２００８年上半年美國ＦＤＡ批準的新藥

中圖分類號：R97 文獻標識碼：D 文章編號：1006-1533(2008)10-0450-03

2008年上半年，美國FDA共批準了7個新分子實體和2個新生物制劑。本文按獲批時間，就這些新藥情況作一簡要介紹。

1 新分子實體

1.1 依曲韋林（etravirine/Intelence）

Tibotec制藥公司開發(fā)，2008年1月18日經優(yōu)先審批程序獲得批準，用于聯(lián)用其它抗逆轉錄病毒藥物治療已經在先抗逆轉錄病毒療法治療，且具病毒復制和病毒株已對一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）和其它抗逆病毒藥物耐藥證據(jù)的成人艾滋病毒感染患者。

依曲韋林為口服片劑，是近10年來FDA批準的第一個新型NNRTI，同時也是迄今第一個對具耐NNRTI艾滋病毒株患者具抗逆轉錄病毒活性的NNRTI。NNRTI能夠阻滯艾滋病毒復制所需的一種關鍵酶逆轉錄酶，由此最終發(fā)揮抗艾滋病毒效應。不過，隨著NNRTI的廣泛應用，艾滋病毒株對其耐藥性已趨提高，特別是各NNRTI間存在著交叉耐藥性，而依曲韋林因對耐現(xiàn)有NNRTI的突變艾滋病毒株仍具抗艾滋病毒活性，故表明NNRTI類別藥物發(fā)展又獲得了一次重大進步。

FDA主要依據(jù)兩項合計包括1 203例成人受試者的代號為DUET 1和2的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的療效和安全性數(shù)據(jù)而批準依曲韋林上市。對這兩項研究24 wk治療結果的合并分析顯示，對比安慰劑+背景療法組，接受依曲韋林+背景療法治療已行抗逆轉錄病毒療法治療、且具對NNRTI和蛋白酶抑制劑耐藥證據(jù)患者中有更高比例個體的病毒負荷達到了＜50 copies/mL（59.8%∶40.2%，P＜0.000 1)，同時其CD4+細胞計數(shù)自基線提高數(shù)也顯著增加（81 cells/mm3∶64 cells/mm3，P＝0.002 2）。DUET研究還顯示，加用依曲韋林能夠減少艾滋病毒感染患者免疫能力下降相關的死亡或感染風險。

DUET研究報告的發(fā)生率高于安慰劑組的依曲韋林最常見（發(fā)生率＞10%）副反應是皮疹（16.9%∶9.3%）和惡心（13.9%∶11.1%）；最常見（≥2%）嚴重副反應包括腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐、疲勞、外周神經病、頭痛、皮疹和高血壓等。依曲韋林用藥者亦可能發(fā)生感染，包括機會性感染和其它艾滋病毒感染相關疾病。依曲韋林的長期療效目前還不清楚；也尚無孕婦和16歲及以下人群研究資料。

1.2 琥珀酸地拉法辛（desvenlafaxine succinate/Pristiq，簡稱為地拉法辛）

Wyeth制藥公司開發(fā)，2008年2月29日獲得批準，用于治療成人嚴重抑郁癥。地拉法辛為緩釋片劑，其推薦劑量是一日1次口服50 mg。

在按《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊（第四版）》確診為嚴重抑郁的門診患者中進行的為期8 wk、隨機、雙盲、安慰劑對照、固定劑量臨床試驗證實了地拉法辛的療效。地拉法辛50或100 mg/d用藥者中最常觀察到（發(fā)生率≥5%且至少高于安慰劑組1倍）的不良反應是惡心、頭暈、失眠、多汗、便秘、嗜睡、食欲下降、焦慮和男子性功能障礙，但地拉法辛在以推薦劑量即50 mg/d治療時因副反應而致中止試驗患者比例與安慰劑組相似，具體數(shù)值依次分別為4.1%∶3.8%。

地拉法辛為鹽酸文拉法辛（venlafaxine hydrochloride/Effexor）的一個前體藥物，口服后不經細胞色素P450 2D6同功酶代謝途徑即可轉化為主要活性代謝物文拉法辛，潛在藥物相互作用小。鹽酸文拉法辛也為Wyeth制藥公司產品，曾是FDA批準用于治療嚴重抑郁的第一個5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，現(xiàn)已成為全球處方量和銷售額最高的一個抗抑郁藥。

1.3 鹽酸苯莫司汀（bendamustine hydrochloride/Treanda，簡稱為苯莫司汀）

Celphalon有限公司產品，2008年3月20日經優(yōu)先審批程序獲得批準，用于經靜脈內給藥治療慢性淋巴細胞性白血病，后者是一種進展緩慢的血液學和骨髓性惡性腫瘤疾病。

