藥物制劑開發(fā)

中圖分類號：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：D 文章編號：1006-1533(2008)10-0453-06

近年來，全球前50強(qiáng)制藥公司均已將藥物制劑開發(fā)廣泛融入產(chǎn)品生命周期管理策略。據(jù)統(tǒng)計，2002-2005年所有上市的產(chǎn)品中有39％是通過制劑改進(jìn)才將產(chǎn)品推上市場的。

1 瞄準(zhǔn)戰(zhàn)略高地

釋藥系統(tǒng)是創(chuàng)造暢銷藥品的重要保障之一（見表1）。

1986年，我國首次將制劑研究課題列為“七五”國家科技攻關(guān)項(xiàng)目，“八五”、“九五”、“十五”和“十一五”國家重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目中藥物制劑研究課題的設(shè)立，以及《國家級藥物制劑新產(chǎn)品開發(fā)指南》第一、二輯和《國家級化學(xué)醫(yī)藥與制劑新產(chǎn)品開發(fā)指南（2002年版）》的出版大大推動了我國藥物新制劑、新劑型的研究與開發(fā)。

隨著知識產(chǎn)權(quán)的發(fā)展，我國藥品市場的分布格局將發(fā)生重大變化：專利藥物的比重將從2000年的9%上升至2010年的21%（見表2）。由于研發(fā)藥物制劑成本小、周期短、風(fēng)險低，故是相對容易開辟與取勝的“戰(zhàn)場”。

1.1 癌癥疫苗

腫瘤疫苗系利用患者自身的腫瘤細(xì)胞、腫瘤特異性抗原及其它免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞治療和預(yù)防腫瘤，它開辟了一種安全、有效治療腫瘤的新途徑。腫瘤疫苗中已有部分產(chǎn)品上市，另有10余個產(chǎn)品進(jìn)入了Ⅲ期臨床研究，可望不久陸續(xù)上市。2007年的腫瘤疫苗市場規(guī)模估計為4.81億美元，預(yù)測至2012年將達(dá)80億美元。

1.1.1 宮頸癌疫苗Cervarix

葛蘭素史克公司產(chǎn)品，用于預(yù)防女性人乳頭瘤病毒引起的宮頸癌和癌癥前期損傷。Cervarix首先在澳大利亞獲準(zhǔn)上市，是適用于26歲以上婦女的首個宮頸癌疫苗，它標(biāo)志著宮頸癌預(yù)防領(lǐng)域獲得重大突破。

1.1.2 腦癌疫苗DCVax-Brain

西北（Northwest）生物治療公司的世界首個腦癌治療疫苗，由從患者自身腫瘤獲得或顯示的癌癥標(biāo)記結(jié)合患者自己的主免疫細(xì)胞（樹狀細(xì)胞）制成。主免疫細(xì)胞的前體持續(xù)在患者血液中循環(huán)，通過血液抽提獲得。通過一系列專利技術(shù)步驟使此主免疫細(xì)胞成熟和激活，隨后通過接觸患者腫瘤生物標(biāo)記“教育”后對臂或大腿皮下簡單注射幾滴即可再返回患者體內(nèi)。DCVax采用批量生產(chǎn)工藝（單批生產(chǎn)至少可提供特定患者治療3年的疫苗）生產(chǎn)，藥品單劑瓶裝冷凍儲存，易于使用且成本低。

1.1.3 腎癌疫苗維特斯朋（vitespen）

美國抗基因（Antigenics）公司產(chǎn)品（商品名：Oncophage），已在俄羅斯獲準(zhǔn)上市，用于治療中間復(fù)發(fā)危險的腎癌患者。Oncophage是在全球市售的第一個腎癌疫苗。

1.2 納米技術(shù)產(chǎn)品

納米醫(yī)藥銷售額會在今后十幾年內(nèi)呈強(qiáng)勁上升趨勢，據(jù)預(yù)測全球該市場規(guī)模至2011、2016和2021年將分別達(dá)410億、840億和1 750億美元。

