惡性黑素瘤的最新動態(tài)（七）

1少見的惡性黑素瘤

1.1葡萄膜MM[1-2]：葡萄膜MM很少見，每年每一百萬人群中可新發(fā)現(xiàn)5～7個患者。白色人種發(fā)生幾率多于黑色人種，除家族史有眼部黑素細胞增多者與發(fā)病有關(guān)外、其他與發(fā)病相關(guān)的因素還不甚了解。除葡萄膜MM外，眼部的色素細胞還可引發(fā)虹膜異色性、脈絡(luò)膜異色性和青光眼。葡萄膜MM有虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜三個類型。睫狀體MM與脈絡(luò)膜MM相似，而虹膜MM的病理改變與之不同，它趨于發(fā)生轉(zhuǎn)移。虹膜MM在葡萄膜MM中占3%～5%。

新近，Kusters-Vandeve等（2008）報道，一名左肩部皮膚MM患者術(shù)后9年，左腋部發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。13年后，眼部發(fā)現(xiàn)葡萄膜有非典型色素瘤，未能在同時發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。經(jīng)分子學(xué)分析，查明在3個標本中，NRAS基因密碼子61發(fā)生突變，而正常組織中未發(fā)現(xiàn)陽性，排除了基因種系的突變，同時還查明CDKN2A基因突變。結(jié)論是此葡萄膜MM在原發(fā)性皮膚MM切除后13年，為轉(zhuǎn)移性MM。

1.2睫狀脈絡(luò)膜MM[3-4]：眼部睫狀脈絡(luò)膜MM可引起視力喪失及劇痛?？梢园l(fā)生全身性轉(zhuǎn)移，典型的轉(zhuǎn)移部位是肝、肺臟，其他器官轉(zhuǎn)移少見。診斷靠臨床資料和超聲波描記檢測，準確率可達99%。在腫瘤區(qū)可見擴張的血管，稱之為“前哨血管”。眼底可發(fā)現(xiàn)色素性或輕度色素性脈絡(luò)膜團，呈圓頂形或蘑菇狀。

在診斷時就要查明MM的轉(zhuǎn)移情況。最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟，其次是肺部，其他部位較為少見。發(fā)生轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素是腫瘤的大小、位置及組織病理類型。瘤體基底小于16mm、高度小于8mm者，10年轉(zhuǎn)移率為20%；基底小于16mm、高度大于8mm者，10年轉(zhuǎn)移率為35%；基底大于16mm者10年轉(zhuǎn)移率達60%。梭形細胞瘤比混合型預(yù)后要好，上皮樣病變者預(yù)后很差。對睫狀脈絡(luò)膜MM患者不一定要摘除眼球，因為研究提示，MM基底部小于16mm、高度小于或等于10mm者，用近距離放射治療的結(jié)果與摘除眼球的效果相當(dāng)。雖然視力都會喪失，但眼球外形可以保存下來。而且保留眼球用放療者防止MM進一步生長率可達88%～90%。對于厚度小于3mm者治療仍有爭議，因為它生長緩慢，而放療會使視力喪失。曾有用經(jīng)瞳孔進行熱療治療眼部小MM的報道，但現(xiàn)在對此存在質(zhì)疑。這類MM一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差，1年死亡率為80%，2年死亡率為92%。至今，對于脈絡(luò)MM發(fā)生轉(zhuǎn)移者還缺乏對策，對于葡萄膜MM，由于能表達VEGF，它有助于MM的供血，因此用VEGF抑制劑，可能產(chǎn)生療效。

1.3 虹膜MM[5-6]：虹膜MM預(yù)后較好，發(fā)生轉(zhuǎn)移者較少?？煞譃樗笮渭毎胄?、表皮樣細胞痣型，它傾向于局部生長。10年轉(zhuǎn)移發(fā)生率為3%～10%。重要的轉(zhuǎn)移相關(guān)因素是頑固性青光眼、腫瘤生長迅速、血管增多，局部發(fā)生并發(fā)癥有復(fù)發(fā)性出血。有時，引發(fā)前房出血，虹膜的病損可以被移除，有時也可使用近距離放射治療。對頑固性青光眼者可考慮行眼球摘除術(shù)。

1.4粘膜MM [7-8]：發(fā)生在粘膜的MM占總MM的1.3%。粘膜MM來自于正常粘膜的黑素細胞，良性色素病變也可發(fā)生在粘膜，如粘膜痣，這可能是MM的前驅(qū)病變。粘膜發(fā)生MM的過程與由于紫外線引發(fā)的皮膚MM有所不同。例如，皮膚遺傳學(xué)上的異常類型（如BRAF和N-Ras突變），在粘膜則少見，臨床上也有差別。與皮膚對應(yīng)的粘膜MM的比較：①沒有與UV照射史的聯(lián)系；②多發(fā)于老年人；③預(yù)后差；④白色人種并不是高發(fā)人群。粘膜MM最常見于頭頸部（口、咽55%）、肛門24%、生殖器（陰道18%）、尿道3%。診斷時平均年齡為67歲，女性較多（主要是陰道MM比男性生殖器多）。