一項總計包括301例未經治療的慢性淋巴細胞性白血病患者的國際性多中心、隨機、開放性研究顯示，使用苯莫司汀治療能夠獲得遠較苯丁酸氮芥（chlorambucil）更好的臨床結果。苯莫司汀組的總響應率顯著更高(59%∶26%，P＜0.000 1），完全響應率也顯著更高（8%∶＜1%），提示某些個體在經該藥治療后已無血液學異常。

更重要的是，苯莫司汀治療患者的疾病無進展存活時間顯著延長，為18個月，而苯丁酸氮芥組僅為6個月（風險比0.27，P＜0.000 1)。苯莫司汀用藥的響應期也較苯丁酸氮芥顯著更長（19個月∶9個月）。研究觀察到的苯莫司汀常見治療相關副反應是骨髓抑制、發(fā)熱、惡心和嘔吐。

苯莫司汀具有獨特的化學結構，含有烷基化基團和苯并咪唑兩種主要結構組份。臨床前數(shù)據(jù)提示，苯莫司汀能經數(shù)種途徑，包括損害DNA、致使腫瘤細胞通過凋亡過程及破壞正常細胞有絲分裂突變的替代性細胞死亡（非凋亡）途徑而死亡。不過，苯莫司汀的確切作用機制目前還不清楚。苯莫司汀也于2007年12月向FDA提出用于經利妥昔單抗（rituximab）或含利妥昔單抗方案治療期間及之后仍在進展的無痛性非何杰金氏淋巴瘤治療的補充申請，預期2008年10月底可獲知是否批準。

1.4 熱加腺苷（regadenoson/Lexiscan）

CV治療學和Astellas制藥兩公司共同開發(fā)，2008年4月10日獲得批準，用作不能耐受適當運動應激患者在放射性核素心肌灌注成像試驗中的藥物應激劑。放射性核素心肌灌注成像是一種用來發(fā)現(xiàn)和描繪冠狀動脈疾病的試驗，而注射用熱加腺苷則為迄今全球范圍內獲準用作心肌灌注成像用藥物應激劑的第一個腺苷A2A受體激動劑。

熱加腺苷用作藥物應激劑的安全性和有效性已獲兩項Ⅲ期心肌灌注成像試驗的證實。兩項研究結果均顯示，使用熱加腺苷獲得的掃描符合率類似于目前最常用的藥物應激劑腺苷注射劑（adenosine/Adenoscan）。研究還發(fā)現(xiàn)熱加腺苷通常能被很好耐受，最常報告的副反應是呼吸短促、頭痛、面部泛紅、胸部不適、頭暈和惡心，但嚴重程度一般均屬輕度。熱加腺苷以“彈丸”式方法（約10 sec）給藥，其用藥劑量不需按體重進行調整。

熱加腺苷屬選擇性腺苷A2A受體亞型激動劑，能舒張冠脈血管，提高冠脈血流量。但熱加腺苷不應用于Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯或未安裝人工起搏器的竇房結機能障礙人群。腺苷受體激動劑、包括熱加腺苷都具誘導動脈血管舒張和致低血壓傾向，心、腦血管功能不良患者的嚴重低血壓風險可能更高。

1.5 溴甲納酮（methylnaltrexone bromide/Relistor）

Wyeth和Progenics兩制藥公司共同開發(fā)，2008年4月24日獲得批準，用于皮下注射給藥，以幫助正接受連續(xù)阿片類藥物止痛治療的進行性晚期疾病階段如已不能治愈腫瘤及晚期肺氣腫、心力衰竭、阿爾茨海默氏病和艾滋病等患者的腸功能恢復。溴甲納酮是一類新型藥效類別中的第一個獲批藥物，其治療不會削弱阿片類藥物的止痛效力。

阿片類藥物是現(xiàn)今臨床最常用的一類止痛藥物，但常致患者發(fā)生便秘，有時甚至重至限制阿片類藥物的使用。當阿片類藥物導致便秘且緩瀉藥效果不佳時，溴甲納酮即可用作輔助療法來促使腸蠕動以順利排便。溴甲納酮可按需給藥來緩解阿片類藥物誘導的便秘，推薦初始劑量為隔天1劑，最多至每24小時用藥1次。

溴甲納酮治療的有效性和安全性已得到兩項為期4月的隨機、雙盲、安慰劑對照研究的證實。這兩項研究共包括287例患者，中數(shù)年齡為68歲，其中51%是預期壽命不到6個月的進行性晚期階段疾病女性患者，在接受溴甲納酮前的每周排便數(shù)小于3次或已2 d以上沒有排便記錄。研究結果顯示，溴甲納酮能較安慰劑顯著增加受試者的排便次數(shù)。溴甲納酮在臨床試驗中觀察到的副反應有腹痛、腸胃氣脹、惡心、頭暈和腹瀉等，其中癥狀嚴重時可能需暫時中止該藥治療。

