BNP或NT-proBNP對(duì)冠心病的臨床意義

李立健，饒紹奇，田鐳鋼，梁巖

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東 湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所與公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 東莞 523808；3.茂名市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 茂名 525000)

BNP或NT-proBNP對(duì)冠心病的臨床意義

李立健1，饒紹奇2，田鐳鋼3，梁巖3

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東 湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所與公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東 東莞 523808；3.茂名市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 茂名 525000)

冠心病是最常見的心血管疾病，其發(fā)病率、死亡率一直居高不下，甚至有人預(yù)測(cè)到2020年冠心病將成為全球人口最主要的死亡病因。因此早期識(shí)別、診斷冠心病，并及時(shí)干預(yù)、治療以阻止冠心病進(jìn)一步發(fā)展顯得尤為重要。關(guān)于BNP或NT-proBNP與冠心病(CHD)的關(guān)系，不少人進(jìn)行了研究,表明BNP或NT-proBNP能反映冠心病的危重程度，并有助于冠心病的診斷及預(yù)后判斷。

BNP；NT-proBNP；冠心??；臨床意義

心血管疾病在發(fā)達(dá)國家人口的死亡病因中占首位，據(jù)預(yù)測(cè)到2020年也將成為發(fā)展中國家人口健康的“頭號(hào)殺手”，而其中冠心病又是心臟相關(guān)死亡的“罪魁禍?zhǔn)住盵1]。在過去的研究中已經(jīng)證實(shí)了大量導(dǎo)致冠心病的危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素為冠心病的預(yù)防、治療及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了很大的幫助。然而，僅依靠這些傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素將導(dǎo)致很多人患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)被低估，這些人也因此得不到更及時(shí)的預(yù)防和治療。所以除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，我們還需要找出新的生物標(biāo)志物去幫助我們更好地預(yù)測(cè)冠心病。近年來，B型腦鈉肽(BNP)或氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)因具有良好的敏感性及特異性而被迅速應(yīng)用于心衰的診斷和預(yù)后評(píng)估。同時(shí)越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)BNP或NT-proBNP與冠心病關(guān)系密切。

1 BNP或NT-proBNP的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)

BNP或NT-proBNP的產(chǎn)生方式與心房鈉尿肽(ANP)不同。ANP是先合成和貯存在細(xì)胞顆粒中，當(dāng)心房肌受刺激后再釋放到血循環(huán)中。BNP或NT-proBNP則主要受BNP基因表達(dá)水平的調(diào)控從心肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生而直接釋放到血液中。BNP基因主要是在心肌受到牽拉后被大量激活，由于左心室占據(jù)了心臟的絕大部分，所以牽拉力的強(qiáng)弱很大程度取決于左心室容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷的大小。心肌所受的牽拉力被認(rèn)為是BNP產(chǎn)生的最重要的刺激因素[2]。然而研究發(fā)現(xiàn)還有其他因素同樣參與了BNP基因的激活，如炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活和心肌缺血等[2-3]。BNP基因被激活后最初產(chǎn)生的是BNP原(又稱BNP前體)，在BNP前體釋放到血循環(huán)前會(huì)先裂解為BNP和NT-proBNP兩種形式，然后再釋放入血。不同人群的BNP及NT-proBNP水平往往不同，造成它們水平不同的原因有很多。例如二者的代謝機(jī)制不同，造成BNP的半衰期短于NT-proBNP，所以雖然理論上它們是1:1分泌產(chǎn)生，但NT-proBNP的水平卻高于BNP。NT-proBNP主要的代謝途徑是腎臟，而BNP的代謝途徑則復(fù)雜得多，除了經(jīng)腎臟，還有溶酶體、中性肽鏈內(nèi)切酶等。所以相對(duì)于BNP，NT-pro BNP受腎功能損害的影響往往更大。然而慢性腎臟疾病和腎臟功能的大量丟失均可導(dǎo)致二者的升高，這也可能會(huì)給心力衰竭的診斷帶來錯(cuò)誤的信息。除了腎功能不全外，影響二者的非心臟因素還有很多，例如老年人的BNP和NT-proBNP水平普遍比年輕人的水平高，這可能是由于老年人的心臟結(jié)構(gòu)的改變?nèi)缡鎻埞δ懿蝗葘?dǎo)致。此外，BMI水平對(duì)二者也有一定影響，非肥胖的心力衰竭患者的BNP平均水平比肥胖的心力衰竭患者的BNP水平高[4]。由于肥胖患者更容易發(fā)生心力衰竭，因此對(duì)于肥胖患者即使其NT-proBNP水平只是輕度升高，其發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)大大增加[5]。導(dǎo)致肥胖患者的BNP或NT-proBNP水平更低的機(jī)理目前尚未明確，有學(xué)說認(rèn)為是因?yàn)橹窘M織上有大量的BNP清除受體。總之，BNP和NT-proBNP主要是由心肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生，同時(shí)還可能受年齡、BMI，尤其腎臟等因素影響。

