乙肝：向“治愈”挺進

劉　琳

慢性乙肝是不可能被治愈的嗎？事實上，國際臨床數(shù)據(jù)表明約有5％的患者通過抗病毒治療可以實現(xiàn)表面抗原血清轉換，也就是俗話所說的“澳抗”轉陰，醫(yī)學上認為的最接近乙肝治愈的指標。但是，醫(yī)學專家們知道，5％僅僅是人類與乙肝病毒對抗中極小的局部性勝利。如今，全球肝病醫(yī)生已經聯(lián)合起來向乙肝病毒發(fā)起新的沖擊：向“治愈”挺進！

剛剛過去的第17個“世界艾滋病日”再度令眾多乙肝病毒攜帶者陷入“忿忿不平”中。他們抱怨說，1．2億的乙肝病毒攜帶者與84萬艾滋病病毒感染者，在中國的待遇有著“天壤之別”：艾滋病攜帶者可以享有正常學習、工作和生活的權利；可以得到媒體和輿論的理解與同情；甚至可以受到國家領導人的接見，而乙肝病毒攜帶者卻常常在生活中備受各種歧視，陷入求學難、就職難，甚至生存難的困境。盡管，事實上，“乙肝歧視”問題已經受到社會越來越廣泛的關注，政府有關部門也出臺了有關法規(guī)來保障乙肝病毒攜帶者以及乙肝患者的相關權益。

對于這些“塵俗間”的紛紛擾擾，肝病專家們似乎無心理會。去年年底，中國不少重量級肝病專家飛赴美國波士頓，參加為期3天的國際肝病大會，與來自全球各地的肝病醫(yī)生一起研究探討“治肝”大事。在他們看來，那才是解決有關乙肝社會問題的根本之道。

對中國專家們來說，今年的國際肝病大會是一次鼓氣的大會：挑戰(zhàn)極限，向著最高的治療目標——乙肝表面抗原清除挺進！

德國著名肝病和免疫專家邁克爾?曼斯（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｍａｎｎｓ）在這次國際肝病大會上吹響了集結號：“Ｈｅａｄｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｉｇｈｔ ｄｅｓｔｉｎａｔｉｏｎ–ＨＢｓＡｇ！”（向著表面抗原挺進?。?/p>

三方拉鋸戰(zhàn)

“對現(xiàn)代醫(yī)學來說，乙肝，這種常見病，至今仍是人類尚未攻克的棘手難題之一，它難就難在‘治愈這道最后的關口上”，程能能教授這樣告訴記者。這位復旦大學醫(yī)學院藥理學教研室主任、中國藥理學會理事在乙肝問題上并不是一個樂觀者，盡管他一直在觀察著、研究著他的這個老對手。

應該說，乙肝病毒的傳播途徑以及作用于人體的過程，科學家們基本上算是了然于胸的。

人們知道有肝炎這種嚴重傳染病的歷史其實并不很長。1883年，德國1289名造船工人在接種了由人淋巴結制備的牛痘疫苗的數(shù)周至數(shù)月后，15％的工人出現(xiàn)了黃疸癥狀，這可能是人類第一次有記錄的肝炎流行事件。從此，人們開始了對肝炎病毒的研究以及搏擊之旅。

至今，人們已經知道，病毒性肝炎可分為甲、乙、丙、丁、戊五型。在我國，甲肝和乙肝是其中最常見多發(fā)的兩種，而乙肝又以其難治性和感染者眾多成為醫(yī)學專家們關注的焦點。據(jù)1992年全國流行病學調查結果熚夜人群的乙肝病毒攜帶率為9．75％，全國約有1．2億乙肝病毒攜帶者，其中乙肝患者約有3000萬，按照世界衛(wèi)生組織的評估標準，屬乙肝高度流行區(qū)熑巳閡腋尾《拘帶率達8％以上?；葒磕暧?3萬乙肝患者死于乙肝相關疾病，占每年全球乙肝相關疾病患者死亡總數(shù)的三分之一。最新的數(shù)據(jù)是去年年底時北京大學肝病學專家莊輝院士公布的好消息：由于大力推行和實施為新生兒普遍接種乙肝疫苗的免疫策略，近10年，我國的乙肝病毒攜帶者減少了近3000萬，已從乙肝高度流行區(qū)降為中度流行區(qū)。