溴甲納酮屬外周作用μ-阿片受體拮抗劑。嗎啡（morphine）和可待因（codeine）等阿片類藥物是經與中樞神經系統(tǒng)疼痛感知區(qū)域，即腦和脊髓中的μ-受體相互作用，進而發(fā)揮止痛效應的。但阿片類藥物亦會與中樞神經系統(tǒng)外如胃腸道中的μ-受體結合，由此引致便秘等不良反應。但溴甲納酮能夠選擇性地自包括胃腸道在內的中樞神經系統(tǒng)外的μ-受體中替代出阿片類藥物，同時因自身化學結構關系難以進入中樞神經系統(tǒng)，故既可有效減輕阿片類藥物誘導便秘，又不會影響此類藥物的止痛效力。

1.6 阿維莫泮（alvimopan/Entereg）

Adolor和GlaxoSmithKline兩公司共同開發(fā)，2008年5月20日獲得批準，用于治療成人術后腸梗阻，即幫助施行部分大、小腸切除術后患者上、下胃腸道功能的盡快恢復。阿維莫泮為口服膠囊制劑。

術后腸梗阻是一種嚴重并發(fā)癥，幾乎所有行腸切除術患者均可發(fā)生，會引致患者產生顯著不適并因此延長住院時間。而阿維莫泮作為迄今獲準的唯一一個術后腸梗阻治療有效藥物，在減輕醫(yī)療負擔方面也具積極和現(xiàn)實意義。

阿維莫泮有助于恢復腸切除術后胃腸道功能的益處業(yè)已得到總計包括2 177例受試者的5項臨床研究的證實。這些試驗結果都顯示，阿維莫泮不僅能較安慰劑顯著加快恢復腸切除術后患者的胃腸道功能（提前10～26 h）和減少其住院天數(shù)，且對阿片類藥物如嗎啡等的止痛效力亦無影響。

術后腸梗阻被認為部分與術后使用阿片類止痛藥物有關。阿維莫泮屬外周作用μ-阿片受體拮抗劑，所以能通過結合至腸中μ-阿片受體而選擇性地抵消阿片類藥物對胃腸道功能和能動性的負面影響。但阿維莫泮目前僅被批準在院短期使用，具體獲準推薦給藥方案是：在施行腸切除術前30 min到5 h內口服1粒12 mg，然后在術后一日2次、每次服用12 mg至最長7 d、最多15劑或至患者出院止。

阿維莫泮在獲準用途相關研究中的總副反應發(fā)生率與安慰劑相似，最常見的不良反應是貧血、消化不良、低血鉀癥、背痛和尿潴留等。阿維莫泮亦計劃隨后進行用于已接受全膽囊切除術后患者的臨床研究，他們是術后腸梗阻的又一高發(fā)人群。

1.7 二氟潑酯（difluprednate/Durezol）

Sirion治療學公司產品，2008年6月23日經優(yōu)先審批程序獲得批準，用于治療眼科術后炎癥和疼痛。二氟潑酯屬強效局部皮質激素類藥物，為潑尼松龍（prednisolone）的二氟化物。二氟潑酯為0.05%眼用乳劑。

美國進行的兩項多中心Ⅲ期試驗評價了二氟潑酯或安慰劑治療確診具明顯眼科術后炎癥（前房細胞數(shù)＞10）患者的安全性和療效。兩試驗共包括438例受試者，其中二氟潑酯在眼科手術后24 h內開始用藥，研究的方案為每日2和4次給藥至4 wk停藥兩種。研究結果顯示，二氟潑酯治療能夠迅速減少炎癥和減輕疼痛程度，同時對患者的平均眼內壓沒有具臨床意義的顯著影響。

研究還發(fā)現(xiàn)，兩二氟潑酯用藥方案在減少術后前房細胞數(shù)上的療效相當（分別為86%和87%）。不過，由于每日4次給藥組在1 wK時完全無炎癥和疼痛患者數(shù)量稍高，而治療目的正在于盡快消除炎癥，故此用藥方案隨后被正式推薦用作臨床劑量方案。研究證實，二氟潑酯的耐受性良好且副反應很小。雖然甾體藥物眼用的最常見副反應之一是眼內壓升高，但兩二氟潑酯方案組中卻僅各有3%的患者發(fā)生了臨床明顯的眼內壓升高（觀察值≥2.793 kPa或自基線提高＞1.33 kPa）。安慰劑組的該指標值是1%。

眼科手術患者常發(fā)生術后炎癥和疼痛癥狀。若不給予治療，不僅會影響患者的視力恢復，還可能致使其發(fā)生進一步的并發(fā)癥。因此，眼科手術后人群目前多需使用局部用皮質激素或非甾體抗炎藥物。二氟潑酯乳劑現(xiàn)也在進行用于治療其它眼科炎癥疾病的臨床研究，包括美國一項旨在評價其對前眼色素層治療作用的Ⅲ期試驗。

