基于MRI的認(rèn)知相關(guān)的腦宏觀-微觀結(jié)構(gòu)變化模式研究綜述

吳 瓊 陳元園 趙 欣* 明 東,#

1(天津大學(xué)精儀學(xué)院，天津 300072)2(天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，天津 300072)

前言

人類的大腦大約由100多億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞組成[1]，每個(gè)細(xì)胞都是大腦信息處理和認(rèn)知功能的基礎(chǔ)。阿爾茨海默癥(Alzheimer′s Disease, AD)所發(fā)生的神經(jīng)退行性改變會(huì)對(duì)細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)產(chǎn)生巨大的影響，因此會(huì)引起細(xì)胞水平的改變。AD和遺忘型輕度認(rèn)知障礙癥(amnesiac mild cognition impairment, aMCI)是兩種常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的由神經(jīng)退行性改變引起的疾病，其大腦結(jié)構(gòu)改變的同時(shí)會(huì)伴隨著認(rèn)知功能的衰退，而認(rèn)知能力的下降可能是AD最早出現(xiàn)的跡象之一。

AD發(fā)現(xiàn)的早期時(shí)候，只有對(duì)患者進(jìn)行尸檢才能確診為AD，而醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展為AD的診斷提供了有效的技術(shù)和手段[2-3]。MRI能夠無(wú)創(chuàng)獲取活體人腦的結(jié)構(gòu)信息[4]，信息通過(guò)重建后可以間接反映大腦在不同尺度上的生理結(jié)構(gòu)特征，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各種大腦疾病的檢查。其中，大腦宏觀結(jié)構(gòu)的生理信息主要由結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)獲得，擴(kuò)散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)主要用于分析微觀結(jié)構(gòu)的生理改變。

sMRI利用氫原子追蹤組織中水分子的擴(kuò)散情況，具有較高的空間分辨率，可以獲取大腦的宏觀形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)，包括皮層厚度、灰質(zhì)密度和灰質(zhì)體積等，進(jìn)而可以構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。dMRI通過(guò)追蹤腦組織中水分子沿各個(gè)方向擴(kuò)散的微觀運(yùn)動(dòng)(布朗運(yùn)動(dòng))，來(lái)檢測(cè)大腦白質(zhì)纖維束的密度和連接強(qiáng)度。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，dMRI從最初的擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)發(fā)展為現(xiàn)在最常用的擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)，DTI利用高斯水?dāng)U散假設(shè)捕捉大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，推導(dǎo)出擴(kuò)散指標(biāo)如各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity, MD)、徑向擴(kuò)散率(radial diffusivity, DR)和軸向擴(kuò)散率(axial diffusivity, DA)。后來(lái)，又發(fā)展了擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)[5]，它是DTI的四階延伸，用于檢測(cè)白質(zhì)和灰質(zhì)的非高斯特性，除了FA，MD等擴(kuò)散指標(biāo)，還可以提供峰度指標(biāo)平均峰度(mean kurtosis, MK)、徑向峰度(radial kurtosis, RK)和軸向峰度(axial kurtosis, AK)等。

對(duì)于磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)數(shù)據(jù)，主要有下述分析方法：分析腦宏觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)的方法，有基于感興趣區(qū)域(region-of-interest, ROI)分析、基于體素的形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry, VBM)分析、主成分分析法(principal component analysis, PCA)、利用Freesufer軟件計(jì)算皮層灰質(zhì)厚度等；對(duì)于分析測(cè)定腦微觀結(jié)構(gòu)的DTI和DKI指標(biāo)的方法，有基于纖維束空間統(tǒng)計(jì)分析(tract-based spatial statistics, TBSS)、基于體素的分析(VBA)、纖維跟蹤(fiber tracking, FT)、功能連接密度(functional connection density, FCD)等。數(shù)據(jù)處理的方法并不拘泥于此，應(yīng)進(jìn)一步改進(jìn)完善，以期為深入研究AD提供強(qiáng)大的工具。

