)計(jì)原理、輔料及成型工藝、藥物動(dòng)力學(xué)等方面已有大量的研究，但目前中藥因其化學(xué)成分的復(fù)雜性，尚未見(jiàn)此類(lèi)制劑上市，但對(duì)中藥的研究已有所發(fā)展。為此，筆者對(duì)新型中藥緩控釋制劑的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展、類(lèi)型、所用輔料和應(yīng)用前景綜述如下。

1中藥緩控釋制劑的研究現(xiàn)狀

中藥緩控釋制劑的理論研究起步相對(duì)較晚，近年來(lái)隨著中藥基礎(chǔ)工作研究的深入，關(guān)于中藥緩釋制劑研究的報(bào)道愈來(lái)愈多，涉及有效成分、有效部位及中藥復(fù)方等多個(gè)層次。中藥特別是一些副作用較強(qiáng)的藥物以及活性強(qiáng)、用于慢性病治療的藥物，具有很好的發(fā)展前景，適于應(yīng)用到緩控釋制劑，從而減少給藥次數(shù)，減少副作用，利于長(zhǎng)期治療。重視和加快中藥緩控釋制劑的研究開(kāi)發(fā)，是臨床應(yīng)用的需要，緩釋制劑輔料的選擇和運(yùn)用對(duì)于其緩釋作用是一個(gè)重要的影響因素，也是中藥藥劑學(xué)學(xué)科發(fā)展的需要。

2新型緩控釋制劑的類(lèi)型

2.1胃內(nèi)滯留型漂浮緩控釋制劑胃內(nèi)滯留漂浮制劑系根據(jù)流體動(dòng)力平衡(HBs)原理，制成的一種能漂浮于胃液之上的口服緩控釋制劑，該劑型主要適用于治療胃部慢性病，足以胃粘膜吸收為主要，吸收部位的藥物。其類(lèi)型主要有胃內(nèi)漂浮片、胃內(nèi)漂浮膠囊等。近年來(lái)國(guó)外對(duì)漂浮型控釋劑已引起重視，因它具有：(1)多劑量給藥療效重現(xiàn)性好；(2)藥物在胃腸道表面分布面積廣，局部刺激性?。?3)很少受消化巡輸送食物的影響等特點(diǎn)。

2.2骨架型緩控釋制劑骨架型緩控釋制劑主要是骨架片。骨架片按其使用的骨架材料分為親水凝膠骨架片、溶飽性骨架片、不溶性骨架片三種類(lèi)型。在制劑中骨架材料起著阻釋劑的作用，藥物被包藏在不同的骨架中，以減緩藥物的溶出速率和擴(kuò)散速率而達(dá)到緩釋效果。丁文斌等以HPMC為骨架材料，制備出持續(xù)12h釋藥的磷酸川芎嗪緩釋片，與市售常用片相比，達(dá)峰時(shí)間延遲，平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)，釋藥片的緩釋效果良好。

2.3緩控釋微球微球制劑屬于微囊化范疇，微囊化技術(shù)在藥物制劑中已廣泛應(yīng)用，藥物通過(guò)微囊化制成含藥微?；蚣{米粒后，除可達(dá)到緩釋的目的外，還具有靶向作用，相當(dāng)于定位給藥的緩控釋制劑。因而被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤制劑中。關(guān)海珊報(bào)道的殼聚糖一絞股藍(lán)皂甙緩釋微球，系以交聯(lián)殼聚糖為載體制備成具有緩釋作用、收效率達(dá)90％以上的絞股藍(lán)皂苷緩釋微球，具有顯著降血脂和抗癌的作用。此外，近年備受關(guān)注的新型緩控凝膠劑型，具有粘附性、使用舒適、美觀(guān)、易于清洗，是一種生物粘附制劑，近年來(lái)正成為外用制劑的發(fā)展方向，它作為中藥緩控釋制劑主要用作透皮吸收給藥。

