肝腫瘤精準(zhǔn)放療前磁粒子信標(biāo)植入的可行性研究

馮勇，張玉峰，郭文杰，姜雪松，尹麗，孫麗，翟振宇，郭昌，何俠

肝臟惡性腫瘤病理類型多樣，可分為原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤，治療方案包括外科手術(shù)、介入治療、放射治療等。近年來，隨著先進(jìn)放療設(shè)備的研發(fā)和新技術(shù)的創(chuàng)新，精準(zhǔn)放療已在肝臟腫瘤治療中常規(guī)開展。但肝臟作為腹腔臟器，其活動(dòng)度較大，放療過程中如何精準(zhǔn)照射靶病灶一直是難點(diǎn)。

目前，影像引導(dǎo)下肝臟穿刺是臨床廣泛應(yīng)用的有效、微創(chuàng)的診療技術(shù)。2019年4月、5月，江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科率先在國內(nèi)開展肝臟磁粒子信標(biāo)植入術(shù)，術(shù)中成功將3枚磁粒子信標(biāo)植入肝臟惡性腫瘤旁靶點(diǎn)，術(shù)后的放射治療過程中利用磁粒子信標(biāo)精準(zhǔn)跟蹤肝臟惡性腫瘤的運(yùn)動(dòng)軌跡，從而實(shí)現(xiàn)精確的立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

肝臟磁粒子信標(biāo)植入術(shù)的適應(yīng)證: ①KPS評(píng)分≥70；②原發(fā)惡性腫瘤病理診斷明確，肝臟病灶臨床診斷惡性明確；③具有行SBRT的指征；④無明顯肝臟穿刺禁忌證；⑤無嚴(yán)重合并癥；⑥凝血功能無明顯異常；⑦術(shù)前經(jīng)CT、MRI等影像評(píng)估有可行的進(jìn)針路徑；⑧患者及家屬同意行肝臟磁粒子信標(biāo)永久性植入術(shù)，并簽署知情同意書。

例1,男，44歲，因“肝癌介入治療后7年”入院。上腹部MRI提示肝右后葉病灶介入治療后復(fù)發(fā)(2019-04-11)。入院診斷：肝惡性腫瘤，肝細(xì)胞肝癌，介入治療后復(fù)發(fā)；慢性乙型病毒性肝炎。

例2,女，51歲，因“乙狀結(jié)腸癌術(shù)后放化療后3月余”入院。上腹部MRI提示肝右前葉轉(zhuǎn)移灶較前增大(2019-04-30)。入院診斷：乙狀結(jié)腸惡性腫瘤，腺癌，術(shù)后放化療后；肝繼發(fā)惡性腫瘤；高血壓病。

1.2 方法

1.2.1 磁粒子信標(biāo)植入術(shù)前準(zhǔn)備 ①核對(duì)患者資料及知情同意書。②根據(jù)預(yù)設(shè)計(jì)的進(jìn)針路徑確定患者手術(shù)體位，以方便術(shù)者操作和患者舒適為原則。采用西門子公司SOMATOM Definition 16排大孔徑螺旋CT機(jī)定位，根據(jù)肝臟病灶位置設(shè)定3枚信標(biāo)植入靶點(diǎn)，最佳靶點(diǎn)應(yīng)在腫瘤附近，3枚信標(biāo)呈三角形配置且盡可能均勻圍繞腫瘤分布。3枚信標(biāo)不能呈直線植入，每2枚信標(biāo)間距離1.0～7.5 cm，且信標(biāo)距離前腹壁皮膚<19 cm。③使用體表導(dǎo)管柵條定位法確定皮膚進(jìn)針點(diǎn)，設(shè)計(jì)進(jìn)針路徑，避開肝內(nèi)大血管和膽管，且不經(jīng)過肝臟腫瘤。④在無菌環(huán)境下將3枚磁粒子信標(biāo)分別裝入3支引導(dǎo)針中，引導(dǎo)針由17 G外套針和內(nèi)部可拆卸的探針組成，信標(biāo)裝入引導(dǎo)針后需要安裝配套的夾子，夾子用于將探針固定到針座上，在釋放信標(biāo)之前不得拆卸夾子，以防止信標(biāo)由于意外過早脫落。信標(biāo)安裝完畢后置于無菌區(qū)域備用。