1 大腦結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知衰退的關(guān)系

大腦是人體最復(fù)雜的控制高級(jí)活動(dòng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和組織間的連接是處理認(rèn)知、情感和運(yùn)動(dòng)等活動(dòng)的基礎(chǔ)。其中，認(rèn)知尤為重要，它是人們認(rèn)識(shí)理解世界中各種事物的過(guò)程，包括記憶、語(yǔ)言、注意力、行為能力和空間視覺(jué)等功能。大量研究表明，大腦灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化與認(rèn)知能力的衰退密不可分[6]。Verfaillie等以患有主觀認(rèn)知能力下降的社區(qū)老人為研究對(duì)象，使用線性混合模型分析皮層厚度對(duì)認(rèn)知能力的影響，結(jié)果表明，顳葉、額葉和枕葉皮層的變薄與認(rèn)知能力的減退表現(xiàn)出相關(guān)性，其中與記憶的相關(guān)性最強(qiáng)[7]。有研究者發(fā)現(xiàn)，AD患者不同領(lǐng)域的認(rèn)知功能衰退與特定大腦區(qū)域的體積有關(guān)，情景記憶與內(nèi)側(cè)顳葉和角回相關(guān)，語(yǔ)言與左后顳上葉和緣上回相關(guān)，執(zhí)行功能與雙側(cè)前額區(qū)相關(guān)，空間視覺(jué)能力與左側(cè)枕顳連接區(qū)相關(guān)，且以右側(cè)為主[8]。

aMCI與AD的早期癥狀相似，與正常衰老的人相比，aMCI有很大可能發(fā)展為AD。Elisa等對(duì)21名aMCI和21名AD進(jìn)行為期兩年的臨床隨訪，超過(guò)一半(58%)的aMCI患者的病情發(fā)生了惡化，并符合AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。aMCI患者的認(rèn)知能力明顯下降，尤其是在記憶方面。有研究人員利用基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法，對(duì)aMCI患者的皮層灰質(zhì)和深部灰質(zhì)進(jìn)行分析，并將其體積與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)在右側(cè)海馬、右舌回和左側(cè)梭狀回等區(qū)域與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)[10]。

長(zhǎng)期以來(lái)，大腦皮層一直被神經(jīng)學(xué)家視為認(rèn)知功能的主要區(qū)域，上述研究也說(shuō)明了灰質(zhì)與認(rèn)知能力具有相關(guān)性[11]。隨著對(duì)AD研究的深入，越來(lái)越多的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)白質(zhì)對(duì)認(rèn)知能力的影響同樣重要。用DKI檢測(cè)AD患者大腦白質(zhì)完整性的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)MK在胼胝體膝部、左扣帶束、雙側(cè)顳葉和額葉與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)，F(xiàn)A在與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)的區(qū)域與MK有重合[12]。陳運(yùn)仰等指出，MCI患者白質(zhì)的DTI指標(biāo)與認(rèn)知能力表現(xiàn)出相關(guān)性，右側(cè)額葉的FA值與注意力和計(jì)算能力顯著相關(guān)，左側(cè)顳葉和胼胝體膝部的FA值與記憶力顯著相關(guān)[13]。

以上研究結(jié)果表明，大腦灰質(zhì)的厚度和體積以及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)指標(biāo)的改變與認(rèn)知能力的衰退密不可分。值得注意的是，MCI患者和AD患者的白質(zhì)FA值與認(rèn)知相關(guān)的區(qū)域重合，這說(shuō)明在AD發(fā)病的早期，大腦結(jié)構(gòu)剛開(kāi)始發(fā)生改變時(shí)，患者的認(rèn)知能力就會(huì)發(fā)生衰退?，F(xiàn)在需要更多的證據(jù)來(lái)證明大腦微結(jié)構(gòu)的改變會(huì)引起認(rèn)知的改變，可能會(huì)對(duì)AD的早期診斷及病理發(fā)展具有重大意義。

2 大腦的宏觀結(jié)構(gòu)改變

目前，有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)AD患者進(jìn)行結(jié)構(gòu)磁共振成像研究，發(fā)現(xiàn)大腦宏觀形態(tài)學(xué)改變是AD的顯著特征，其中灰質(zhì)萎縮一直是AD研究的熱點(diǎn)[14]。大量對(duì)AD的研究表明，以海馬為主的皮層下核團(tuán)會(huì)發(fā)生萎縮[15]，顳葉、額葉、頂葉以及楔前葉等皮層灰質(zhì)也會(huì)變薄[16-22]。值得注意的是，在AD的縱向研究中，顳頂聯(lián)合皮層一直是預(yù)測(cè)MCI發(fā)展為AD的依據(jù)[23-24]，而在正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究中，楔前葉被認(rèn)為是早期淀粉樣蛋白吸收的首選區(qū)域[25]。這些結(jié)果均顯示，大腦宏觀結(jié)構(gòu)的改變是早期AD的潛在先兆，接下來(lái)詳細(xì)分析AD患者的大腦宏觀結(jié)構(gòu)改變。