3新型中藥緩控釋制劑的藥用輔料

藥物的緩、控釋劑型能否成功，與多種因素有關(guān)，其中輔料的選樣很關(guān)鍵。輔料的成分、組成與結(jié)構(gòu)對(duì)藥物的釋放性能有很大的影響，開(kāi)發(fā)新的藥用輔料，促進(jìn)劑型優(yōu)化，是當(dāng)前我國(guó)藥物開(kāi)發(fā)與國(guó)際接軌的戰(zhàn)略任務(wù)之一。加強(qiáng)輔料性質(zhì)對(duì)藥物釋放特性影響的研究，有利于新的藥用輔料的研發(fā)，也有利于促進(jìn)輔料在劑型和制劑研究中的具體應(yīng)用。常用中藥緩控釋制劑的輔料有：乙基纖維素(Ec)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇、明膠、甲基纖維素、聚乙烯醇等。由于藥用輔料在中藥制劑中的重要性，所以應(yīng)具有以下特性：成型性好、用量小、作用強(qiáng)、生理安全性大、無(wú)生物活性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等”近年來(lái)，由于對(duì)中藥緩控釋制劑研究的深入，對(duì)其新型輔料的研究也有一定的成果，主要有：

3.1水凝膠水凝膠是一些高聚物或共聚物吸收大量水分后形成的溶脹交聯(lián)狀態(tài)的半固體，可通過(guò)共價(jià)鍵、氫鍵、范得華力、結(jié)晶等方式交聯(lián)，由于水凝膠具有良好的生物相容性，對(duì)藥物的釋放具有緩釋、控釋作用及可吸水膨潤(rùn)等優(yōu)點(diǎn)，引起了眾多研究者的濃厚興趣，在中藥緩控釋制劑領(lǐng)域也逐漸得以研究應(yīng)用。

3.2甲殼素及其衍生物甲殼素及其衍生物是一種十分豐富的自然資源，近年來(lái)國(guó)際上十分重視對(duì)它們的研究和開(kāi)發(fā)應(yīng)用，由于它們具有可生物降解性和良好的生物相容性、成膜性，以及本身具有一定的療效等特點(diǎn)，是一種極有潛力的新型藥物制劑輔料。它的良好性能決定了它在藥物緩釋控釋領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。結(jié)合現(xiàn)在的發(fā)展?fàn)顩r及存在的問(wèn)題，預(yù)計(jì)其未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)是：對(duì)改性殼聚糖的結(jié)構(gòu)和性能之間關(guān)系的研究；對(duì)殼聚糖和改性殼聚糖緩釋制劑應(yīng)用于臨床的療效進(jìn)行考察等。隨著研究的深入，各種技術(shù)也會(huì)得到不斷地完善，殼聚糖在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景將更加廣闊。

3.3聚乳酸類(lèi)生物降解的聚合物PLA作為藥物載體，其聚合度(Mr)的不同將直接影響藥物的釋放及作用效果。文獻(xiàn)報(bào)道，分別用PLA2000和PLA9000(Mr2000，Mr9000)為載體以溶劑揮發(fā)法制備了布比卡因聚乳酸微球，分組對(duì)實(shí)驗(yàn)兔進(jìn)行脊髓麻醉，結(jié)果PLA2000微球達(dá)到緩釋布比卡因的作用，延長(zhǎng)了局部麻醉持續(xù)時(shí)間；而PLA9000微球由于釋放速率低未得到良好的阻斷效果。表明PLA隨著聚合度(Mr)的增加，其緩釋作用增強(qiáng)。Zhou等以?xún)煞N不同Mr的聚乳酸(Mr9000、Mrl3000)為載體材料制備了雌二醇緩釋微囊，體外釋藥研究表明，Mr對(duì)微囊釋藥影響顯著(P<0.01)，Mr越大，釋藥速率越慢。

3.4環(huán)糊精及其衍生物環(huán)糊精及其衍生物在改善藥物理化性質(zhì)、改進(jìn)處方、提高藥效等方面具有重要價(jià)值，在速釋和緩釋制劑、控釋給藥、定位冶藥、微粒給藥系統(tǒng)、藥物微粉化等