臨床上，粘膜MM可表現(xiàn)為出血、潰瘍、硬塊或轉(zhuǎn)移病灶。由于部位隱蔽，不易發(fā)現(xiàn)，加之癥狀不明顯，常常延誤診斷。粘膜MM總體預(yù)后差，5年存活率為25%（而皮膚MM為80%），位于肛門直腸區(qū)的MM，5年存活率只有20%。臨床上的粘膜MM攻擊性較強，而侵入較深，這是否與發(fā)現(xiàn)較晚、或是生物學(xué)上的差異有關(guān)？最重要的預(yù)后相關(guān)因素是病變侵及深度與淋巴結(jié)的受累。與皮膚相當(dāng)厚度的粘膜MM轉(zhuǎn)移傾向更大些，可能與粘膜區(qū)缺乏脂肪組織、易于經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移有關(guān)。淋巴結(jié)受累幾率為40%，而肛門區(qū)MM淋巴結(jié)受累可高達60%，有淋巴轉(zhuǎn)移的粘膜MM預(yù)后很差。關(guān)于粘膜MM的治療，由于缺乏實驗性研究資料，成為一個難題。因此主張行廣泛性病灶切除及淋巴結(jié)清除。而廣泛切除有時難以做到，因此，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。術(shù)后曾有對病灶及淋巴區(qū)行輔助放射治療的報道，附加干擾治療的效果不很確定。還有關(guān)于化學(xué)藥物或生物化學(xué)治療的資料，以及一些新療法的應(yīng)用，但效果都不很確定。

1.5不明原發(fā)病灶的MM [9-10]：在MM中的2%～4%、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者中的9%病例可能找不到原發(fā)性病灶。這種情況多發(fā)生在腋窩區(qū)MM，而男性患者多見，女性的這種情況則多發(fā)生在肢體。這種找不到原發(fā)病灶的原因，是原發(fā)灶已發(fā)生退行性變的結(jié)果、還就是原發(fā)灶？對此尚無結(jié)論。少數(shù)病例曾發(fā)現(xiàn)有原色素痣出現(xiàn)退化的表現(xiàn)。盡管找不到原發(fā)灶，只要能將病變進行切除，其結(jié)果都比較好。5年存活率可達40%～55%，如屬于過渡性皮膚轉(zhuǎn)移MM，術(shù)后5年存活率可達85%。不過如有廣泛性病灶或有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病變者則預(yù)后不佳。對于找不到原發(fā)性MM病灶者，要進行全面檢查，只要能切除已知病灶，可望獲得較長的存活期。術(shù)后可用干擾素或GM-CSF作為輔助治療。

2惡性黑素瘤治療小結(jié)

惡性黑素瘤仍然是威脅人類的惡性癌癥，而且這種威脅還有不斷提升的趨勢。前面所收集到的最新資料顯示，對惡性黑素瘤至今還沒有十分理想的對策。Mayo 臨床提出了一個治療MM的指南（見表1），可供參考。希望在不久的將來，在治療惡性黑素瘤的過程中取得重大突破。

3轉(zhuǎn)移性MM表現(xiàn)有膽絞痛：一例報告及文獻復(fù)習(xí)[11]

MM是容易轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，也是最容易向膽囊轉(zhuǎn)移的腫瘤，其發(fā)生率可達60%。尸檢資料發(fā)現(xiàn)，在所有發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移的病例中，轉(zhuǎn)移至膽囊者占15%。這類患者預(yù)后很差，查明后的存活期平均只有6～10個月，也有經(jīng)膽囊切除后存活較長時間的報道?，F(xiàn)報道1例MM轉(zhuǎn)移至膽囊，并出現(xiàn)膽絞痛癥狀的病例。

3.1病例報告：T.H.男性，48歲，在軀干一側(cè)皮膚上有一MM病灶，為Clark's IV，IIIc MM，腋窩可觸及腫大淋巴結(jié)。行廣泛病灶切除，并行腋淋巴結(jié)切除術(shù)，病檢證實有多個淋巴結(jié)受累，有血管淋巴系擴散。一年后，原發(fā)灶及腋窩有復(fù)發(fā)病變。2處都進行廣泛切除，并接受化療(sorafen)及多價疫苗治療。在確診2年后，因右上腹疼痛、惡心1周來診。疼痛與飲食無關(guān)，沒有發(fā)燒、寒戰(zhàn)等表現(xiàn)，檢查時發(fā)現(xiàn)右上腹有壓痛，莫菲氏征陽性。CT檢查發(fā)現(xiàn)膽囊內(nèi)壁有1.5cm的結(jié)節(jié)，腹部超聲檢查見膽囊內(nèi)有直徑2cm的息肉樣病變。血像及肝功正常，CT檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。在內(nèi)窺鏡下行膽囊切除，術(shù)中未見膽囊周圍的肝組織異常改變。切下的膽囊呈深色，粘膜上有一個1.8cm×1.3cm×0.7cm的硬塊。組織學(xué)證實為轉(zhuǎn)移性MM，有血管、淋巴性擴散，術(shù)后恢復(fù)良好。20個月后發(fā)現(xiàn)有門腔靜脈轉(zhuǎn)移并有左側(cè)腋部淋巴結(jié)受累。