近年來，納米技術(shù)已從實(shí)驗(yàn)階段邁向了產(chǎn)業(yè)化，上市藥品開始增多。

1.2.1 載基因納米粒注射劑

伊佩尤斯（Epeius）生物技術(shù)公司的載專利突變細(xì)胞周期控制基因（即抗癌基因）納米粒注射劑（商品名：Rexin-G），靜脈輸注可安全有效地進(jìn)行腫瘤靶向給藥以治療各種頑固的癌癥，現(xiàn)正開發(fā)作為主動尋找出并摧毀轉(zhuǎn)移性癌癥的腫瘤靶向抗癌藥。

每一Rexin-G納米粒僅100 nm大小，盡管其外形小，但內(nèi)部結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜。由包裹外層、基質(zhì)、殼體、多種酶和基因物質(zhì)等成分組成的納米粒，可釋放摧毀性的專門殺滅腫瘤的基因，由此選擇性地殺死癌細(xì)胞并阻斷其相關(guān)的血供而不損傷正常細(xì)胞和健康組織。Rexin-G具“趨病理”性，即它特異地靶向疾病組織。趨病理靶向讓Rexin-G能夠?qū)ふ页龊痛輾Р还茉谌梭w任何部位的腫瘤，減少腫瘤對人體的危害，延長存活期并改善患者的生活質(zhì)量。

1.2.2 紫杉醇納米釋藥系統(tǒng) 

達(dá)博制藥（Dabur Pharma）公司在印度上市了本品（商品名：Nanoxel），用于治療癌癥。本品是不含表面活性劑cremophor的水溶液制劑，明顯降低不良反應(yīng)，可安全地治療晚期乳腺癌、非小細(xì)胞性肺癌和卵巢癌。

由于紫杉醇水溶性差，普通注射劑采用蓖麻油為溶媒，以cremophor為表面活性劑，后者有威脅生命的不良反應(yīng)。像Nanoxel這類納米釋藥系統(tǒng)可特異地作用于癌癥細(xì)胞，為增加抗腫瘤藥物活性、降低藥物不良反應(yīng)和毒性提供一種新途徑。

1.2.3 納米結(jié)晶銀乳膏

努科利斯特制藥公司采用其納米結(jié)晶銀專利技術(shù)研發(fā)、生產(chǎn)和銷售抗感染和消炎藥品。施樂輝（Smith Nephew）公司以商品名Acticoat銷售了一系列先進(jìn)的創(chuàng)傷護(hù)理產(chǎn)品。Acticoat產(chǎn)品中摻入了努科利斯特制藥公司的Silcryst包涂物，已在全球30多個國家銷售。努科利斯特制藥公司正在開發(fā)具有抗感染和消炎雙重作用的藥品。該公司開發(fā)的專利納米結(jié)晶銀以粉狀作為活性成分，稱作NPI 32101。

2 精心部署戰(zhàn)略

2008-2010年間，全球?qū)⒂鞋F(xiàn)值數(shù)百億美元的NME類藥物專利到期（見表3）。為此，許多制藥公司已瞄準(zhǔn)這些即將專利到期藥物中的暢銷藥物，欲通過劑型改進(jìn)搶占市場。據(jù)預(yù)測，2008-2010年通過劑型改進(jìn)的口服、吸入、透皮、透黏膜、植入劑和注射制劑的平均年增長率為10％-20％。

全球精神分裂癥治療藥至2010年將持續(xù)增長，屆時銷售額將達(dá)38億美元。然而，盡管上市了一些抗精神分裂癥藥物，但因2007年美國非專利藥利培酮的上市及至2011年后奧氮平、喹硫平和齊拉西酮等通用名藥物將陸續(xù)上市，估計該市場銷售額會有所下降，而各種新制劑、新劑型則將在該市場展開激烈競爭。

