新型非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的研究進展

洛索洛芬鈉（Loxoprofen Sodium）系由日本三共株式會社研發(fā)，1986年7月在日本上市 ，商品名“樂松”，是第一個丙酸類前體型非甾體抗炎藥（NSAIDs），口服后在體內(nèi)代謝成trans-OH 型藥物，抑制前列腺素的生物合成。

其鎮(zhèn)痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生強10～20倍，起效迅速且具強效、均衡的鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用；使用更安全，前體藥物消化道不良反應(yīng)發(fā)生率低，可長期服用，副作用?。粦?yīng)用范圍廣，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征以及手術(shù)、拔牙后的疼痛，急性上呼吸道炎癥等病癥。

本文就洛索洛芬鈉的藥理、藥代動力學(xué)、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等方面的研究進展作一介紹。

1 藥理作用［1］

NSAIDs大多數(shù)是通過抑制體內(nèi)前列腺素（PG）的合成［2］，即通過與環(huán)氧化酶結(jié)合，掩蓋酶的活性中心，從而阻斷該酶催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PG的代謝，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用。洛索洛芬鈉作為新型的NSAIDs，與其他藥物不同的是該藥是一個前體藥物，本身沒有活性，經(jīng)肝臟迅速轉(zhuǎn)化成trans-OH體以后才有活性，因此可減少對胃腸道的損害。

1.1 鎮(zhèn)痛作用

在Randall-Selitto法（炎癥足加壓法：大鼠口服）試驗中，洛索洛芬鈉的ED50值為0.13 mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強10～20倍。

在大鼠熱炎癥性疼痛法（大鼠口服）試驗中，洛索洛芬鈉的ID50值為0.76 mg/kg，鎮(zhèn)痛作用與萘普生相同，比吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強3～5倍。

在大鼠慢性佐劑關(guān)節(jié)炎疼痛法（大鼠口服）試驗中，洛索洛芬鈉的ED50值為0.53 mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強4～6倍。

本品的鎮(zhèn)痛作用部位為末梢，屬外周性的。

1.2 消炎作用

洛索洛芬鈉對角叉菜膠浮腫（大鼠）、佐劑關(guān)節(jié)炎（大鼠）等的急性及慢性炎癥，顯示出與酮洛芬及萘普生幾乎同等的抗炎作用。

1.3 解熱作用

洛索洛芬鈉對酵母引起的發(fā)熱（大鼠），顯示與酮洛芬及萘普生幾乎等同、吲哚美辛的約3倍的解熱作用。

2 藥代動力學(xué) 

洛索洛芬鈉具有吸收、轉(zhuǎn)化快的藥代動力學(xué)特點，因此進一步減少弱酸性原形藥與胃腸黏膜的直接接觸。據(jù)有關(guān)文獻報道，口服本品后迅速吸收，血中除有洛索洛芬（原型）之外，還有trans-OH體（活性代謝物）。16例健康成人口服60 mg洛索洛芬鈉時，藥物迅速吸收，血液中除有洛索洛芬鈉原型藥物外，還存在活性代謝物洛索洛芬鈉的trans-OH體。血藥濃度達峰時間，洛索洛芬鈉約為30 min，trans-OH體約為50 min，半衰期均為約1.25 h。洛索洛芬Cmax為5.04 μg/mL，Tmax是0.45 h，T1/2為1.22 h。trans-OH體的Cmax為0.85 μg/mL），Tmax為0.79 h，T1/2為1.31 h。

5例成人受試者口服60 mg洛索洛芬鈉，1 h后洛索洛芬鈉及trans-OH體的血漿蛋白結(jié)合率分別為97.0%和92.8%；本品迅速通過尿液排泄，大部分以洛索洛芬鈉或trans-OH體的葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式排泄。服用8 h后，約50%排出體外；5例健康成人口服洛索洛芬鈉，每次60 mg，一天3次，連續(xù)服用5 d，與1次口服時相比均無明顯差異，未見蓄積性。

李可欣等［3］選取20例健康受試者按體重指數(shù)進行分層隨機服用洛索洛芬鈉，用高效液相色譜法測定血漿中洛索洛芬鈉的濃度。結(jié)果主要藥代動力學(xué)參數(shù)都符合要求，相對生物利用度為(101.2±17.4)％。

繆海均等［4］選取18例健康志愿者單劑量口服60 mg洛索洛芬鈉片，采用高效液相層析法測定血漿中洛索洛芬鈉藥物濃度。獲得主要的藥代動力學(xué)參數(shù)t1／2、Cmax 、Tmax、AUC0~8 h分別為(121.4±23.4) min、(3.69±0.77) μg／mL、(30.8±7.1) min、(397.4±68.4)μg#8226;min/mL)。結(jié)果證明本品口服吸收快，消除半衰期短。

張蓓蓓等［5］建立犬血漿中洛索洛芬鈉濃度的LC-UV定量分析方法，測定其在犬體內(nèi)的血藥濃度經(jīng)時過程，評價緩釋試驗片和普通參比片的生物等效性，結(jié)果與普通片相比，緩釋片的t1／2、Tmax延長，Cmax降低，相對生物利用度為(95.2±19.0)%。緩釋片與普通片的吸收程度生物等效，且具有明顯的緩釋特征。