隨著計(jì)算和成像技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在可以測(cè)量皮層厚度和各腦區(qū)體積改變情況，并具有良好的準(zhǔn)確度和重現(xiàn)性[26-28]。皮層萎縮最先由內(nèi)側(cè)顳葉(medial temporal lobe, MTL)開(kāi)始,如內(nèi)嗅皮層和海馬等區(qū)域，然后沿著顳葉-頂葉-額葉的軌跡延伸到大腦皮層的其余部分，而控制運(yùn)動(dòng)的區(qū)域在AD晚期才會(huì)發(fā)生萎縮[17,29-32]。Silvio等采用sMRI獲得了44例AD患者和16名年齡匹配的正常受試者的大腦體積和皮層厚度，進(jìn)一步分析AD患者在所有疾病階段的大腦形態(tài)學(xué)測(cè)量[33]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，海馬、杏仁核、內(nèi)嗅皮層、海馬旁回和顳葉在AD的初期階段就會(huì)發(fā)生萎縮，隨著疾病的發(fā)展，這些區(qū)域的萎縮速度會(huì)加快，并且嚴(yán)重的AD患者還存在嚴(yán)重的神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFT)產(chǎn)生等現(xiàn)象。大腦宏觀形態(tài)學(xué)的改變與AD的病理進(jìn)展有關(guān)，除了早期萎縮的腦區(qū)，AD的后期階段在前扣帶回、眶部額上回、內(nèi)側(cè)額回、枕下回、頂上回、舌回、中央后回、胼胝下回等區(qū)域也會(huì)發(fā)生形態(tài)學(xué)萎縮[34]。Hyon-Ah Yi等[35]指出，皮層下核團(tuán)如海馬、杏仁核、丘腦、殼核的體積也會(huì)發(fā)生一定程度的減少。相較于AD患者，MCI患者的大腦宏觀形態(tài)學(xué)萎縮程度不明顯，但仍會(huì)在某些特定區(qū)域發(fā)生萎縮。Yang等采集了52名aMCI患者和24名年齡匹配的正常衰老受試者的結(jié)構(gòu)磁共振圖像，利用基于體素的形態(tài)學(xué)分析方法對(duì)其腦灰質(zhì)體積進(jìn)行分析[10]。與AD患者的萎縮模式一致，從海馬和梭狀回等MTL部分開(kāi)始，然后擴(kuò)散到顳頂聯(lián)合皮層和額葉等區(qū)域。在aMCI發(fā)展的整個(gè)過(guò)程中，形態(tài)學(xué)萎縮的區(qū)域包括海馬、海馬旁回、內(nèi)嗅皮層、舌回、梭狀回、扣帶回和楔前葉等。

內(nèi)嗅皮層位于MTL的雙側(cè)，是連接新皮層和海馬的節(jié)點(diǎn)[36]。基于細(xì)胞結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)嗅皮層通常分為內(nèi)側(cè)和外側(cè)兩個(gè)主要領(lǐng)域，能夠?qū)崿F(xiàn)將信息從新皮層傳遞到海馬的功能，與海馬、海馬旁回都是“內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)”的組成部分[37-40]。早在20多年前[41]，經(jīng)尸檢證實(shí)，在AD患者的內(nèi)嗅皮層中積累了大量NFT，NFT的產(chǎn)生會(huì)阻礙信息的傳遞。這種“內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)”的損傷會(huì)導(dǎo)致情景記憶缺失，即AD最早表現(xiàn)出的臨床特征[40]?；谶@種病理背景，Teipel等[42]發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，AD患者的內(nèi)嗅皮層更薄，并提出內(nèi)嗅皮層的體積差異可以使AD患者和NC組之間的鑒別準(zhǔn)確率達(dá)到80%以上。