2.1 帕利培酮肌肉注射劑

帕利培酮（paliperidone）是楊森公司繼利培酮后開發(fā)的又一個治療精神分裂癥的NME，最初制成的是肌肉注射劑，療效與臨床應(yīng)用不能令人滿意。

2.2 二周注射1次的利培酮長效注射劑

楊森公司采用阿爾科姆斯（Alkermes）公司醫(yī)藥吸收（Medisorb）技術(shù)制成的產(chǎn)品（商品名：Risperdal Consta），它提高了療效且減少了普通制劑的不良反應(yīng)，有助于避免口服制劑常漏服的不足之處。新制劑采用生物降解材料PLG對利培酮包微囊，混懸于水溶液中，肌肉注射。研究顯示，微球在注射部位逐漸降解釋出藥物，由此長時間維持治療血藥濃度。微囊聚合物吸收組織周圍的水分，在酯鍵處水降解成乳酸和羥基乙酸這兩種天然物質(zhì)，而后被人體排泄或進(jìn)一步代謝成二氧化碳和水。

2.3 帕利培酮口服控釋片

楊森公司采用阿爾扎（Alza）公司的OROS控釋釋藥技術(shù)制成的口服控釋片（商品名：Invega），一日1次用藥顯示強(qiáng)效、安全和患者耐受性好。帕利培酮是目前市售精神分裂癥治療藥利培酮的主要活性代謝物。

2.4 鹽酸哌甲酯控釋制劑

目前，全球注意力不集中伴多動癥（ADHD）治療市場銷售額為27億美元，據(jù)預(yù)測至2015年將達(dá)33億美元。然而，現(xiàn)今哌甲酯制劑市場競爭激烈，市場領(lǐng)先者多是創(chuàng)新制劑。

2000年8月，美國FDA批準(zhǔn)強(qiáng)生公司一日1次的鹽酸哌甲酯口服控釋片（商品名：Concerta）上市，用于治療ADHD。Concerta采用口服滲透泵技術(shù)制成，口服后可立即釋出部分藥物，隨后持續(xù)釋藥12 h。由于Concerta療效確切，使用簡便，故其成為ADHD治療藥市場的領(lǐng)先者，2007年美國零售額達(dá)10.31億美元，較上年增長10％以上。

2006年4月，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了希雷（Shire）公司的哌甲酯透皮控釋貼片（商品名：Daytrana）上市，由此使之成為首個和迄今唯一治療ADHD的非口服制劑。本品為一日1次用透皮控釋貼片，劑量規(guī)格：哌甲酯10、15、20和30 mg/片。

本品應(yīng)用諾芬（Noven）公司的多特基質(zhì)（DOT Matrix）透皮專利技術(shù)制成，通過皮膚將藥物直接釋入血液循環(huán)，持續(xù)平穩(wěn)地釋藥一整天。Daytrana可整日黏貼在兒童身上，不影響游泳等運(yùn)動及淋浴等日?；顒?。由于本品是一貼片，醫(yī)生可通過縮短黏貼時間（推薦一日貼9 h）來調(diào)節(jié)其作用持續(xù)時間和處理不良反應(yīng)。臨床研究顯示，Daytrana貼9 h可持續(xù)作用12 h，患者通常耐受性好。

3 靈活應(yīng)用戰(zhàn)術(shù)

可單一或結(jié)合采用各種研發(fā)途徑將產(chǎn)品推上市場（見表4）。

調(diào)整處方輔料、改進(jìn)制劑質(zhì)量利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣制備復(fù)方奧美拉唑制劑，采用納米粒技術(shù)革除紫杉醇普通注射劑所含有的可致嚴(yán)重不良反應(yīng)的溶媒

制成復(fù)方制劑復(fù)方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片，服用方便的一日1次3藥復(fù)方片

改進(jìn)藥品包裝琥珀酸舒馬普坦新注射劑，白蛋白輸液軟塑袋包裝，糠酸莫米松灌裝粉霧吸入器

3.1 開發(fā)新劑型

據(jù)預(yù)測，2010年全球釋藥系統(tǒng)銷售額將達(dá)1 290億美元，其中口服制劑占最大份額(46％)，較2002年的53％有所下降（見表5）。

