基于5種機(jī)器學(xué)習(xí)算法的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)用藥依從性現(xiàn)狀及其影響因素

Status and influencing factors of medication compliance in phase Ⅰ clinical trials of antitumor drugs based on 5 machine learning algorithms

JIANG Qiulan，YIN Shujun，WANG Minling，HUANG QingxiaClinical Oncology School of Fujian Medical University/Fujian Cancer Hospital，F(xiàn)ujian 350014 ChinaCorresponding Author JIANG Qiulan，E-mail：13799343632@163.com

Keywords machine learning;phase Ⅰ clinical trials;medication compliance;influencing factors;nursing

摘要 目的：探討參與抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者用藥依從性的現(xiàn)狀及影響因素，并運(yùn)用5種機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，比較其預(yù)測(cè)性能。方法：選取2022年5月—2024年1月在福建省腫瘤醫(yī)院接受抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)的1 620例病人為研究對(duì)象，按照7：3的比例隨機(jī)分成訓(xùn)練集（n=1 134）和驗(yàn)證集（n=486）。采用隨機(jī)森林、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)、Logistic回歸、極端梯度提升5種方式建立預(yù)測(cè)模型，并評(píng)估其預(yù)測(cè)性能。結(jié)果：1 134例訓(xùn)練集病人中，996例病人用藥依從性較好（87.8%）。多因素分析結(jié)果顯示，年齡、文化程度、實(shí)驗(yàn)周期、嚴(yán)重不良事件是參與抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者用藥依從性的影響因素（P＜0.05）。通過(guò)5種機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立預(yù)測(cè)模型，驗(yàn)證組中隨機(jī)森林的綜合預(yù)測(cè)效能最好。結(jié)論：基于隨機(jī)森林的機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建的抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)用藥依從性預(yù)測(cè)模型具有較高的預(yù)測(cè)性能，有助于臨床醫(yī)護(hù)人員評(píng)估病人的用藥依從性，并據(jù)此制定針對(duì)性護(hù)理措施。

關(guān)鍵詞 機(jī)器學(xué)習(xí);Ⅰ期臨床試驗(yàn);用藥依從性;影響因素;護(hù)理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.24.014

抗腫瘤藥物的研發(fā)是一個(gè)復(fù)雜而漫長(zhǎng)的過(guò)程。Ⅰ期臨床試驗(yàn)是藥物開(kāi)發(fā)初期的關(guān)鍵步驟，評(píng)估新藥在人體中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程）以及初步的藥效動(dòng)力學(xué)（藥物效應(yīng)與濃度間的關(guān)系），可以為后續(xù)相關(guān)的臨床研究奠定基礎(chǔ)^［1-2］。在抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，受試者的用藥依從性至關(guān)重要^［3-4］。新藥物的有效性和安全性在很大程度上依賴(lài)于受試者按照試驗(yàn)方案規(guī)定的劑量、時(shí)間和方式進(jìn)行用藥。用藥依從性直接影響藥物劑量效應(yīng)關(guān)系的確定、最大耐受劑量的評(píng)估以及劑量限制毒性的識(shí)別，是藥物能否成功進(jìn)入后續(xù)臨床試驗(yàn)階段、最終獲批上市的關(guān)鍵^［5-6］。確保高度的用藥依從性不僅對(duì)保障受試者的安全至關(guān)重要，也是提高Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和可信度的基礎(chǔ)，對(duì)于整個(gè)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的成功至關(guān)重要^［7］。本研究通過(guò)探究參與抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者的用藥物依從性及其影響因素，并運(yùn)用5種機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，為在臨床實(shí)踐中實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的管理和干預(yù)策略、提高臨床試驗(yàn)的成功率提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2022年5月—2024年1月在福建省腫瘤醫(yī)院接受抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)的1 620例病人作為研究對(duì)象，按照7∶3的比例隨機(jī)分成訓(xùn)練集（n=1 134）和驗(yàn)證組（n=486）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病理檢查明確診斷為惡性腫瘤;2）年齡為18～75歲;3）臨床資料完整;4）自愿參與本研究，并配合完成調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）隨訪(fǎng)記錄缺失;2）合并精神障礙者。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：K2021-235）。

1.2 調(diào)查工具

1.2.1 臨床資料調(diào)查表

臨床資料調(diào)查表由本研究團(tuán)隊(duì)自制，內(nèi)容包括年齡、性別、文化程度、婚姻狀況、工作狀況、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙史、飲酒史、肺部疾病、腦血管疾病、治療前血紅蛋白水平、治療前血清清蛋白水平、實(shí)驗(yàn)周期、給藥途徑、腫瘤來(lái)源、腫瘤分期和嚴(yán)重不良事件。