2 BNP或NT-proBNP與心力衰竭

急性心力衰竭的臨床診斷是建立在癥狀和體征基礎(chǔ)上的。事實(shí)上單靠病史的詢問、體格檢查和常規(guī)檢查診斷心力衰竭容易造成誤診，尤其是對(duì)于老年人、腎功能不全等患者。引起呼吸困難的原因有很多。對(duì)明顯氣促而又診斷不明確的患者，BNP或NT-proBNP的測(cè)定能幫助我們快速地判斷氣促是否為心源性因素引起[6]。BNP或NT-proBNP水平與心衰癥狀的嚴(yán)重性、心功能不全的程度呈正相關(guān)[7]。Maisel等[8]通過對(duì)1 586例因呼吸困難急診入院的患者行BNP檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)臨床診斷為急性心力衰竭患者的BNP水平明顯高于非心力衰竭患者的BNP水平。BNP的水平與心衰癥狀的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。BNP＞100 pg/mL對(duì)心衰診斷的正確率超過了其他任何一項(xiàng)傳統(tǒng)的檢查手段，包括病史、體格檢查、胸片等。BNP或NT-proBNP還可以用于判斷心衰患者的預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)心衰患者NT-proBNP水平與后期生存率呈負(fù)相關(guān)，NT-proBNP對(duì)心衰患者后期生存率具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值[9]。2013年ACCF/AHA聯(lián)合指南推薦BNP或NT-proBNP不僅可用于住院患者或門診患者心力衰竭的診斷，還可用于其心衰嚴(yán)重性評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)[10]。

3 BNP或NT-proBNP與冠心病

3.1 BNP或NT-proBNP與冠心病的診斷 心肌梗死后心肌細(xì)胞膜的破壞導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)釋放到細(xì)胞外，導(dǎo)致了血中如肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶等細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的升高，在這些細(xì)胞結(jié)構(gòu)物質(zhì)中肌鈣蛋白被認(rèn)為是診斷急性心肌梗死最具有金標(biāo)準(zhǔn)意義的生物標(biāo)志物[11]。有趣的是，BNP和NT-proBNP作為傳統(tǒng)意義上心力衰竭的“特異性指標(biāo)”，在急性冠脈綜合征患者中也出現(xiàn)升高。Tuxunguli等[12]通過對(duì)440例患者行BNP檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)確診為急性冠脈綜合征患者的NT-proBNP水平比非急性冠脈綜合征患者的水平更高，且NT-proBNP升高的程度與冠狀動(dòng)脈病變的程度有關(guān)，NT-proBNP對(duì)急性冠脈綜合征有早期診斷價(jià)值。冠心病患者BNP或NT-proBNP為什么會(huì)升高，最廣為人接受的解釋是心肌缺血后心臟收縮或舒張功能不全引起心室壁壓力增高從而激活了BNP基因。但是也有數(shù)據(jù)表明BNP和NT-proBNP是心肌缺血后直接從心肌細(xì)胞產(chǎn)生釋放，而與心室壁壓力無關(guān)[13]。為證明心肌缺血與BNP的關(guān)系，Wei等[14]對(duì)133例不穩(wěn)定型心絞痛患者行冠脈造影術(shù)及NT-proBNP檢測(cè)，其中把左主干狹窄＞50%或至少一支冠脈大血管(直徑＞2 mm)狹窄＞70%定義為“冠脈造影陽性”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠脈造影陽性組的NT-proBNP水平明顯高于冠脈造影陰性組，NT-proBNP的水平越高，則提示心肌缺血越嚴(yán)重。張金春[15]也發(fā)現(xiàn)不典型胸痛患者行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)后，BNP水平若升高明顯，則行冠脈造影術(shù)提示冠脈血管病變的可能性也更大。既然BNP的升高與心肌缺血密切相關(guān)，所以如果把BNP水平與發(fā)作時(shí)的心電圖等傳統(tǒng)方法結(jié)合起來用于冠心病的診斷，相信對(duì)提高臨床診斷的正確率會(huì)有所幫助。如已有研究發(fā)現(xiàn)把BNP與cTNT結(jié)合起來用于急性冠脈綜合征的診斷，能提高診斷的敏感性和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，若二者均為陰性則患者CT下冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈狹窄、局灶性室壁運(yùn)動(dòng)異常的比例也最低[16-17]。