1.2.2 磁粒子信標(biāo)植入術(shù) ①皮膚消毒，鋪無菌手術(shù)洞巾，2%鹽酸利多卡因局部麻醉。②在CT引導(dǎo)下，將含磁粒子信標(biāo)的1號(hào)引導(dǎo)針分段、逐步插入預(yù)先設(shè)計(jì)的目標(biāo)植入靶點(diǎn)。③確認(rèn)引導(dǎo)針的針尖位于目標(biāo)植入靶點(diǎn)處或其附近后，固定引導(dǎo)針。④重復(fù)步驟②、③，分別植入2號(hào)、3號(hào)引導(dǎo)針，并確認(rèn)針尖到位(圖1、圖2)。⑤CT掃描確認(rèn)3支引導(dǎo)針針尖到達(dá)設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)或附近后，逐根拆卸夾子，向前輕推探針的同時(shí)將套管收回，使引導(dǎo)針中的磁粒子信標(biāo)脫落。⑥再次CT掃描確認(rèn)磁粒子信標(biāo)脫落于目標(biāo)植入點(diǎn)后，逐根拔出引導(dǎo)針，置于利器回收廢物盒中舍棄。皮膚進(jìn)針點(diǎn)消毒，無菌紗布覆蓋包扎。

1.2.3 磁粒子信標(biāo)植入術(shù)后 ①常規(guī)介入術(shù)后護(hù)理，監(jiān)測(cè)生命體征3 h。②信標(biāo)植入4天后行定位CT檢查，確保植入的信標(biāo)位置不發(fā)生移動(dòng)。③按治療方案行后續(xù)SBRT。

圖1 磁粒子信標(biāo)的外形、大小

圖2 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺依次插入2號(hào)、3號(hào)信標(biāo)引導(dǎo)針

2 結(jié)果

2例患者均成功完成CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肝臟信標(biāo)植入術(shù)，術(shù)中及術(shù)后無明顯出血。給予2%鹽酸利多卡因注射液5 ml局部麻醉至肝包膜表面，術(shù)中及術(shù)后患者未訴疼痛，術(shù)后患者無不適，無出血、感染、疼痛等并發(fā)癥發(fā)生。

2例患者均于術(shù)中順利將3枚磁粒子信標(biāo)準(zhǔn)確植入肝臟腫瘤旁預(yù)設(shè)靶點(diǎn)處，其中例1患者手術(shù)時(shí)間為30 min，例2患者手術(shù)時(shí)間為35 min。術(shù)后第5天行定位CT檢查，發(fā)現(xiàn)例1患者植入的3枚信標(biāo)中有1枚向頭側(cè)移位約7 mm，余2枚信標(biāo)無移位；例2患者3枚信標(biāo)均無移位。2例患者3枚信標(biāo)均呈三角形分布(圖3)。CT掃描圖像無明顯金屬偽影，信標(biāo)不影響肝臟腫瘤的觀察和放療靶區(qū)的勾畫。放療結(jié)束后1個(gè)月常規(guī)隨訪復(fù)查，兩位患者植入的3枚磁粒子信標(biāo)較定位CT未發(fā)生移位，CT圖像仍無明顯金屬偽影，但行肝臟3.0T MRI檢查示信標(biāo)處磁敏感偽影較大，偽影可達(dá)信標(biāo)周邊約1.7 cm處，偽影范圍內(nèi)肝臟組織無法觀察，偽影范圍外肝組織信號(hào)正常顯示，MRI檢查時(shí)患者無明顯不適和肝區(qū)異常感(圖4、圖5)。