1.2.2 用藥依從性

對(duì)于如藥片和膠囊等口服藥物通過(guò)計(jì)算實(shí)際攝入的藥物數(shù)量與醫(yī)生開(kāi)具醫(yī)囑的總藥物數(shù)量的比例進(jìn)行評(píng)估，即病人服藥依從性（%）=（實(shí)際攝入藥物數(shù)量/醫(yī)生建議的總藥物數(shù)量）×100%。而對(duì)于如噴霧劑和注射劑等液體藥物則通過(guò)比較實(shí)際的給藥次數(shù)與醫(yī)生開(kāi)具醫(yī)囑的應(yīng)給藥次數(shù)的比例進(jìn)行評(píng)估，即病人服藥依從性（%）=（實(shí)際給藥次數(shù)/醫(yī)囑應(yīng)給藥次數(shù)）×100%。當(dāng)≥80%則定義為依從性較好，＜80%認(rèn)為病人依從性較差^［8］。

1.2.3 不良事件

根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute′s Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）5.0版評(píng)估用藥的不良事件^［9］。其是評(píng)估癌癥治療中藥物不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，被廣泛用于臨床試驗(yàn)和癌癥研究中，以確保數(shù)據(jù)的一致性和可比性。每種不良反應(yīng)都被分成5級(jí)，1級(jí)表示輕微不適，不需要治療;2級(jí)表示中度不適，可能需要局部或非處方治療;3級(jí)表示嚴(yán)重不適，需要醫(yī)療干預(yù)或住院治療;4級(jí)表示潛在生命威脅，需要緊急醫(yī)療干預(yù);5級(jí)表示導(dǎo)致死亡。本研究將≥3級(jí)定義為嚴(yán)重不良事件^［10］。

1.3 資料收集方法

為了保證數(shù)據(jù)的完整性，本研究團(tuán)隊(duì)安排專(zhuān)人嚴(yán)格遵循調(diào)查流程進(jìn)行資料收集。主要通過(guò)面對(duì)面訪(fǎng)問(wèn)、查閱病歷和紙質(zhì)版問(wèn)卷的形式獲取資料，以確保信息的準(zhǔn)確性。并交回病人進(jìn)行核對(duì)，及時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)和修改。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0和R軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料采用例數(shù)和百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較;符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較;不符合正態(tài)分布時(shí)用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析篩選抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)用藥依從性的影響因素;然后使用隨機(jī)森林、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)、Logistic回歸、極端梯度提升5種方式建立預(yù)測(cè)模型，采用精確率、召回率、F1分?jǐn)?shù)、受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)及其曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)性能。精確率是指模型預(yù)測(cè)為正的樣本中實(shí)際為正的比例；用于衡量預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，其越高表示誤報(bào)越少。召回率是指實(shí)際為正的樣本中模型正確預(yù)測(cè)的比例，其越高表示漏報(bào)越少。F1分?jǐn)?shù)則會(huì)同時(shí)考慮精確率和召回率，F(xiàn)1分?jǐn)?shù)=（2×精確率×召回率）/（精確率+召回率）。ROC曲線(xiàn)展示不同閾值下靈敏度和特異度的關(guān)系，靈敏度是指所有正樣本中被正確預(yù)測(cè)的比例；特異度是指所有負(fù)樣本中被正確預(yù)測(cè)的比例；最佳截?cái)嘀凳侵窻OC曲線(xiàn)上靈敏度和特異度平衡的最佳閾值。AUC越大則表明模型的區(qū)分能力越好。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床資料比較

兩組病人的臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 訓(xùn)練集病人用藥依從性的單因素分析

訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中分別有996例（87.8%）、432例（88.9%）病人用藥依從性較好，訓(xùn)練集病人用藥依從性的單因素分析結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 訓(xùn)練集病人用藥依從性的多因素分析

將用藥依從性作為因變量（依從性好=0，依從性差=1），將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，自變量賦值方式：年齡＜60歲=0，≥60歲=1；文化程度高中及以上=0，初中及以下=1；實(shí)驗(yàn)周期≤3個(gè)月=0，＞3個(gè)月=1；發(fā)生嚴(yán)重不良事件=1，否=0。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、教育水平、實(shí)驗(yàn)周期、嚴(yán)重不良事件是接受抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者用藥依性的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者用藥依性預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

使用隨機(jī)森林、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)、Logistic回歸、極端梯度提升5種機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，并繪制訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的ROC曲線(xiàn)，見(jiàn)圖1和圖2。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，隨機(jī)森林的AUC最大，表明其綜合預(yù)測(cè)效能最好;且隨機(jī)森林的AUC與其他4種機(jī)器學(xué)習(xí)算法AUC相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表4、表5。