3.2 BNP或NT-proBNP與冠心病的嚴(yán)重程度 BNP或NT-proBNP的水平可反映冠心病的嚴(yán)重程度[18]。有研究發(fā)現(xiàn)非ST段抬高型心肌梗死組BNP水平高于不穩(wěn)定型心絞痛組，受累的血管數(shù)越多則BNP的水平越高，更重要的是，BNP＞80 pg/mL提示三支血管病變或雙血管病變的可能性大，在單支血管病變中受累血管為前降支的BNP高于其他血管受累的BNP，且BNP＞80 pg/mL的患者Gensini評(píng)分也更高[19-20]。Niu等[21]研究發(fā)現(xiàn)BNP的濃度與急性心肌梗死患者的心肌梗死面積呈正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。BNP的濃度與心肌梗死患者心肌梗死的面積密切相關(guān)，可用于臨床評(píng)估心肌梗死面積的大小。

3.3 BNP或NT-proBNP在冠心病治療方面的作用 BNP是否可用于指導(dǎo)冠心病的治療呢？眾所周知，高血壓是冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一，冠心病的防治也包括積極控制高血壓。大量研究表明大部分抗高血壓藥物如ACEI、ARB、利尿劑，以及鈣通道拮抗劑均能夠降低高血壓患者的BNP水平[22-24]，但β受體阻滯劑卻不能降低BNP的水平[22-23]。有研究發(fā)現(xiàn)β受體拮抗劑在減少心血管意外方面劣于其他抗高血壓藥物[24]。而這恰好與β受體拮抗劑不能像其他降壓藥物一樣降低BNP的水平的結(jié)論相一致。這更能說明BNP的水平能為冠心病的治療提供有用信息。已有研究探討B(tài)NP或NT-proBNP的升高能否幫助確定哪部分冠心病患者能從早期干預(yù)治療中獲益，但結(jié)果卻不太一致。有研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)NT-proBNP和白介素-6水平升高的急性冠脈綜合征患者若能早期給予干預(yù)治療則其2年死亡率將下降7.3%，而對(duì)NT-proBNP不升高的患者早期治療卻不能減少其死亡率[25]。但也有研究認(rèn)為NT-proBNP的水平與替羅非班治療的臨床獲益無關(guān)[26]。因此，目前還沒有足夠的證據(jù)證明BNP或NT-proBNP可用于指導(dǎo)冠心病的臨床治療。

3.4 BNP或NT-proBNP對(duì)冠心病患者的預(yù)后判斷 有研究表明BNP或NT-proBNP能為急性冠脈綜合征患者預(yù)后評(píng)估提供重要的信息。急性冠脈綜合征患者NT-proBNP若持續(xù)不降，意味著難治性的心肌缺血及預(yù)后效果欠佳[27]。在確定為急性冠脈綜合征的患者中，BNP＞250 ng/mL的患者生存率低于BNP＜250 ng/mL的患者[28]。BNP的水平越高提示后期的死亡率便越高[29]。BNP對(duì)急性冠脈綜合征患者的預(yù)后有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值[30]。此外，Pesaro等[31]通過對(duì)心肌梗死患者BNP的動(dòng)態(tài)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)住院期間BNP的最大值比其他變化值更能預(yù)測(cè)心肌梗死患者的近期死亡率。因此動(dòng)態(tài)觀察急性冠脈綜合征患者住院期間的BNP變化顯得十分必要。