海馬體積是在AD診斷中最有效、最容易獲得并且廣泛使用的生物標(biāo)志物之一[43]。大量研究報(bào)告顯示[44-45]，AD患者的海馬體積比NC組小15%～40%。在AD患者的輕度癡呆階段，與NC組相比，海馬體積已經(jīng)減少了15%～30%[46]，MCI患者的海馬體積減少10%～15%[47]。早在2009年，Barnes等[48]基于Meta分析方法對(duì)595名AD患者和212名年齡匹配的正常衰老受試者的海馬體積進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AD患者的海馬萎縮率為4.66%/年，而NC組的為1.41%/年。此外，還有研究表明，海馬體積與MCI和AD的認(rèn)知障礙程度及情景記憶缺陷有關(guān)[49]。但是，眾所周知，海馬萎縮缺乏特異性，可能存在于非AD型癡呆病中，如血管性癡呆[50]、語(yǔ)義性癡呆[51]和帕金森癥[52]，所以不適合用于AD的早期診斷。

在AD患者中，杏仁核與海馬和內(nèi)嗅皮層一樣，是最先受到神經(jīng)元纏結(jié)影響的區(qū)域。尸檢結(jié)果顯示，AD患者的杏仁核發(fā)生明顯的形態(tài)學(xué)萎縮[53]，并伴隨著嚴(yán)重的神經(jīng)元細(xì)胞丟失[54]。從臨床的角度來(lái)看，杏仁核在增強(qiáng)外顯記憶方面起著至關(guān)重要的作用，它可以通對(duì)編碼和鞏固過(guò)程來(lái)增強(qiáng)對(duì)愉快記憶和不愉快記憶的情緒調(diào)節(jié)[55]。有幾項(xiàng)研究[56-58]對(duì)AD患者進(jìn)行了MRI分析，結(jié)果顯示，AD患者從輕度發(fā)展到中度的過(guò)程中，杏仁核的體積發(fā)生了大幅變化，從15%～20%減少到33%～37%。

利用sMRI獲得的數(shù)據(jù)可以無(wú)創(chuàng)地分析大腦宏觀結(jié)構(gòu)的改變，從而明確各腦區(qū)宏觀形態(tài)學(xué)萎縮的模式。以上研究結(jié)果表明，AD患者的大腦萎縮具有一定的規(guī)律，最早由內(nèi)嗅皮層和海馬等內(nèi)側(cè)顳葉開(kāi)始，然后沿著顳葉、頂葉及額葉繼續(xù)萎縮，同時(shí)累及皮層下核團(tuán)。雖然宏觀結(jié)構(gòu)的改變能夠揭示AD患者的特征，但是由于神經(jīng)退行性疾病引起的一系列疾病大多數(shù)會(huì)影響大腦宏觀體積的改變，故宏觀結(jié)構(gòu)改變暫時(shí)還不能作為AD早期診斷的有效手段。在以后的研究中，需要對(duì)各類神經(jīng)退行性疾病(如：帕金森癥、多發(fā)性硬化癥等)患者的大腦進(jìn)行橫向比較，并且分別對(duì)每類疾病進(jìn)行縱向研究，以更好地了解疾病發(fā)展的病理進(jìn)程。

3 大腦的微觀結(jié)構(gòu)改變

在過(guò)去的十幾年中，DTI在神經(jīng)退行性疾病的研究中被廣泛應(yīng)用，用DTI研究患者大腦微觀結(jié)構(gòu)的相關(guān)研究呈指數(shù)增長(zhǎng)。大腦微觀結(jié)構(gòu)屏障(即髓磷脂)的分解，通常會(huì)限制水分子的布朗運(yùn)動(dòng)，從而在白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)域的水?dāng)U散過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生可量化的差異，這些差異可以通過(guò)各種DTI指標(biāo)進(jìn)行索引。FA反映了水分子在擴(kuò)散過(guò)程中受到各個(gè)方向的約束(即水?dāng)U散的趨勢(shì))，它的變化范圍是：0～1，水分子擴(kuò)散的方向性越強(qiáng)則FA的數(shù)值越大，而FA降低通常代表白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)的完整性遭到了破壞。MD是衡量所有方向的平均擴(kuò)散速度的指標(biāo)，通常會(huì)隨著軸突退化和脫髓鞘而增加。DTI的變化在傳統(tǒng)的sMRI中是不可見(jiàn)的，以前的證據(jù)表明，它們可能先于灰質(zhì)萎縮和淀粉樣蛋白斑塊的出現(xiàn)。近幾年，DKI的出現(xiàn)為研究大腦灰質(zhì)微觀結(jié)的變化提供了便利，它是對(duì)大腦組織非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散磁共振成像的一種新方法[59-60]。MK表示組織內(nèi)水分子擴(kuò)散過(guò)程中偏離高斯曲線的程度，MK值的大小反映了組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。AK和RK分別表示水分子沿著軸突方向和垂直于軸突方向的擴(kuò)散信息，反映了纖維束和髓鞘的密度及完整性。