3a為患者1；3b為患者2圖3 3枚信標(biāo)呈三角形分布在肝臟腫瘤旁

4a:肝臟惡性腫瘤旁術(shù)前預(yù)設(shè)靶點(diǎn)；4b:術(shù)后當(dāng)天CT所示磁粒子信標(biāo)位置；4c:術(shù)后第5天CT所示磁粒子信標(biāo)位置；4d:術(shù)后1個(gè)月3.0T MRI所示磁敏感偽影圖4 患者1肝臟CT及MRI片

5a:肝臟惡性腫瘤旁術(shù)前預(yù)設(shè)靶點(diǎn)；5b:術(shù)后當(dāng)天CT所示磁粒子信標(biāo)位置；5c:術(shù)后第5天CT所示磁粒子信標(biāo)位置；5d:術(shù)后1個(gè)月3.0T MRI所示磁敏感偽影圖5 患者2肝臟CT及MRI片

3 討論

國家癌癥中心于2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肝臟惡性腫瘤的發(fā)病率在我國常見惡性腫瘤中排第四位，死亡率排第二位[1]，而我國的發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)更是占全球一半以上[2]。肝臟惡性腫瘤的常規(guī)根治性治療手段包括手術(shù)、射頻消融及肝移植等，但因早期癥狀較為隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)已處于進(jìn)展期，預(yù)后欠佳[3-5]。放射治療是局部晚期及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性肝臟惡性腫瘤的主要治療手段之一，我國衛(wèi)健委制定的肝臟惡性腫瘤診療規(guī)范和NCCN指南均推薦將放射治療作為無法手術(shù)切除的肝臟惡性腫瘤的治療手段[6-7]。近年來隨著放療技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)放療在肝臟惡性腫瘤的治療中扮演著越來越重要的角色，已參與到綜合治療的各個(gè)階段。

肝臟是僅次于骨髓、淋巴組織的放射敏感器官，正常肝組織對(duì)放射線耐受度差，且肝臟隨呼吸運(yùn)動(dòng)移動(dòng)度大，在實(shí)施放射治療時(shí)不能精確定位，放射治療以往并不常規(guī)用于肝臟惡性腫瘤的治療[8]。SBRT是近年來取得突破性進(jìn)展的放療技術(shù)之一，定義為在高精度的影像手段引導(dǎo)下，對(duì)腫瘤給予大劑量、低分割次數(shù)的放射治療技術(shù)，在使腫瘤區(qū)獲得更大生物等效劑量的同時(shí)，更好地保護(hù)周圍正常組織。肝臟惡性腫瘤行SBRT后局部控制率可達(dá) 80%～100%，3年生存率可達(dá)54%～70%[9-11]，優(yōu)于射頻消融及肝動(dòng)脈化療栓塞等方案[12-14]。肝臟惡性腫瘤行SBRT的局限性主要包括呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致目標(biāo)移動(dòng)、治療目標(biāo)變形及肝臟不規(guī)律運(yùn)動(dòng)，從而造成治療目標(biāo)的脫靶及中低級(jí)別肝臟損傷。因此如何使SBRT具備更精確的圖像引導(dǎo)技術(shù)，成為精準(zhǔn)放療不斷探索的課題。