程能能教授介紹說，乙肝病毒在醫(yī)學上被稱為嗜肝病毒，它們只對肝臟“情有獨鐘”，當它們進入人體后，就仿佛聽到了“集結號”，通過人體循環(huán)系統(tǒng)迅速向肝臟聚集，進入肝細胞中進行大量復制。通常，當外來物質如病毒和細菌入侵人體時，機體免疫系統(tǒng)會立即啟動，展開對抗外來生物的“正義之戰(zhàn)”，毫不猶豫地努力清除“入侵者”。所以，免疫功能正常者會隨著乙肝病毒的清除而逐漸痊愈。這正是我國有45％以上的人群曾感染過乙肝病毒但最終體內已沒有乙肝病毒殘留的原因。但如果主人的免疫部隊兵力不夠強大，病毒持續(xù)6個月以上仍未被清除，那么這場發(fā)生在肝臟內的戰(zhàn)爭就陷入了拉鋸戰(zhàn)，于是其主人則發(fā)展成為慢性乙肝病毒感染者或者乙肝病人，而持續(xù)的拉鋸過程會導致肝細胞受損。

“不過，乙肝病毒往往并不是造成嚴重肝細胞損傷的直接殺手?！背棠苣芙淌跒樗迶吵吻迦藗儗λ木薮笳`會。它對肝細胞損傷主要是由機體的免疫系統(tǒng)清除反應引起的。在嚴重的肝損害病例中，機體免疫系統(tǒng)甚至將沒有被乙肝病毒侵犯的肝細胞也一同殺死。乙肝病毒最常見的是導致肝臟的損害，表現(xiàn)為慢性肝炎長期不愈，影響患者的生活質量，甚至影響工作。少數(shù)患者可發(fā)展為重癥肝炎，危及生命。其次，慢性乙肝病毒感染是我國肝硬化和肝癌發(fā)病的主要病因，而肝硬化和肝癌是導致死亡的主要原因之一。

作為著名的肝病臨床專家，上海市傳染病醫(yī)院原院長巫善明教授，每次對他的病人開始療程之前，總要先為病人詳盡地解讀化驗報告，告訴他們每一個數(shù)據(jù)所代表的身體狀況細節(jié)。所以，他與記者的談話也是習慣性地從化驗乙肝病毒開始的。

判斷是否感染乙肝病毒主要是通過檢測體內的乙肝病毒抗體和抗原。檢測澳抗（表面抗原ＨＢｓＡｇ的俗稱），這是一項重要的臨床診斷指標。但僅僅檢測一種抗體還無法完全判斷出乙肝病毒的現(xiàn)狀，最好的辦法就是將和乙肝相關的抗原和抗體全部檢測出來，這就是：乙肝表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）和核心抗原（ＨＢｃＡｇ），以及三種抗原誘生的相應抗體，分別是表面抗體（抗——ＨＢｓ）、ｅ抗體（抗——ＨＢｅ）和核心抗體（抗——ＨＢｃ）。由于技術的原因，一般實驗室無法檢驗核心抗原，所以三對六種抗原抗體少了一項，因此醫(yī)院化驗乙肝病毒通常是查“乙肝五項”，俗稱“兩對半”。

通常所說的“大三陽”是指乙肝表面抗原、ｅ抗原、核心抗體三項陽性；而“小三陽”指的是是表面抗原、ｅ抗體、核心抗體陽性。各抗原抗體在臨床上還有其不同的指示意義：表面抗原（ＨＢｓＡｇ）表示體內是否存在乙肝病毒；表面抗體（抗－ＨＢｓ）表示體內是否有保護性，可以抵抗病毒入侵；е抗原（ＨＢｅＡｇ）表示病毒是否復制及具有傳染性；е抗體（抗－ＨＢｅ）則表示病毒復制是否受到抑制；而核心抗體（抗－ＨＢｃ）主要表示是否感染過乙肝病毒。