雖然目前已有大量研究證明BNP或NT-proBNP與冠心病關(guān)系密切，但BNP或NT-proBNP要作為新的生物標(biāo)志物用于冠心病的臨床指導(dǎo)，還需證明其比其他危險(xiǎn)因素在預(yù)后評(píng)估等方面更具優(yōu)越性。此外，BNP或NT-proBNP對(duì)冠心病患者預(yù)后判斷的研究目前主要集中在急性冠脈綜合征方面，BNP或NT-proBNP對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者預(yù)后判斷的研究至今仍少見報(bào)道。

[1]Hamm CW,Bassand JP,Agewall S,et al.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:The Task Force for the management of acute coronary syndromes(ACS)in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart J,2011,32(23):2999-3054.

[2]Xia W,Huang Y,Chen Y,et al.Acute myocardial ischemia directly modulates the expression of brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels via inflammatory cytokines[J].European Journal of Pharmacology,2011,670(1):7-12.

[3]Nakada Y,Takahama H,Kanzaki H,et al.The predictability of renin-angiotensin-aldosterone system factors for clinical outcome in patients with acute decompensated heart failure[J].Heart and Vessels, 2016,31(6):925-931.

[4]Stavrakis S,Pakala A,Thomas J,et al.Obesity,brain natriuretic peptide levels and mortality in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular systolic function[J].Am J Med Sci, 2013,345(3):211-217.

[5]Ndumele CE,Matsushita K,Sang Y,et al.N-Terminal pro-brain natriuretic peptide and heart failure risk among individuals with and without obesity:the atherosclerosis risk in communities(ARIC)study [J].Circulation,2016,133(7):631-638.

[6]Kovacs LG,Nyolczas N,Habon T,et al.Measurement of natriuretic peptides in heart failure:the good laboratory and clinical practice [J].Orv Hetil,2015,156(31):1235-1245.

[7]周小曼.腦鈉肽在心力衰竭患者診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].海南醫(yī)學(xué), 2013,24(13):1998-1999.

[8]Maisel AS,Krishnaswamy P,Nowak RM,et al.Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure[J].N Engl J Med,2002,347(3):161-167.

[9]Chuang CP,Jong YS,Wu CY,et al.Impact of triiodothyronine and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide on the long-term survival of critically ill patients with acute heart failure[J].Am J Cardiol, 2014,113(5):845-850.

[10]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(16): e147-e239.

[11]Thygesen K,Alpert JS,Jaffe AS,et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Circulation,2012,126(16):2020-2035.

[12]Tuxunguli T,Aierken A,Xie X,et al.Association study of plasma NT-proBNP levels and severity of acute coronary syndrome[J].Genet Mol Res,2014,13(3):5754-5757.

[13]Szardien S,Nef HM,Mollmann H,et al.Transient elevation of NT-pro-BNP as a predictor for myocardial ischemia[J].Clin Res Cardiol,2010,99(12):857-859.

[14]Wei G,Ningfu W,Xianhua Y,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is associated with severity of the coronary lesions in unstable angina patients with preserved left ventricular function[J].J Interv Cardiol,2012,25(2):126-131.

[15]張金春.運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)陽性的胸痛患者運(yùn)動(dòng)前后NT-proBNP變化與冠脈病變關(guān)系的臨床分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2015,5(6): 156-158.

[16]Truong QA,Bayley J,Hoffmann U,et al.Multi-marker strategy of natriuretic peptide with either conventional or high-sensitivity troponin-T for acute coronary syndrome diagnosis in emergency department patients with chest pain:from the"Rule Out Myocardial Infarction using Computer Assisted Tomography"(ROMICAT)trial[J]. Am Heart J,2012,163(6):972-979.

[17]Bhardwaj A,Truong QA,Peacock WF,et al.A multicenter comparison of established and emerging cardiac biomarkers for the diagnostic evaluation of chest pain in the emergency department[J].Am Heart J,2011,162(2):276-282.

[18]封紅靈.冠心病患者冠脈病變程度與腦鈉肽及和肽素水平的相關(guān)性[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(7):22-23.

[19]Goyal BM,Sharma SM,Walia M.B-type natriuretic peptide levels predict extent and severity of coronary artery disease in non-ST elevation acute coronary syndrome and normal left ventricular function[J].Indian Heart J,2014,66(2):183-187.