磁粒子信標(biāo)是美國瓦里安公司研發(fā)設(shè)計(jì)的一種小型電磁標(biāo)記，是密封在生物兼容玻璃中的被動(dòng)式電氣組件。信標(biāo)在放射治療中永久性植入在治療目標(biāo)附近，為放射治療提供一種可靠、精準(zhǔn)的目標(biāo)定位方法和連續(xù)實(shí)時(shí)的跟蹤功能。信標(biāo)需要配合Calypso系統(tǒng)使用，Calypso系統(tǒng)會(huì)暫時(shí)激活植入的信標(biāo)，然后每枚信標(biāo)會(huì)短暫發(fā)射一種獨(dú)特的響應(yīng)信號(hào)，通過檢測(cè)和判斷該響應(yīng)信號(hào)確定患者治療目標(biāo)的位置。Calypso系統(tǒng)通過使用3枚不同頻率的信標(biāo)提供準(zhǔn)確、連續(xù)的治療等中心點(diǎn)定位，與植入的信標(biāo)相互配合，可持續(xù)報(bào)告治療目標(biāo)相對(duì)于當(dāng)前治療等中心點(diǎn)的位置。既往信標(biāo)體積較大，長(zhǎng)徑8.5 mm，直徑1.8 mm，通過14 G引導(dǎo)針植入，常用于前列腺癌放射治療中，因?qū)б樰^粗，很少用于其他臟器腫瘤的治療。2019年瓦里安公司研發(fā)的新型軟組織信標(biāo)(圖1)體積更小，長(zhǎng)徑8.7 mm，直徑1.3 mm，可通過17 G引導(dǎo)針植入肝實(shí)質(zhì)，肝臟損傷更小，出血風(fēng)險(xiǎn)更低。2019年4月和5月，我中心在國內(nèi)率先完成2例肝臟新型磁粒子信標(biāo)植入術(shù)。植入1周后行肝臟腫瘤SBRT治療，在配套的Calypso系統(tǒng)的激活下短暫發(fā)射出電磁信號(hào)，與植入肝臟惡性腫瘤周圍的信標(biāo)相互響應(yīng)，實(shí)時(shí)顯示肝臟惡性腫瘤的位置，從而克服了肝臟惡性腫瘤在放療過程中的位置變動(dòng)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)照射靶病灶，減少了因目標(biāo)移動(dòng)造成的腫瘤周圍正常肝組織損傷。

目前，肝臟穿刺在各級(jí)醫(yī)療中心普遍開展，常用的影像引導(dǎo)方式有B超和CT。B超引導(dǎo)優(yōu)點(diǎn)在于無輻射損傷，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)穿刺針的角度、方向和深度，能避開重要血管；其缺點(diǎn)在于穿刺路徑容易受到肺、腸道氣體及肋骨骨性結(jié)構(gòu)的影響。CT引導(dǎo)可以精確顯示病灶的空間位置及病灶與肝內(nèi)血管、膽管的關(guān)系，特別對(duì)于肝臟近膈頂部位病灶的清晰顯示優(yōu)于B超；其缺點(diǎn)在于有輻射，對(duì)于肝內(nèi)血管不能實(shí)時(shí)避讓。我中心2例病例選擇CT引導(dǎo)，與肝內(nèi)病灶靠近膈頂有關(guān)。CT機(jī)型建議選擇大孔徑機(jī)器，因?yàn)橐龑?dǎo)針長(zhǎng)度20 cm，穿刺過程中為了提高安全性需要分段逐步進(jìn)針，孔徑大可以有效避免體外的引導(dǎo)針觸碰CT機(jī)架導(dǎo)致污染。

信標(biāo)植入靶點(diǎn)的設(shè)計(jì)需要綜合多方面因素考慮。最佳靶點(diǎn)應(yīng)在腫瘤附近，距離瘤體邊界1 cm左右，且不要靠近肝包膜及肝內(nèi)大血管。3枚信標(biāo)需呈三角形配置，不能呈直線植入。導(dǎo)引針的進(jìn)針路徑需要考慮操作的安全性及可行性，盡量避免經(jīng)過胸膜、肺及膈肌，降低出血、氣胸等并發(fā)癥，同時(shí)避免刺穿肝內(nèi)腫瘤導(dǎo)致針道種植。每2枚信標(biāo)間的距離為1.0～7.5 cm，此范圍區(qū)間較大，手術(shù)過程中如果引導(dǎo)針針尖由于患者呼吸運(yùn)動(dòng)等因素偏離了預(yù)先設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)，只要在允許的區(qū)間范圍內(nèi)就可以釋放信標(biāo)。建議3支引導(dǎo)針針尖均到達(dá)靶點(diǎn)后再釋放信標(biāo)，3枚信標(biāo)全部釋放后再逐一拔出引導(dǎo)針，以防拔針過程中出現(xiàn)出血等并發(fā)癥影響其余信標(biāo)的釋放，且先植入的引導(dǎo)針也起到一定的固定作用，能減輕肝臟隨呼吸運(yùn)動(dòng)的移動(dòng)，有利于后續(xù)引導(dǎo)針準(zhǔn)確植入?；颊叻派渲委煏r(shí)通常采取仰臥位，Calypso系統(tǒng)要求3枚信標(biāo)應(yīng)距離患者前腹壁皮膚<19 cm才能激活信標(biāo)及檢測(cè)到信號(hào)，故靶點(diǎn)的設(shè)計(jì)也需要考慮到距離前腹壁體表的距離，特別在對(duì)肥胖患者治療時(shí)。