筆者在DTI縱向和橫向研究的幾個(gè)實(shí)驗(yàn)中對(duì)AD和MCI患者群體中的白質(zhì)病理過(guò)程有一定的了解。在Mayo及其同事的一項(xiàng)研究中，對(duì)AD患者和NC組進(jìn)行一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)FA和MD存在著廣泛的變化，但NC組的變化并不顯著；而AD組和NC組的組間差異是顯著的，與NC組相比較，AD組FA減少和MD增加的區(qū)域分布在海馬、扣帶、胼胝體、內(nèi)外囊、放射冠、丘腦后輻射、上下縱束、額枕束、穹窿、鉤束等[61]。在Gyehnr等對(duì)aMCI患者和健康衰老群體的DTI研究中，發(fā)現(xiàn)aMCI患者在左扣帶的FA顯著降低，并且MD顯著增加[62]。還有研究發(fā)現(xiàn)，與NC組相比，aMCI患者在左側(cè)上縱束、左側(cè)鉤束和左側(cè)下縱束的FA有差異[63]。以上研究可以明顯看出，微觀結(jié)構(gòu)改變從AD的早期開(kāi)始，隨著時(shí)間的推移和疾病的發(fā)展，微觀指標(biāo)的改變遍及大部分白質(zhì)。另一篇文章報(bào)道，穹窿是海馬主要的輸出通道，Tang等對(duì)AD、MCI和NC的穹隆的微觀結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與NC組相比，AD患者表現(xiàn)出顯著的FA降低和MD增加，MCI患者僅表現(xiàn)出MD升高的趨勢(shì)[64]。

DTI長(zhǎng)期以來(lái)一直被用于檢測(cè)大腦白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)變化，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)一些研究的結(jié)果存在差異性，這可能是因?yàn)镈TI只反映了水分子擴(kuò)散特性的一部分。例如Choo等發(fā)現(xiàn)，AD患者胼胝體壓部和后扣帶的DTI指標(biāo)與NC組相較有顯著差異[65]，而Stahl的研究結(jié)果中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異[66]。近幾年發(fā)現(xiàn)DKI對(duì)大腦的微觀結(jié)構(gòu)變化更敏感，被廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的檢測(cè)。Yuan等利用DKI獲取26例早期AD患者和26例正常衰老受試者的大腦微觀結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行基于體素的分析，結(jié)果顯示：在胼胝體膝部、雙側(cè)扣帶束、雙側(cè)顳葉和額葉等白質(zhì)部分和海馬旁回、海馬、扣帶回、丘腦、杏仁核等灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的MD、DA和DR等擴(kuò)散指標(biāo)升高，在胼胝體膝部、雙側(cè)扣帶束、左側(cè)顳葉和雙側(cè)丘腦等區(qū)域FA降低，而MK、RK和AK等峰度指標(biāo)下降的區(qū)域與擴(kuò)散指標(biāo)增加的區(qū)域幾乎重合[12]。Gong等將擴(kuò)散指標(biāo)和峰度指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，證實(shí)兩者之間呈顯著負(fù)相關(guān)[67]。在Gong等的另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，除了海馬、杏仁核、丘腦和額葉，aMCI患者的MK還在殼核、蒼白球和頂葉等區(qū)域降低，而AD患者大腦灰質(zhì)的微觀指標(biāo)變化反而不是特別顯著[68]。值得注意的是，MK和FA在aMCI階段降低，但在AD階段反而會(huì)升高，一種可能的解釋是先發(fā)生細(xì)胞水平上的神經(jīng)元丟失會(huì)引起MK和FA的降低，然后大規(guī)模萎縮會(huì)抵消微觀結(jié)構(gòu)的變化，從而MK和FA會(huì)在一定程度上升高。根據(jù)這個(gè)研究結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，在AD發(fā)病的早期微觀結(jié)構(gòu)的改變先于宏觀形態(tài)學(xué)的改變，而隨著疾病的發(fā)展，大腦的形態(tài)學(xué)萎縮改變會(huì)影響微觀指標(biāo)的變化。

