急慢性乙型肝炎患者HBsAg和HBeAg定量檢測(cè)的臨床意義*

朱子彬 滕宏琴 王昌華 張芙莉 閆 坤 喬軍霞 任利軍 吳燕燕

近年來(lái)，血清HBsAg和HBeAg定量檢測(cè)受到了高度關(guān)注[1-3]，并被用來(lái)評(píng)價(jià)抗病毒治療的療效[4-6]。我們觀察了核苷類(lèi)藥物治療慢性乙型肝炎患者血清HBsAg和HBeAg水平的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象 我院2009年2月至2010年3月在我科門(mén)診及住院的急性乙型肝炎患者13例，男10例，女3例，平均年齡30歲；慢性乙型肝炎患者55例，男41例，女14例，平均年齡35歲。符合《病毒性肝炎防治方案》[7]和2010年《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除合并有肝腫瘤、血清肌酐＞134μmol/L、合并其他病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化、自身免疫性肝炎、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、心腎疾病、酗酒、吸毒和對(duì)核苷類(lèi)藥物過(guò)敏者。

二、治療方法 給予急性乙型肝炎患者常規(guī)護(hù)肝治療3個(gè)月；將慢性乙型肝炎患者分為兩組。A組患者給予阿德福韋酯膠囊（正大天晴制藥有限公司）10mg口服，1次/日；B組患者給予恩替卡韋（中美上海施貴寶公司）0.5mg口服，1次/日。觀察48周。

三、檢測(cè)方法 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HBsAg和HBeAg定量（羅氏公司試劑和羅氏公司提供的Cobas e411電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）；采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA（上?？寺∩锔呒夹g(shù)有限公司試劑和上海復(fù)星實(shí)業(yè)SLAN熒光擴(kuò)增儀）。

結(jié)果

一、急性乙型肝炎的治療情況 在平均治療12周時(shí)，所有患者臨床治愈，血清HBV DNA＜300拷貝/毫升，HBsAg和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均為100%，達(dá)到理想的治療終點(diǎn)。治療前后HBsAg和HBeAg定量的變化 見(jiàn)表1。

表1 急性乙型肝炎血清HBsAg和HBeAg（x，COI）的變化

二、慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療過(guò)程中HBsAg和HBeAg的動(dòng)態(tài)變化 見(jiàn)表2。

表2 慢性乙型肝炎在抗病毒治療后血清HBsAg和HBeAg（，COI）的變化

表2 慢性乙型肝炎在抗病毒治療后血清HBsAg和HBeAg（，COI）的變化

例數(shù) HBsAg HBeAg阿德福韋酯治療前 36 5824.7±1930.3 365.1±252.6治療 12周 5968.9±1246.8 179.4±176.1治療 24周 6187.7±1205.5 46.6±83.0治療 48周 5907.4±1091.8 12.8±25.7恩替卡韋治療前 19 5346.7±2430.9 410.3±291.4治療 12周 5278.2±2044.2 227.4±268.7治療 24周 5307.7±2140.2 140.4±267.8治療 48周 5102.9±1877.3 94.1±237.9

三、慢性乙型肝炎在抗病毒治療48周后，血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答情況 見(jiàn)表3。

表3 慢性乙型肝炎在抗病毒治療后血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答（%）情況

討論

本研究中，急性乙型肝炎患者經(jīng)內(nèi)科綜合治療可達(dá)到HBeAg和HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換而臨床治愈。而在慢性乙型肝炎，肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA既與HBV DNA復(fù)制相關(guān)，也與HBsAg的合成相關(guān)[9～11]。在核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率約為12%～22%，并且出現(xiàn)的時(shí)間較晚[13～17]，停藥后 HBeAg 再次出現(xiàn)的概率也較大[18]。

在2008年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）年會(huì)上，有多位學(xué)者報(bào)告[11，19，20]，LAM 單藥治療對(duì)HBVcccDNA（P=0.234）或 HBsAg水平（P=0.112）影響很小。在評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎患者病毒復(fù)制水平方面，HBeAg定量更準(zhǔn)確[21]。血清HBsAg、HBeAg聯(lián)合HBV DNA定量，可為慢性乙型肝炎的臨床診斷，抗病毒治療的療效預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)提供有價(jià)值的參考依據(jù)[22，24]。

隨著抗病毒治療的時(shí)間延長(zhǎng)，HBeAg和HBV DNA水平下降，而HBsAg水平反而較治療前升高。通過(guò)文獻(xiàn)查閱，考慮原因?yàn)檠鍍?nèi)存在大量游離的HBsAg[25～26]。

[1]BLUMBERG BS.Australia antigen and the biology of hepatitis B[J].Science，1977，197:17-25.