方面的發(fā)展現(xiàn)狀較好，尤其在靶向及微粒給藥系統(tǒng)等尖端制劑技術(shù)方面的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。環(huán)糊精在藥劑學(xué)上的應(yīng)用主要有改善藥物的某些性質(zhì)、增加藥物的穩(wěn)定性、降低藥物的毒副作用、增加藥物的生物利用度等。

3.5藥用丙烯酸樹(shù)脂藥用丙烯酸樹(shù)脂是制藥工業(yè)中廣泛使用的高分子材料，其中以Eudragit聚合物最具代表性，它是一大類(lèi)藥用丙烯酸樹(shù)脂聚合物的總稱(chēng)，聚合物的不同化學(xué)結(jié)構(gòu)和所含官能基團(tuán)決定了材料的性質(zhì)和用途。常用于緩控釋制劑的有滲透型Eudragit RI、RS、NE和pH依賴(lài)型EudragitI、S。滲透型聚合物Eudragit RI，和RS是含親水性甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯官能團(tuán)的陽(yáng)離子型丙烯酸酯共聚物，平均分子量為150 000。兩者的不同在于RL的親水官能團(tuán)含量為10％，為高滲透性聚合物，Rs的官能團(tuán)含量為5％，為低滲透性聚合物。NE是非離子型的丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物，平均分子量為800 000。其滲透性介于前二者之間，薄膜的高延展性是NE最突出的特點(diǎn)。pH依賴(lài)型聚合物Eudragit L、S是甲基丙烯酸一丙烯酸甲(乙)脂共聚物，平均分子量250 000。

3.5.1滲透型膜控中藥緩控釋制劑緩控釋制劑要求有效地控制藥物釋放，避免藥物突釋(dose dumping)，確?；颊哂盟幍陌踩院透倪M(jìn)療效。緩控釋制劑藥物劑量通常是相同藥物速釋制劑的3～4倍，甚至更高；Eudragit RL30D、RSaOD和NE30D是目前較常用的滲透膜包衣材料。

3.5.2pH依賴(lài)型中藥緩控釋制劑中藥復(fù)方制劑劑量大，有效成分復(fù)雜；大多數(shù)中藥復(fù)方的有效成分尚不清楚，使得中藥緩控釋制劑的研究很難建立有效的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，不能按一般化學(xué)藥的研究方式和規(guī)律進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，pH依賴(lài)型藥用丙烯酸樹(shù)脂Eudragit在中藥復(fù)方緩控釋制劑方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)學(xué)者利用pH依賴(lài)型藥用丙烯酸樹(shù)脂結(jié)合人體生理環(huán)境pH變化規(guī)律對(duì)中藥復(fù)方緩控釋制劑進(jìn)行了探討。

3.5.3中藥腸溶遲釋制劑腸溶制劑作為緩控釋制劑中延遲釋放的特例，在現(xiàn)代藥物制劑研究中有廣泛的應(yīng)用。腸溶制劑可提高酸敏感型藥物的穩(wěn)定性；減小藥物對(duì)胃部的刺激；腸道環(huán)境的pH變化引起包衣層溶解，使藥物在小腸或結(jié)腸部位釋放，可達(dá)到定位釋藥和提高生物利用度的目的。

4中藥緩控釋制劑及藥用輔料的研究前景

近年來(lái)，中藥緩控釋制劑研究有了一些進(jìn)展，但主要集中在中藥中提取的單體化合物、中藥有效部位，中藥復(fù)方研究很少，研究深度不夠，需要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)中藥新型制劑的科研力度，以加快中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，中藥特別是一些副作用較強(qiáng)的藥物以及活性強(qiáng)、用于慢性病治療的藥物，具有很好的發(fā)展前途，適于應(yīng)用到緩控釋制劑，以減少給藥次數(shù)，減少副作用，利于長(zhǎng)期治療。雖然面臨很多問(wèn)題，但前景廣闊，在充分了解相關(guān)輔料特性的基礎(chǔ)上，借鑒化學(xué)藥的緩釋技術(shù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合中約制劑理論，是成功開(kāi)發(fā)中藥緩控釋制劑的必由之路。