2 新生物制劑

2.1 列洛西普（rilonacept/Arcalyst）

Regeneron公司開發(fā)，2008年2月27日經優(yōu)先審批程序獲得批準，用于長期治療≥12歲患者的兩種cryopyrin相關周期性綜合征，即家族性寒冷型自身炎癥綜合征和穆-韋（Muckle-Wells）兩氏綜合征。cryopyrin相關周期性綜合征屬極罕見自身炎癥疾病，而列洛西普則是迄今FDA批準的唯一一個治療藥物。列洛西普為皮下注射劑，屬白介素-1阻滯劑。

家族性寒冷型自身炎癥綜合征和穆-韋兩氏綜合征的癥狀在兒童和成人中都包括關節(jié)痛、皮疹或皮膚損害等炎癥、發(fā)熱和寒戰(zhàn)、眼睛發(fā)紅或疼痛及疲勞等，其中穆-韋兩氏綜合征尚可發(fā)生更嚴重炎癥，且還可能包括聽力喪失或耳聾等其它癥狀。穆-韋兩氏綜合征患者也可能會有器官和組織損害（淀粉樣病變）。Cryopyrin相關周期性綜合征為終生疾病，其癥狀常可因暴露于低溫、應激、運動或其它未知刺激原而呈間歇性、劇烈的惡化或突發(fā)。Cryopyrin相關周期性綜合征具遺傳性，近50%患者存在CIAS 1（亦稱NLRP-3）基因變異，后者使之編碼的cryopyrin蛋白發(fā)生改變，由此致其控制的白介素-1生產過量。

列洛西普正是通過阻滯由某些免疫相關細胞分泌(包括改變了的Cryopyrin促使產生)的白介素-1這一信號傳導蛋白而產生藥理效應的。白介素-1在體內起著調控炎癥反應的信使樣作用，但其過量產生卻有害，在家族性寒冷型自身炎癥綜合征和穆-韋兩氏綜合征等cryopyrin相關周期性綜合征人群中會加強炎癥的發(fā)展。一項關鍵性的臨床研究證實，接受皮下注射列洛西普治療家族性寒冷型自身炎癥綜合征和穆-韋兩氏綜合征治療患者較安慰劑組患者總癥狀得分改善更明顯且改善能隨繼續(xù)用藥得以維持。列洛西普治療最常報告的副反應為注射部位反應和上呼吸道感染等。因白介素-1阻滯可能干擾機體對感染的免疫反應，故在列洛西普臨床使用過程中也曾觀察到與它用藥相關的嚴重、危及生命的感染病例。

2.2 培塞株單抗（certolizumab pegol/Cimzia）

UCB公司開發(fā)，2008年4月22日獲得批準，用于雖經傳統(tǒng)療法治療，但未獲適當療效的成人中至重度活動性克羅恩氏?。垂?jié)段性回腸炎）患者以達到臨床癥狀和體征緩解及維持治療目的。培塞株單抗為皮下注射劑，是迄今獲準上市的唯一一個聚乙二醇化的抗α-腫瘤壞死因子抗體類藥物。

培塞株單抗主要依據(jù)數(shù)項共計包括1 500余例克羅恩氏病受試者的臨床試驗安全性和療效數(shù)據(jù)獲得FDA批準的。這些研究證實，培塞株單抗治療能較安慰劑顯著性地使得更大比例的中至重度克羅恩氏病患者達到和維持長達6個月的臨床改善。研究也顯示，在給予前3劑培塞株單抗后，疾病緩解患者中的大多數(shù)個體可在此后不需提高劑量即維持緩解狀態(tài)。

培塞株單抗的具體劑量方案為前3次每2周，而后延至每4周給藥1次。培塞株單抗不僅用藥簡便，且經臨床試驗證實注射部位反應和注射部位疼痛的發(fā)生率較低。培塞株單抗最常報告副反應是上呼吸道感染（感冒、流感）、泌尿道感染（膀胱感染）和關節(jié)痛等。但與其它抗α-腫瘤壞死因子類藥物相似，培塞株單抗用藥也會偶致嚴重感染和惡性腫瘤（淋巴瘤等）。

培塞株單抗因對人α-腫瘤壞死因子具有高親和性，故能選擇性地中和該細胞因子的病理生理學效應。過去10年間，α-腫瘤壞死因子已成為基礎和臨床研究的一個重要靶點。α-腫瘤壞死因子在介導病理性炎癥過程中起著重要作用，其過度產生直接涉及到各種疾病，尤其是克羅恩氏病、類風濕性關節(jié)炎和其它自身免疫疾病的發(fā)展。

（收稿日期：2008-07-09)