透皮控釋制劑：目前，世界透皮釋藥系統(tǒng)正以11%以上的年增長率發(fā)展。由于此市場原基數(shù)較低，年增長率超過口服和吸入釋藥系統(tǒng)市場。2007年透皮釋藥系統(tǒng)市場規(guī)模為156億美元，據(jù)預(yù)測至2010年該市場銷售額將達(dá)215億美元，2015年為362億美元。

透皮釋藥技術(shù)可分為主動和被動兩大類?，F(xiàn)今，世界透皮制劑市場新劑型主要有透皮控釋貼片、凝膠劑、乳劑、噴霧劑和無針頭粉末/液體噴射劑等（見表6）。

3.2 改變給藥途徑

3.2.1 胰島素吸入給藥 

雖然輝瑞公司的人胰島素粉末吸入劑（商品名：Exubera）已因存在安全性擔(dān)憂從2008年9月1日完全撤出了市場，但現(xiàn)在研發(fā)的肺部胰島素給藥產(chǎn)品仍有Alkermes公司/禮來公司的AIR肺部釋藥產(chǎn)品、Aradigm公司/諾和諾德（Novo Nordisk）公司的AERx肺部釋藥產(chǎn)品和Kos制藥公司的胰島素吸入劑以及國內(nèi)公司等（見表7）。

3.2.2 芬太尼口腔黏膜貼片

賽法龍（Cephalon）公司產(chǎn)品（商品名：Fentora），用于治療對阿片類藥物呈耐受性的腫瘤患者銳痛。Fentora劑量規(guī)格：芬太尼100、200、400、600和800 μg/片。

Fentora是首個芬太尼口腔黏膜黏貼片，也是自1998年以來治療阿片耐受性癌癥患者銳痛的首個新品。本品是賽法龍公司西瑪（Cima）子公司采用OraVescent釋藥專利技術(shù)開發(fā)的。使用時將Fentora置口腔內(nèi)上黏膜與后磨牙牙齦間，與唾液接觸產(chǎn)生反應(yīng)釋出二氧化碳，暫時改變pH值后使片劑充分溶解釋出藥物，后者能通過口腔黏膜而被迅速吸收。

3.3 改進(jìn)給藥方案

3.3.1 伊班膦酸鈉（ibandronate sodium）制劑

伊班膦酸鈉最初上市的制劑是一日1次的口服片。2005年，羅氏公司和葛蘭素史克公司合作推出了一月1次的150 mg口服片（商品名：Boniva），用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。本品是迄今上市的第一個一月1次口服1片的藥物?；颊咭荒曛灰?2片，而目前雙膦酸鹽藥物治療則需每周服用。

2006年，羅氏公司和葛蘭素史克公司又合作上市了三月1次的伊班膦酸鈉3 mg注射液（商品名：Boniva Injection）。本品以15～20 sec靜脈注射給藥，為諸如不能直坐30～60 min和（或）不能吞咽固體制劑者等難以進(jìn)行口服雙膦酸鹽藥物療法者提供了一種給藥新途徑。

3.3.2 一年1次的唑來膦酸輸液

諾華制藥公司產(chǎn)品（商品名：Reclast，Aclasta），為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性患者提供了治療新途徑。劑量規(guī)格：唑來膦酸5 mg/100 mL。與每日、每周和每月口服的雙膦酸鹽制劑不同，本品一年1次15 min靜脈滴注即可使患者獲得全年抗骨質(zhì)疏松的作用。

3.4 減小用藥劑量 

非諾貝特納米結(jié)晶片：

雅培公司采用納米結(jié)晶新技術(shù)制成的產(chǎn)品（商品名：TriCor），可與或不與食物一起服用。TriCor能降低升高的LDL膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B濃度，升高HDL膽固醇濃度。