自從發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒，人類一直嘗試著用藥物幫助機體免疫系統(tǒng)奪取對乙肝病毒之戰(zhàn)的絕對勝利，因此，醫(yī)治乙肝的過程其實就是病毒、機體免疫力和藥物的三方拉鋸戰(zhàn)。如今，在這個戰(zhàn)場上，科學家們越來越透徹的研究使得藥物的有效性不斷提高，獲得銅牌和銀牌對人類來說幾乎是唾手可得。所謂銅牌，是抑制及遏止乙肝病毒的復制，使患者血液中的乙肝病毒脫氧核糖核酸消失。所謂銀牌，是“大三陽”轉為“小三陽”；但是，在這場較量中，乙肝病毒一直牢牢把守著最后的堡壘——即所謂金牌，表面抗原消失同時出現(xiàn)表面抗體。關于這個問題，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院肝病學家駱抗先教授指出，乙肝病人在取得Ｅ抗原消失后，肝內病毒就極少復制，這樣，新生的肝細胞很少再被傳染；病毒感染的肝細胞會衰老而被新陳代謝掉，經過長短不一的時間，有些病人可能清除肝內病毒，獲得慢性乙型肝炎的恢復了，因此醫(yī)學上認為取得ＨＢｓＡｇ消失是臨床上最接近治愈的治療目標。

讓夢想照進現(xiàn)實

事實上，在人類與乙肝病毒爭奪金牌的決賽中，雖然人類常常勝算不大，但也并非總是一敗涂地。在慢性乙肝病人中，約有5％的患者通過抗病毒治療可以實現(xiàn)表面抗原血清轉換。但是，醫(yī)學專家們知道，5％的局部勝利并不足以贏得金牌，人們還沒有找到必勝的普適性規(guī)律。

北京大學某著名傳染病專家對曾泛濫一時的“澳抗徹底轉陰”的虛假廣告對媒體說，誰能使乙肝表面抗原轉陰率達到10％，即有資格獲諾貝爾獎。在程能能教授看來，這既是一句氣話，也是乙肝“治愈之難”的現(xiàn)實反映。

找到具有普適性意義的“治愈”之道，難道真的是“不可能的任務”？

還是先來看看人類的銅牌和銀牌是如何獲得的吧。

20世紀60年代，布林博格（Ｂｌｕｍ－ｂｅｒｇ）教授在澳大利亞土著人血清中發(fā)現(xiàn)了一種特別的物質與乙肝有關，他和他的同事把它稱為澳大利亞抗原（Ａａ），也就是今天所說的表面抗原（ＨＢｓＡｇ），俗稱“澳抗”，它其實是乙肝病毒的一部分。幾乎在同期，人類認識到在感染病毒后，機體可以產生對抗這種病毒的抗體，從而獲得針對這種病毒的免疫力，并據(jù)此衍生出免疫接種技術。結合免疫接種經驗，采用特定技術，布林博格團隊成功地分離出乙肝表面抗原，這種不帶有核酸的病毒顆粒不會致病，反倒刺激免疫系統(tǒng)產生抗體，有效地對抗病毒感染，把它接種給未感染乙肝病毒者，機體會產生對抗乙肝病毒的抗體，后者就是今天所說的表面抗體（ＨＢ－ｓＡｂ）。

乙肝病毒的發(fā)現(xiàn)使人類開始了病毒性肝炎研究的新紀元，同時也拉開了與乙肝病毒40年來的拉鋸戰(zhàn)，對乙肝這一傳染病的控制之路一直是在曲折中前進。

乙肝病毒表面抗原的發(fā)現(xiàn)還使醫(yī)學界意識到，如果采用適當方法對已被澳抗污染的血液進行篩查，就可大大減少輸血后乙肝的發(fā)生。1972年，美國出臺法律正式規(guī)定每一個獻血者的血樣必須經過澳抗篩查，所有血庫必須對每一份血樣進行澳抗檢查。此舉為美國每年節(jié)省約5億美元的醫(yī)療支出，隨后其他國家也相繼采取了類似措施來控制乙肝的血液傳播。