[2]ZOULIM F，MIMMS L，F(xiàn)LOREANI M，et al.New assays for quantitative determination of viral markers in management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Clin Microbiol，1992，30:1111-1119.

[3]KOHMOTO M，ENOMOTO M，TAMORI A，et al.Quantitative detection of hepatitis B surface antigen by chemiluminescent microparticle immunoassay during lamivudine treatment of chronic hepatitis B virus carriers[J].J Med Virol，2005，75:235-239.

[4]CHAN HL，WONG VW，TSE AM，et al.Serum hepatitis B surface antigen quantitation can reflect hepatitis B virus in the liverand predicttreatmentresponse[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5:1462-1468.

[5]WERLE-LAPOSTOLLE B，BOWDEN S，LOCARNINI S，et al.Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy[J].Gastroenterology，2004，126:1750-1758.

[6]BUSTER EH，F(xiàn)LINK HJ，CAKALOGLU Y，etal.Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAgpositive patients treated with peginterferon alpha-2b[J].Gastroenterology，2008，135:459-467.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)，肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J]. 中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-329.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-98.

[9]GANEM D，VARMUS HE.The molecular biology of the hepatitis B viruses[J].Annu Rev Biochem，1987，56:651-693.

[10]KAO JH.Diagnosis of hepatitis B virus infection through serological and virological markers[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2008，2:553-562.

[11]LU AL，YE DW，WANG YD.Correlation between HBV cccDNA and HbsAg levels and their reduction by peginterferon alfa-2a-based therapy in patients with chronic hepatitis B[C/OL]//59th annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases（AASLD），San Francisco，2008.http://www.natap.org/2008 AASLD/AASLD-55.htm.

[12]王日春，方孝美，袁春妹，等.HBV DNA拷貝數(shù)與Pre-Sl、HBeAg、HBsAg定量檢測(cè)相關(guān)性分析[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2006，l8（6）：78-79.

[13]CHANG T T，GISH R G，DE MAN R，et a1.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2006，354：lOO1-l010.

[14]PARK N H，SHIN J W，PARKJ H，et a1.Monitoring of HBeAg levels may help to predict the outcomes of lamivudine therapy for HBeAg positive chronic hepatitis B[J].J Viral Hepat，2005，12：2l6-221.

[15]LINSM，YU ML，LEE CM，el.Interferon therapy in HBeAg positivechronichepatitisreducesprogression tocirrhosisand hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2007，46:45-52.

[16]KEEFFE E B，DIETERICH D T，HAN S H，et a1.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States：an update[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2006，35（8）：936-962.

[17]LOK A S，MCMAHON B J.Chronic hepatitis B[J].Hepatology，2007，45：507-539.

[18]SONG B C，SUH D J，LEE H C，et a1.Hepatitis B e antigen serocon-version after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea[J].Hepatology，2000，32（4）：803-806.

[19]HOU J，SUN J，XIE Q，et al.Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a versus adefovir dipivoxil（ADV）in treating lamivudine resistant HBeAg-positive CHB:an interim analysis of a prospective randomized study[C/OL]//59th annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases（AASLD），San Francisco，2008.http://www.natap.org/2008 AASLD/AASLD-59.htm.

[20]BRUNETTO M，BONINO F，LAN GKK，et al.On-treatment HBsAg deline in HBeAg-negative patients as a predictor of response to peginterferon alfa-2a（40KD）therapy 3 year posttreatment:potential for response-guided therapy.43rd Annual Meeting the European Association for the Study of the Liver,2008:683.

[21]白浩.慢性乙型肝炎患者血清HBeAg定量研究[J].肝臟，2002，7（1）：69.

[22]姚傳磊，王靜靜，楊光，等.血清HBeAg終末滴度對(duì)觀察和預(yù)測(cè)拉米夫定療效的意義[J]. 肝臟，2002，7（1）：66.

[23]張華，李永興，許叔祥.用HBV-DNA定量和HBeAg定量監(jiān)控抗病毒治療[J]. 上海醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，2003，18（4）：203.

[24]柴艷峰，高玉璽.慢性乙型肝炎肝組織學(xué)分級(jí)與HBV DNA和HBeAg定量的關(guān)系[J]. 中華腹部疾病雜志，2004，4（1）：l6.

[25]TATE J，WARD G.Interferences in immunoassay[J].Clin Biochem Rev，2004，25:105-120.

[26]申群喜，祝玲玲，蘇黎，等.電化學(xué)發(fā)光法HBsAg定量分析最適稀釋度及其與HBV DNA含量關(guān)系的探討[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2006，3:（2）16-22.