3.2討論:過去幾十年間，MM的發(fā)病率不斷上升，全球現(xiàn)有60例MM轉(zhuǎn)移膽囊的資料，大多發(fā)生在歐洲。腹部超聲檢查（AUS）可用于診斷，轉(zhuǎn)移病灶可表現(xiàn)為在膽囊壁上有一個增厚的病灶，或者有基底較大的息肉樣改變。它容易被誤認為是沉積物，不過后者的回聲波較低。膽囊轉(zhuǎn)移MM一般大于1cm，且緊貼在膽囊壁上。AUS作為一種查明轉(zhuǎn)移膽囊的手段被推薦，不過作為查明復(fù)發(fā)MM的價值尚難確定。Holloway等發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)典型的超聲圖像在膽囊轉(zhuǎn)移病例中只占4.1%。

據(jù)文獻資料，因有癥狀而行膽囊切除的MM轉(zhuǎn)移者占81%(25/31)，無癥狀而切膽囊者占19%(6/31)。Liberal等用AUS幫助早期查明MM膽囊轉(zhuǎn)移，并且對有MM史而發(fā)生膽絞痛者都要行膽囊切除。至于無癥狀的患者施行膽囊切除術(shù)的作用還未確定。對孤立的轉(zhuǎn)移者行膽囊切除后有長期存活的報道，就如肝、肺轉(zhuǎn)移灶被切除的效果那樣。本文報道的1例，從確診IIIc MM之日算起，存活期超過48個月，膽囊切除后存活20個月。Dong等報道能切除轉(zhuǎn)移膽囊者，12個月完全存活者為100%，有2例存活到確診后9 年，采用內(nèi)窺鏡行膽囊切除擔(dān)心會引起病變播散。不過近年文獻報道證實，開放性膽囊切除其傷口復(fù)發(fā)率與前者相似。

4肺部原發(fā)性MM：文獻復(fù)習(xí)及一例報告[12]

原發(fā)性肺部MM很少見，至今文獻上只有25例報道資料。本文報道的是一名74歲的男性，由于發(fā)現(xiàn)左肺下葉有大的包塊懷疑為MM而行左下肺葉切除術(shù)。

4.1病例:患者，男性，74歲，不吸煙，因出現(xiàn)體重下降而來診。但無咳嗽、不適、發(fā)燒、咯血或呼吸困難等癥狀。除有高血壓和輕度關(guān)節(jié)炎外，無其他肺部病史，也無相關(guān)家族史。9年前，曾行左下瞼基底細胞癌切除術(shù)，此外，無其他皮膚病或粘膜疾患。放射檢查發(fā)現(xiàn)左下肺部有包塊，CT 檢查發(fā)現(xiàn)左下肺有3.3cm×8.8cm占位性病變，未查見有淋巴結(jié)的改變。支氣管鏡查明有腫瘤，癌細胞陽性，活檢為分化不良性MM。手術(shù)切除左肺下葉，術(shù)后無并發(fā)癥，冰凍切片切除組織邊緣為陰性。病理檢查，左肺下葉支氣管有5.2cm×5.0cm×3.6cm的病變，5個淋巴結(jié)均為陰性。瘤細胞呈現(xiàn)增大的多邊形和梭形，胞漿呈濃染的嗜酸性染色，細胞有色深的胞核和明顯的核仁，有明顯的有絲分裂相。免疫組化染色S-100蛋白和HMB-45陽性，而cytokeratin和TTF-1為陰性，證實MM的診斷，肺葉未發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星病灶。術(shù)后8個月，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象。

4.2討論：肺部原發(fā)性MM是非常少見的，從1888年報道首例原發(fā)性MM以來，肺部MM至今總共只有25例。本例曾有皮膚基底細胞癌病史，但無任何其他相關(guān)病史，也沒有發(fā)現(xiàn)可能已經(jīng)退化的原發(fā)性MM病灶。至于原發(fā)性肺MM發(fā)生的機制，有的認為是黑素細胞在胚胎發(fā)育期沿著原始呼吸道遷移至肺部所致，也有的認為是原發(fā)病灶隱藏在雀斑類病變中而無法發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。在Armed Forces 大學(xué)病理資料中，肺部原發(fā)性MM僅為肺部腫瘤的0.01%，而且多見于50歲以上患者，患者預(yù)后很差，可以切除病灶，加用放療或化療。

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[收稿日期]2008-06-20

編輯/李陽利