3 討論

3.1 抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)用藥依從性現(xiàn)狀

由于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的特殊性質(zhì)，如藥物的未知性、治療方案的復(fù)雜性以及病人個(gè)體差異等，使受試者的用藥依從性面臨更多的挑戰(zhàn)。不佳的用藥依從性可能導(dǎo)致不準(zhǔn)確的試驗(yàn)結(jié)果，潛在地掩蓋藥物的真實(shí)療效或增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而對(duì)整體藥物研發(fā)進(jìn)程及最終結(jié)果的評(píng)估產(chǎn)生不良影響^［11］。本研究訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中用藥依從性較好的病人占比分別為87.8%、88.9%。但在不同的研究中，受試者的用藥依從性的差異較大。鐘紹金等^［12］的研究針對(duì)184例臨床試驗(yàn)病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)75.5%的病人用藥依從性良好。徐令婕等^［13］的研究針對(duì)110例參加抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)87例（79.1%）病人的用藥依從性良好。而周文菁等^［14］的研究表明，藥物臨床試驗(yàn)中96.2%的受試者用藥依從性良好。

3.2 抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)用藥依從性的影響因素

3.2.1 年齡

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡越大的病人其用藥依從性較低?？赡茈S著年齡的增長(zhǎng)，老年人出現(xiàn)生理功能退化，如視力減退、聽(tīng)力下降和認(rèn)知功能衰退等，都影響其對(duì)疾病的正確理解和遵循治療方案的行為。老年病人可能對(duì)新治療方法持有更多疑慮，擔(dān)心治療的風(fēng)險(xiǎn)和副作用，缺乏臨床試驗(yàn)用藥的信心，進(jìn)而提前終止試驗(yàn)^［15-16］。

3.2.2 文化程度

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，文化程度與用藥依從性密切相關(guān)。文化程度較低可能導(dǎo)致病人難以理解醫(yī)療信息和指導(dǎo)，包括治療方案的重要性、使用藥物的要求以及可能的副作用等。同時(shí)，文化程度低的病人可能缺乏足夠的健康知識(shí)和自我管理疾病的能力，與醫(yī)護(hù)人員溝通不暢，難以表達(dá)自己的疑問(wèn)或存在的不良反應(yīng)，導(dǎo)致誤解或遵醫(yī)不當(dāng)^［17］。

3.2.3 嚴(yán)重不良事件

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件會(huì)降低受試者的用藥依從性。嚴(yán)重不良事件包括極度不適、疼痛或功能障礙等，都可能導(dǎo)致受試者對(duì)自己的健康和安全感到擔(dān)憂(yōu)，對(duì)藥物的安全性和有效性產(chǎn)生懷疑，進(jìn)而失去對(duì)治療方案的信心。面對(duì)嚴(yán)重的不良事件，受試者可能出現(xiàn)恐懼、焦慮或抑郁等情緒反應(yīng)，導(dǎo)致無(wú)法按時(shí)服用藥物^［18］。

3.2.4 實(shí)驗(yàn)周期

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致受試者用藥依從性變差。長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)要求受試者定期返院進(jìn)行檢查和治療，需要投入大量的時(shí)間和精力，可能與個(gè)人生活、工作和家庭責(zé)任發(fā)生沖突，導(dǎo)致難以持續(xù)參與;長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)還可能帶來(lái)經(jīng)濟(jì)壓力，如交通費(fèi)用、無(wú)法工作以及治療費(fèi)用等，都會(huì)成為病人的負(fù)擔(dān)。長(zhǎng)期的治療過(guò)程可能導(dǎo)致受試者感到疲勞和挫敗，降低病人的積極性和繼續(xù)參與的意愿^［19］。

3.3 5種機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)用藥依從性的預(yù)測(cè)價(jià)值

機(jī)器學(xué)習(xí)算法在處理和分析龐大且復(fù)雜的數(shù)據(jù)集方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，可以有效地識(shí)別影響病人用藥依從性的因素，進(jìn)而優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和管理流程。且能精確預(yù)測(cè)每一個(gè)體用藥的依從性，為醫(yī)生制定個(gè)性化的治療方案提供有力支持^［12］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)森林算法展現(xiàn)出最佳的預(yù)測(cè)性能。目前，隨機(jī)森林算法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用表現(xiàn)出卓越的性能，不僅能處理包含大量特征的數(shù)據(jù)集，還能準(zhǔn)確評(píng)估各特征的重要性，從而篩選影響病人用藥依從性的關(guān)鍵因素^［20］。針對(duì)預(yù)測(cè)依從性較低的病人，醫(yī)生可以通過(guò)增加隨訪(fǎng)頻率、強(qiáng)化教育和心理支持等額外的支持和干預(yù)措施提升病人的用藥依從性，改善治療效果，并提升病人滿(mǎn)意度。

4 小結(jié)

綜上所述，年齡、文化程度、實(shí)驗(yàn)周期、嚴(yán)重不良事件是抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)用藥依從性的影響因素。隨機(jī)森林算法的預(yù)測(cè)效能最佳，可以為輔助臨床管理者制定決策提供工具。

參考文獻(xiàn)：

［1］ BULSARA S，WU M F，WANG T.Phase Ⅰ car-T clinical trials review［J］.Anticancer Research，2022，42（12）：5673-5684.