以往，非諾貝特普通片必須與食物一起服用，以使藥物在體內(nèi)獲得最佳吸收效果。非諾貝特普通片與食物一起服用同不與食物一起服用，其體內(nèi)藥物吸收約相差35％。新制劑劑量規(guī)格為48和145 mg/片，獲得相同療效劑量卻較50、160mg/片的普通片小。它可不與食品一起服用，方便了患者用藥。

3.5 擴(kuò)大適應(yīng)證

2007年1月底，美國FDA批準(zhǔn)了德國拜耳-先靈制藥公司的復(fù)方屈螺酮/炔雌醇片3mg/0.02 mg（商品名：Yaz）一新適應(yīng)證，即用于治療避孕婦女的中度尋常痤瘡。本品是首個和唯一被FDA批準(zhǔn)有3種不同適應(yīng)證的口服避孕藥。2006年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Yaz作為口服避孕藥；同年10月又批準(zhǔn)其治療避孕婦女的經(jīng)前焦慮癥。Yaz能在統(tǒng)計學(xué)上和臨床療效上顯著改善經(jīng)前應(yīng)激性、焦慮、腫脹和食欲增加等嚴(yán)重影響婦女生活、工作和交際的癥狀。

3.6 調(diào)整處方輔料，提高制劑質(zhì)量

3.6.1 利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣

桑塔魯斯（Santarus）公司的速釋復(fù)方質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑/碳酸氫鈉20 mg/1 100 mg、40 mg/1 100 mg膠囊（商品名：Zegerid）和復(fù)方奧美拉唑/碳酸氫鈉/氫氧化鎂20 mg/600 mg/700 mg和40 mg/600 mg/700 mg咀嚼片（商品名：Zegerid Chewable Tablets），用于治療胃灼熱和胃食管反流病的其它癥狀，可作為內(nèi)窺鏡確診的反流性食管炎和良性胃潰瘍的短期治療（4～8 wk）和維持治療用藥。以往上市的奧美拉唑均是緩釋制劑，采用包腸溶衣來保護(hù)藥物免受胃酸破壞，但其延緩了藥物的吸收和對胃酸的初始抑制作用。Zegerid系列產(chǎn)品（干混懸劑、膠囊和咀嚼片）與奧美拉唑緩釋制劑不同，利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣。碳酸氫鈉可以緩沖胃酸對奧美拉唑的作用，使其快速吸收和抑制胃酸。

3.6.2 采用納米粒技術(shù)革除不良反應(yīng)嚴(yán)重的溶媒

白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒注射混懸液（商品名：Abraxane），用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗后或輔助化療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌，其獲準(zhǔn)上市標(biāo)志著可采用美國生物科學(xué)（American BioScience）公司的專利納米粒白蛋白結(jié)合技術(shù)制備新一類的“蛋白質(zhì)結(jié)合?！彼幤?。本品僅由白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒組成，不含不良反應(yīng)嚴(yán)重的溶媒。 

由于本品采用納米粒技術(shù)，故可以普通靜脈插管且高出50％的劑量在30 min內(nèi)將紫杉醇釋至體內(nèi)。采用Cremophor-EL為溶媒的紫杉醇普通注射劑Taxol使用前需使用甾體激素和抗組胺藥進(jìn)行預(yù)防治療以避免過敏反應(yīng)，而且輸注時間長達(dá)3 h。

3.7 制成復(fù)方制劑

3.7.1 復(fù)方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片

輝瑞公司的復(fù)方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片（商品名：Caduet），可同時治療高血壓和高膽固醇。劑量規(guī)格有氨氯地平/阿托伐他汀5 mg/10 mg、5 mg/20 mg、5 mg/40 mg、5 mg/80 mg、10 mg/10 mg、10 mg/20 mg、10 mg/40 mg和10 mg/80 mg。含氨氯地平5 mg的復(fù)方片為白色薄膜包衣片，含氨氯地平10 mg的復(fù)方片是藍(lán)色薄膜包衣片。Caduet是首個1片劑可同時治療兩種不同癥狀的藥品。