同時，科研人員加緊了疫苗的研制和推廣。1981年，乙肝疫苗研制成功并被推廣接種。2002年，乙肝疫苗被我國正式納入計劃免疫；2005年，我國《疫苗流通和預防接種管理條例》頒布，其中包括對全國所有新生兒實行全免費的乙肝疫苗接種。這些舉措大大降低了新生兒的乙肝感染率。

隨著對乙肝臨床研究的深入，抗病毒治療逐漸被發(fā)展為有效治療的關鍵。1986年，首個干擾素問世，打響了乙肝抗病毒治療的“第一槍”；1999年，首個抗擊乙肝病毒的核苷類似物治療藥物拉米夫定上市；之后，干擾素和核苷類似物藥物不斷升級，臨床療效不斷提高。這是目前國際公認的被證實療效明顯的兩類抗乙肝病毒治療藥物，盡管它們的作用機理不同：干擾素是通過提高人體的免疫功能而起到制約病毒的作用，而核苷類似物藥物的作用是抑制病毒的復制，而且這兩類藥物各自的優(yōu)缺點也非常明顯，但就是它們幫助人類奪得了對抗賽中銅牌和銀牌。

那么，金牌的夢想將依靠誰來實現(xiàn)呢？專家們普遍看好干擾素。事實上，目前局部戰(zhàn)場上勝利——近5％患者實現(xiàn)表面抗原血清轉換，就是通過聚乙二醇化干擾素的治療獲得的。

剛剛過去的2007年是干擾素發(fā)現(xiàn)50周年，因此，在美國波士頓國際肝病大會上，肝病專家們選擇這個時機在向這一偉大發(fā)現(xiàn)致敬的同時，向自己提出更高的要求——追求表面抗原的清除熤斡乙肝！向這道最后難關的5％瓶頸進發(fā)。

巫善明教授是個善于識別病人的醫(yī)生，他應用聚乙二醇化干擾素α－2ａ治療取得ＨＢｓＡｇ清除的慢性乙肝患者的比例甚至超過了10％。他認為，問題的關鍵是如何通過優(yōu)化干擾素的治療方案提升這一比例。比如優(yōu)化合適人群的選擇，選擇那些處在免疫清除期的患者進行干擾素治療，同時要把握好治療策略，要直面慢性乙肝的治療的復雜性。表面抗原清除的目標應該建立在ｅ抗原血清學轉換的基礎之上，對于ｅ抗原陽性的乙肝患者，首先要先實現(xiàn)ｅ抗原的血清學轉換，在取得ｅ抗原血清學轉換后，再根據(jù)病人的ｅ抗原定量的動態(tài)變化，如有進行性下降的話，可以適當延長治療，以爭取表面抗原的清除甚至血清學轉換。

這次美國肝病大會上公布的兩項新研究數(shù)據(jù)有力地支撐了巫善明教授的觀點。這項關于ＨＢｅＡｇ陽性慢性乙肝（俗稱大三陽乙肝）的長期隨訪研究顯示，干擾素早期治療取得ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）血清轉換的病人在停藥后8．8年表面抗原（ＨＢ－ｓＡｇ）血清清除率達到52％。而另一項ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）陰性慢性乙肝（俗稱小三陽乙肝）的長期隨訪研究顯示，干擾素早期治療取得病毒學應答的病人在停藥后平均8年的時間里表面抗原（ＨＢｓＡｇ）的血清清除率達到45％。

越來越多的肝病醫(yī)生對取得更高的表面抗原（ＨＢｓＡｇ）血清清除率開始充滿信心，巫善明教授說，站在巨人的肩膀上，直面困難，“治愈”的全局性勝利目標并非不可企及，“這是一份可靠的希望”。事實上，丙肝治療的巨大成就已經為乙肝治療的前景做了鮮明的注腳。十余年前，在人類只有普通干擾素的年代，丙肝也曾是令人頭痛的難治病，普通干擾素對丙肝的療效也只有6％至13％，但如今，新一代聚乙二醇化干擾素對丙肝的療效已可達到61％至75％，人類已經可以驕傲地說，我們有辦法治愈丙肝。

采訪中，專家們都表示，隨著對現(xiàn)有臨床成功案例的總結，隨著人類對自身的認識，隨著基礎研究和臨床科研的進步，攻克乙肝必將夢想照進現(xiàn)實。