[20]Wei P,Wang HB,Fu Q,et al.Levels of BNP and stress blood glucose in acute coronary syndrome patients and their relationships with the severity of coronary artery lesion[J].Cell Biochem Biophys,2014, 68(3):535-539.

[21]Niu JM,Ma ZL,Xie C,et al.Association of plasma B-type natriuretic peptide concentration with myocardial infarct size in patients with acute myocardial infarction[J].Genet Mol Res,2014,13(3): 6177-6183.

[22]Anan F,Takahashi N,Ooie T,et al.Candesartan,an angiotensinⅡreceptor blocker,improves left ventricular hypertrophy and insulin resistance[J].Metabolism,2004,53(6):777-781.

[23]Olsen MH,Wachtell K,Tuxen C,et al.Opposite effects of losartan and atenolol on natriuretic peptides in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy:a LIFE substudy[J].J Hypertens,2005, 23(5):1083-1090.

[24]Anan F,Takahashi N,Ooie T,et al.Effects of valsartan and perindopril combination therapy on left ventricular hypertrophy andaortic arterial stiffness in patients with essential hypertension[J].Eur J Clin Pharmacol,2005,61(5-6):353-359.

[25]Jernberg T,Lindahl B,Siegbahn A,et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide in relation to inflammation,myocardial necrosis, and the effect of an invasive strategy in unstable coronary artery disease[J].JAm Coll Cardiol,2003,42(11):1909-1916.

[26]Heeschen C,Hamm CW,Mitrovic V,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes[J].Circulation,2004,110(20): 3206-3212.

[27]Huang FY,Huang BT,Tsauo JY,et al.The influence of age on the clinical implications of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in acute coronary syndrome[J].Intern Emerg Med,2016,25.[Epub ahead of print]

[28]Reesukumal K,Pratumvinit B.B-type natriuretic peptide not TIMI risk score predicts death after acute coronary syndrome[J].Clin Lab, 2012,58(9-10):1017-1022.

[29]Garcia-Alvarez A,Regueiro A,Hernandez J,et al.Additional value of B-type natriuretic peptide on discrimination of patients at risk for mortality after a non-ST-segment elevation acute coronary syndrome [J].Eur Heart JAcute Cardiovasc Care,2014,3(2):132-140.

[30]Bassan F,Bassan R,Esporcatte R,et al.Very long-term prognostic pole of admission BNP in non-ST segment elevation acute coronary syndrome[J].Arq Bras Cardiol,2016,106(3):218-225.

[31]Pesaro AE,Katz M,Caixeta A,et al.Prognostic value of serial brain natriuretic Peptide measurements in patients with acute myocardial infarction[J].Cardiology,2015,131(2):116-121.

Clinical significance of BNP or NT-proBNP in coronary heart disease

LI Li-jian1,RAO Shao-qi2,TIAN Lei-gang3, LIANG Yan3.1.Graduate School,Guangdong Medical University,Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA;2.Institute of Systems Biomedicine and School of Public Health,Guangdong Medical University,Dongguan 523808,Guangdong,CHINA; 3.Department of Cardiology,Maoming People's Hospital,Maoming 525000,Guangdong,CHINA

Coronary heart disease,the most common cardiovascular disease,has always been characterized with high morbidity and mortality.It is predicted that coronary heart disease would become the main cause of death in the world by 2020.Therefore,early recognition and diagnose of coronary heart disease,and timely intervention and treatment to prevent further development of the disease have become very important.Many experts have studied the relationship between brain natriuretic peptide(BNP)or N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP)and coronary heart disease(CHD),which shows that BNP or NT-proBNP could reflect the severity of coronary heart disease and provide useful information about diagnose and prognosis of coronary heart disease.

BNP;NT-proBNP;Coronary heart disease;Clinical significance

R541.4

A

1003—6350（2017）05—0784—04

2016-07-08)

國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：31071166、81373085)；廣東省科技計(jì)劃攻關(guān)項(xiàng)目(編號(hào)：2009A030301004)；廣東省東莞市科技重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào)：201108101015)；廣東醫(yī)學(xué)院基金(編號(hào)：XG1001、JB1214、XZ1105、STIF201122)

梁巖。E-mail：lye30668@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.033