［2］ LE TOURNEAU C，LEE J J，SIU L L.Dose escalation methods in phase Ⅰ cancer clinical trials［J］.Journal of the National Cancer Institute，2009，101（10）：708-720.

［3］ MALIK L，LU D.Eligibility criteria for phase Ⅰ clinical trials：tight vs loose？［J］.Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2019，83（5）：999-1002.

［4］ DEVLIN S M，IASONOS A，O′QUIGLEY J.Stopping rules for phase Ⅰ clinical trials with dose expansion cohorts［J］.Statistical Methods in Medical Research，2022，31（2）：334-347.

［5］ JIN H Q，DU W B，YIN G S.Approximate Bayesian computation design for phase Ⅰ clinical trials［J］.Statistical Methods in Medical Research，2022，31（12）：2310-2322.

［6］ KERR D J.Phase Ⅰ clinical trials：adapting methodology to face new challenges［J］.Annals of Oncology，1994，5（Suppl 4）：67-70.

［7］ DI TONNO D，PERLIN C，LOIACONO A C，et al.Trends of phase Ⅰ clinical trials in the latest ten years across five European countries［J］.International Journal of Environmental Research and Public Health，2022，19（21）：14023.

［8］ ZHAO Y，YANG Q X，ZHANG X P.Quality of phase Ⅰ clinical drug trials：influence of organizational management factors［J］.Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，2020，45（5）：968-975.

［9］ TAN A C，MCCRARY J M，PARK S B，et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy-patient-reported outcomes compared with NCI-CTCAE grade［J］.Supportive Care in Cancer，2019，27（12）：4771-4777.

［10］ KIEVIT H，MUNTINGHE-WAGENAAR M B，HIJMERING-KAPPELLE L B M，et al.Safety and tolerability of stereotactic radiotherapy combined with durvalumab with or without tremelimumab in advanced non-small cell lung cancer，the phase Ⅰ SICI trial［J］.Lung Cancer，2023，178：96-102.

［11］ HIRATSUKA M，HIRASAWA N，OSHIMA Y，et al.Points-to-consider documents：scientific information on the evaluation of genetic polymorphisms during non-clinical studies and phase Ⅰ clinical trials in the Japanese population［J］.Drug Metabolism and Pharmacokinetics，2018，33（3）：141-149.

［12］ 鐘紹金，陳曉亮，邱英麒，等.受試者用藥依從性影響因素及藥學(xué)干預(yù)效果分析［J］.中南藥學(xué)，2022，20（4）：945-948.

［13］ 徐令婕，柳靜，趙靜，等.自我管理效能感與情緒對(duì)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)受試者依從性影響研究［J］.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2022，47（8）：1111-1114.

［14］ 周文菁，婁小煥，魏涵，等.藥物臨床試驗(yàn)受試者依從性的影響因素評(píng)估和對(duì)策研究［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2020，29（5）：347-351.

［15］ VERSLUIS J M，LONG G V，BLANK C U.Learning from clinical trials of neoadjuvant checkpoint blockade［J］.Nature Medicine，2020，26（4）：475-484.

［16］ MARCHESI E，MONTI M，NANNI O，et al.New requirements for phase Ⅰ trials：a challenge for Italian clinical research［J］.Tumori，2018，104（1）：15-21.

［17］ GUPTA A A，INDELICATO D J.Increasing the number of clinical trials available to adolescents diagnosed with cancer［J］.Pediatrics，2014，133（Suppl 3）：S114-S118.

［18］ MUN E J，BABIKER H M，WEINBERG U，et al.Tumor-treating fields：a fourth modality in cancer treatment［J］.Clinical Cancer Research，2018，24（2）：266-275.

［19］ GASPAR N，F(xiàn)ERN L.Increasing access to clinical trials and innovative therapy for teenagers and young adults with cancer--a multiple stakeholders and multiple steps process［J］.Progress in Tumor Research，2016，43：38-49.

［20］ ALAKUS C，LAROCQUE D，LABBE A.Covariance regression with random forests［J］.BMC Bioinformatics，2023，24（1）：258.

（收稿日期：2024-04-04;修回日期：2024-11-27）

（本文編輯趙奕雯）