基于dMRI的研究發(fā)現(xiàn)，大腦白質(zhì)和灰質(zhì)都會(huì)發(fā)生一定程度的微觀結(jié)構(gòu)變化，白質(zhì)的主要異常部位包括胼胝體、扣帶回和穹窿，灰質(zhì)主要在海馬、扣帶回、丘腦和額葉等區(qū)域發(fā)生變化。但由于AD的具體發(fā)病機(jī)制不明確，所以大腦微觀結(jié)構(gòu)改變并不具備一定的規(guī)律性，還有待進(jìn)一步研究。

4 大腦宏觀-微觀結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系

在AD發(fā)展的過(guò)程中伴隨著宏觀結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)的改變，但兩者的關(guān)系至今尚不明確。同樣由神經(jīng)退行性改變引起的疾病還有小腦萎縮癥、原發(fā)性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)和帕金森癥(Parkinson′s disease, PD)等，其中較為常見(jiàn)的MS和PD已有文獻(xiàn)報(bào)道，患者大腦的宏觀結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)的改變之間有一定的關(guān)系。Stechwjk等采集了208例長(zhǎng)期MS和60例健康對(duì)照患者DTI數(shù)據(jù)，并對(duì)所有受試者的大腦灰質(zhì)和白質(zhì)進(jìn)行分割定量研究，用線性回歸分析方法評(píng)估灰質(zhì)體積與白質(zhì)體積和DTI指標(biāo)之間的相關(guān)性，結(jié)果呈現(xiàn)出較強(qiáng)的相關(guān)性[69]。Sterling及其小組對(duì)PD患者的皮層灰質(zhì)體積和皮層下白質(zhì)擴(kuò)散指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，對(duì)兩者進(jìn)行單因素方法分析，結(jié)果表明，皮層灰質(zhì)體積和皮層下白質(zhì)擴(kuò)散指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，并且PD組皮層灰質(zhì)的萎縮速率明顯比正常對(duì)照組快[70]。以上兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，同為神經(jīng)退行性疾病的MS和PD患者的大腦宏觀形態(tài)學(xué)改變和微觀結(jié)構(gòu)變化之間存在聯(lián)系。

根據(jù)近幾年的文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦宏觀結(jié)構(gòu)改變和微觀結(jié)構(gòu)改變之間也相互影響。早在2011年，Bora等利用DTI和VBM技術(shù)對(duì)AD患者和健康對(duì)照受試者的大腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)異常的區(qū)域與灰質(zhì)萎縮和白質(zhì)萎縮表現(xiàn)出來(lái)的區(qū)域有所重合[71]。這個(gè)結(jié)果并非偶然，接下來(lái)又有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)AD、aMCI和NC三組受試者進(jìn)行DTI指標(biāo)分析，在調(diào)整了灰質(zhì)形態(tài)學(xué)改變的體積后，患者組FA減少和MD增加的程度有所降低[72]。這說(shuō)明宏觀結(jié)構(gòu)變化對(duì)微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)產(chǎn)生了一定程度的影響。Judith等以39例AD、39例MCI和39例NC為研究對(duì)象，用基于感興趣區(qū)的方法評(píng)估了部分容積校正(partial volume correction，PVC)對(duì)患者灰質(zhì)MD值的影響，在腦灰質(zhì)萎縮的情況下，MD的測(cè)量值被PVC嚴(yán)重干擾[73]。另有研究人員利用多模態(tài)典型相關(guān)分析(canonical correlation analysis，CCA)和聯(lián)合獨(dú)立分量分析(independent component analysis，ICA)說(shuō)明，AD患者灰質(zhì)萎縮與白質(zhì)纖維完整性降低有關(guān)[74]。以上這些研究都得到了一致的結(jié)論，即AD患者的大腦宏觀結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)之間存在一定的關(guān)系。