3.7.2 三藥復(fù)方抗病毒藥

百時美施貴寶公司與吉利德（Gilead）科學(xué)公司聯(lián)合開發(fā)的復(fù)方依法韋瑞（efavirenz）/恩曲他賓（emtricitabine）/富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）600 mg/200 mg/300 mg/片（商品名：Atripla），用于治療成人HIV-1感染。本品是迄今首個治療HIV感染用的一日1次1片給藥方案的藥品，可單獨(dú)用藥或與其它抗逆病毒藥聯(lián)合用藥。本品結(jié)合了百時美施貴寶公司生產(chǎn)的依法韋瑞片（商品名：Sustiva）和吉利德科學(xué)公司生產(chǎn)的復(fù)方恩曲他賓/富馬酸替諾福韋酯片（商品名:Truvada）制成。Truvada本身就是一日1次服1片的聯(lián)合用藥制劑。

3.7.3 三藥復(fù)方抗胃潰瘍藥

阿克坎制藥（Axcan Pharma）公司的復(fù)方次檸檬酸鉍鉀 （biskalcitrate potassium）/甲硝唑/鹽酸四環(huán)素140 mg/125 mg/125 mg/膠囊（商品名：Pylera），用于根除主要造成胃和十二指腸潰瘍的幽門螺旋菌。次檸檬酸鉍鉀為NME，Pylera膠囊的專利至2018年到期。

在北美對275例有十二指腸潰瘍史患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究比較了Pylera加奧美拉唑一日2次20 mg與廣泛使用的OAC三聯(lián)用藥（奧美拉唑20 mg/阿莫西林1 g/克拉霉素500 mg，均一日2次）的療效。結(jié)果表明，雖然兩者差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，但在數(shù)值上還是Pylera組（88％）高于OAC組（83％）。

3.8 改進(jìn)藥品包裝

3.8.1 琥珀酸舒馬普坦新注射劑

本品（商品名：Imitrex Injection）可使成人患者方便地采用Imitrex STATdose System緊急治療有或無先兆的偏頭痛，患者僅需啟動按鈕即可方便地獲得4 mg劑量的藥物。以往市售的制劑患者用藥不方便，且需注射6 mg藥物。

3.8.2 白蛋白輸液軟塑袋包裝

百特公司以玻瓶包裝的25％人白蛋白輸液（商品名：Buminate）已在美國醫(yī)院用于心肺旁路手術(shù)患者、休克、失血和嚴(yán)重?zé)齻颊哂?0余年歷史了。2005年10月，美國FDA批準(zhǔn)百特保健公司的25％人白蛋白溶液首次以柔軟塑袋包裝（商品名：Flexbumin）上市，它有兩種規(guī)格：50 mL和100 mL/袋。

本品采用百特公司的Galaxy柔軟容器包裝系統(tǒng)——可保持白蛋白質(zhì)量和成品室溫儲存的專利多層膜包裝系統(tǒng)，室溫儲存期允達(dá)2年。Flexbumin的適應(yīng)證和穩(wěn)定性與白蛋白瓶裝輸液相同，但其柔軟容器包裝能為醫(yī)護(hù)人員使用提供方便，同時因不會破碎而更適合醫(yī)院藥品盤存系統(tǒng)。

3.8.3 糠酸莫米松灌裝粉霧吸入器

先靈葆雅公司產(chǎn)品（商品名：Asmanex），采用獲DuPont創(chuàng)新包裝獎的使用方便的吸入器具，不含拋射劑，患者用藥時不需用手與呼吸配合，并裝有數(shù)字計量器，使患者可直觀了解剩余劑量。研究表明，本品可改善患者的肺功能、減少急救藥品使用和患者夜間醒來次數(shù)，顯著改善咳嗽、哮鳴等日間癥狀。

(收稿日期：2008-09-02)