3 臨床應(yīng)用

本品臨床適用于：1)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩周炎、頸肩臂綜合征的消炎和鎮(zhèn)痛：2)手術(shù)后、外傷后及拔牙后的鎮(zhèn)痛和消炎；3)急性上呼吸道感染（包括伴有急性支氣管炎的急性上呼吸道感染）的解熱和鎮(zhèn)痛。

徐朱顏等［6］采用開放性試驗，受試者口服樂松，對比治療前后患者晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、握力、關(guān)節(jié)功能、血沉等指標(biāo)變化，結(jié)果是治療前后均有顯著改善（P＜0.01），進步率達85.7%，僅２例有輕度胃腸道反應(yīng)。

李勝光等［7］選擇114例膝骨關(guān)節(jié)炎患者，口服洛索洛芬鈉，觀察休息時痛、活動痛指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)活動度這5項指標(biāo)，完成療程、資料齊全的患者共 106例，結(jié)果顯示，患者5項療效指標(biāo)均有明顯改善（P＜0.01）。

黃烽等［8］選擇52例活動性強直性脊柱炎患者，口服洛索洛芬鈉，經(jīng)過4 wk的治療，總有效率為92.42%，其中對各主要療效指標(biāo)均有明顯改善(P<0.05)。耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為8%。

施冶青等［9］選擇骨關(guān)節(jié)炎患者40例，采用對照法與試驗組(口服洛索洛芬鈉片)比較在治療前后組內(nèi)膝關(guān)節(jié)活動痛、15 m行走時間、日常活動能力及綜合評估等指標(biāo)，均顯示有顯著性差異；而組間比較均無顯著性差異。

童培建等［10］選取膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者150例，分為洛索洛芬鈉組和布洛芬組，分別口服洛索洛芬鈉片和布洛芬緩釋膠囊，比較兩組在治療前后組內(nèi)膝關(guān)節(jié)活動痛、15 m行走時間、日常活動能力及綜合評估等方面的指標(biāo)，均顯示無顯著性差異。

俞永林等［11］選擇124例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者接受洛索洛芬鈉口服治療和膝關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練，結(jié)果顯示，口服洛索洛芬鈉結(jié)合運動訓(xùn)練治療膝骨關(guān)節(jié)炎能有效改善關(guān)節(jié)功能，與單純口服洛索洛芬鈉比較，關(guān)節(jié)功能改善更明顯。

4 不良反應(yīng)

NSAIDs的不良反應(yīng)主要有消化道損傷、腎臟損害、凝血障礙和誘發(fā)哮喘等。在長期使用NSAIDs的患者中，胃潰瘍發(fā)生率為12％～30％，十二指腸潰瘍發(fā)生率為2％～19％［12］。胃潰瘍的不良反應(yīng)已經(jīng)成為臨床用藥的最大障礙，而減少胃潰瘍不良反應(yīng)已成為藥學(xué)工作者的一個重要的研究方向。本品與其它NSAIDs一樣，主要不良反應(yīng)也表現(xiàn)在胃腸道。在共計13 486例病例中，統(tǒng)計洛索洛芬鈉的不良反應(yīng)（本項包含不能計算頻度的不良反應(yīng)報告）。結(jié)果有副作用的有409例（占3.03%）。主要有消化系統(tǒng)癥狀（胃及腹部不適感、胃痛、惡心及嘔吐、食欲不振等2.25%）、浮腫及水腫（0.59%）、皮疹及蕁麻疹等（0.21%）、嗜睡（0.10%）等報告。消化系統(tǒng)的損傷之所以低于其它NSAIDs，是因為洛索洛芬鈉是前體型NSAIDs，口服后在體內(nèi)代謝成trans-OH 型藥物而發(fā)揮療效，對胃腸的刺激性減小。

黃桂生［13］在2001年報道1例洛索洛芬誘發(fā)癲癇發(fā)作的病例，劉宏［14］在2004報道1例顏面水腫的病例，楊平等［15］在2005年報道1例洛索洛芬引起腎衰的病例。

5 結(jié)語

綜上所述，洛索洛芬鈉作為20世紀80年代后期上市的改良型的NSAIDs，在療效上保持了傳統(tǒng)NSAIDs的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，而且起效快、作用強。在安全性方面，因其丙酸類前體藥物的結(jié)構(gòu)特點，顯著地減少了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。從療效和安全性兩方面看，洛索洛芬鈉是一個用來緩解多種疾病疼痛，且有較大市場潛力的藥物。

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9 施冶青，韓星海．洛索洛芬鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究［J］．藥學(xué)服務(wù)與研究，2004，4（1）：46-48.

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11 俞永林，楊豐建，任志偉，等．洛索洛芬鈉結(jié)合運動訓(xùn)練治療膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)功能改善分析［J］．復(fù)旦大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版．2007，34（5）：753-756.

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13 黃桂生．洛索洛芬誘發(fā)癲癇發(fā)作1例［J］．咸寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001，15（2）：109.

14 劉宏．樂松口服引起顏面水腫1例［J］．解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志，2004，6（3）：145.

15 楊平，凌云．洛索洛芬引起腎衰1例［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85（31）：2229.

(收稿日期：2008-08-11)