信標(biāo)植入通過經(jīng)皮肝穿刺途徑，常見的并發(fā)癥是出血。Mueller等[15]報(bào)道1 961例B超引導(dǎo)下18 G穿刺針肝臟穿刺的出血發(fā)生率為 1.2%，其中需要干預(yù)的出血發(fā)生率為0.5%。Howlett等[16]報(bào)道B超引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢的微量出血發(fā)生率為0.4%～5.3%，無嚴(yán)重出血者，不需特殊處理。Caturelli等[17]報(bào)道肝臟穿刺出血的發(fā)生率僅為 0.13%，并且出血量少，無需輸血或手術(shù)治療。大量研究顯示，穿刺針為16 G以上型號(hào)時(shí)行肝臟穿刺是安全可行的。本組2例患者信標(biāo)植入采用配套的17 G引導(dǎo)針，手術(shù)時(shí)間約30 min，術(shù)中、術(shù)后無出血，術(shù)后無感染、疼痛等并發(fā)癥發(fā)生。信標(biāo)植入后5天行定位CT檢查，顯示僅1枚信標(biāo)發(fā)生輕微移位，移位范圍約7 mm，余信標(biāo)無移位。信標(biāo)配合Calypso系統(tǒng)，本組心準(zhǔn)確追蹤到2例患者肝臟惡性腫瘤在放療過程中的位置變化，并對(duì)病灶實(shí)施了精確放療。放療結(jié)束后1個(gè)月常規(guī)隨訪復(fù)查，2例患者3枚磁粒子信標(biāo)較定位CT無明顯移位，證實(shí)肝臟磁粒子信標(biāo)植入術(shù)安全可行，建議在術(shù)后4天以上待信標(biāo)位置固定后再行定位CT掃描。

磁粒子信標(biāo)植入也有欠缺之處。本組2例患者放療結(jié)束后1個(gè)月隨訪時(shí)行肝臟3.0T MRI檢查，示信標(biāo)處磁敏感偽影較大，偽影可達(dá)信標(biāo)周邊約1.7 cm處，偽影范圍內(nèi)肝組織無法觀察，影響療效評(píng)估及發(fā)現(xiàn)新小病灶，因此對(duì)于信標(biāo)植入患者的隨訪建議行增強(qiáng)CT。

綜上所述 ，17 G引導(dǎo)針磁粒子信標(biāo)植入在SBRT的應(yīng)用為肝臟惡性腫瘤的治療提供了一種安全可行的精準(zhǔn)方案，有望提高患者的局控率，并減少靶區(qū)外正常肝組織的損傷。其缺點(diǎn)在于術(shù)后隨訪行MRI檢查時(shí)信標(biāo)周圍存在磁敏感偽影，會(huì)影響病灶療效評(píng)估及發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)新小病灶,干擾療效判斷。磁粒子信標(biāo)植入輔助SBRT安全可行，值得推廣，但同時(shí)需要開展多中心臨床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床應(yīng)用價(jià)值。