對(duì)于白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的原因眾說(shuō)紛紜，有文獻(xiàn)報(bào)道白質(zhì)的改變被認(rèn)為是沃勒變性的結(jié)果，繼發(fā)于皮層灰質(zhì)神經(jīng)元的丟失[74]。在大腦的形成過(guò)程中，白質(zhì)幾乎占據(jù)大腦的一半[75]，它在進(jìn)化過(guò)程中擴(kuò)展到了灰質(zhì)，并且構(gòu)成了控制神經(jīng)活動(dòng)的分布式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不可或缺的組成部分[76]。白質(zhì)纖維束是調(diào)節(jié)人類行為活動(dòng)的基本連接部位，與灰質(zhì)協(xié)同工作，使人類認(rèn)知能力得以發(fā)揮，因此灰質(zhì)的形態(tài)學(xué)萎縮會(huì)造成白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常。雖然大量文獻(xiàn)已將證實(shí)AD患者的宏觀和微觀存在一定的關(guān)系，但并沒(méi)有文獻(xiàn)將兩者做相關(guān)性比較，這方面的結(jié)果有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，磁共振成像技術(shù)的發(fā)展為AD的研究與發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)，也為其后期的治療提供了便利。雖然由MRI得到的結(jié)果暫時(shí)不能作為診斷AD的生物標(biāo)志物，但可以進(jìn)一步了解其病理進(jìn)程。從宏觀角度來(lái)看，AD患者的大腦萎縮具有一定的規(guī)律性，從皮層灰質(zhì)開(kāi)始，逐漸累及至皮層下核團(tuán)，顳葉和海馬等是形態(tài)學(xué)萎縮的主要異常區(qū)域；從微觀角度來(lái)看，因擴(kuò)散成像技術(shù)出現(xiàn)的時(shí)間限制，至今并沒(méi)有文獻(xiàn)總結(jié)出AD患者大腦的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)展的規(guī)律，但仍可以看出在海馬、扣帶和穹隆等的微觀指標(biāo)發(fā)生顯著性改變。從宏觀和微觀改變的關(guān)系來(lái)看，現(xiàn)階段已有大量文獻(xiàn)表明，大腦宏觀體積的改變會(huì)對(duì)微觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)產(chǎn)生一定影響，但兩者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。通過(guò)探討由AD引起的宏觀結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)異常情況，從而進(jìn)一步研究它們之間的相關(guān)關(guān)系，在系統(tǒng)水平上為揭示AD的病理生理機(jī)制提供新的啟示，為病人的臨床研究和療效評(píng)價(jià)等提供重要的輔助工具。

目前，仍存在一些問(wèn)題需要解決。首先，在基于MRI的研究結(jié)果中，腦宏觀-微觀結(jié)構(gòu)改變之間的關(guān)系尚未清楚，微觀結(jié)構(gòu)的改變先于宏觀結(jié)構(gòu)改變的發(fā)生的結(jié)論被提出，但兩者之間是相互影響、協(xié)同發(fā)生，亦或是純粹的先后關(guān)系還未被證實(shí)；其次，在宏觀和微觀結(jié)構(gòu)變化同時(shí)，還會(huì)伴隨著功能層面的異?，F(xiàn)象，揭示功能與結(jié)構(gòu)之間的一致性和特異性，并理解宏觀-微觀結(jié)構(gòu)模式對(duì)大腦功能形成的影響以及功能衰退導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變的反作用具有重要意義；最后，對(duì)于不同研究的結(jié)論可能會(huì)存在著差異性，可能是由于研究手段的限制、分析方法的多樣性和受試者的臨床特性導(dǎo)致的。

綜上所述，MRI的發(fā)展帶來(lái)了更準(zhǔn)確、更具特異性的信息，使大家從結(jié)構(gòu)方面了解到大腦的改變，從而有機(jī)會(huì)進(jìn)一步探究宏觀-微觀結(jié)構(gòu)變化模式。未來(lái)的研究中，在對(duì)宏觀-微觀結(jié)構(gòu)變化模式的探索中，還可以將結(jié)構(gòu)成像與功能成像融合起來(lái)分析和理解神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制。宏觀-微觀結(jié)構(gòu)變化模式的研究，一方面促進(jìn)人們對(duì)腦疾病發(fā)展過(guò)程中結(jié)構(gòu)改變的深層次了解，另一方面在系統(tǒng)水平上為揭示腦疾病的病理生理機(jī)制提供新視角，對(duì)病人的早期診斷和治療具有十分重要意義。