豬膽青黛冰硼散聯(lián)合rhG-CSF對鼻咽癌放射性口腔黏膜炎患者口腔微循環(huán)、唾液和血清炎性細胞因子的影響

邱好妙

(江蘇省蘇州市第七人民醫(yī)院，江蘇 蘇州 215151)

放療是治療鼻咽癌患者的常用手段之一，口腔黏膜受到超過閾值劑量的放射線輻射可引起急性口腔黏膜炎癥，稱之為放射性口腔黏膜炎(ROM)。ROM的臨床表現(xiàn)為口干、黏膜充血水腫、吞咽困難、口腔潰瘍、劇烈疼痛等，嚴重者可影響患者的生活質(zhì)量甚至被迫中斷治療計劃。迄今為止ROM的發(fā)病機制尚不清楚，可能是NF-κB首先活化，然后激活多種炎性細胞因子，導(dǎo)致局部發(fā)生炎性反應(yīng)，對口腔黏膜產(chǎn)生損傷[1]。目前對于ROM尚無有效的治療手段，臨床常采用對癥治療，但療效欠佳[2]。重組人粒-巨噬細胞集落刺激因子(rhG-CSF)以往主要應(yīng)用于放化療后的粒細胞減少癥，近年來研究發(fā)現(xiàn)其還可以刺激內(nèi)皮細胞增殖，加速血管新生，促進傷口收縮和肉芽組織的生長[3]。2015年1月—2017年1月，筆者觀察了豬膽青黛冰硼散聯(lián)合rhG-CSF治療鼻咽癌ROM患者的療效及對口腔微循環(huán)、唾液和血清炎性細胞因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時期在我院就診的經(jīng)病理確診為鼻咽癌并接受放療引起口腔黏膜炎的72例患者為研究對象，均符合《放射性口腔炎診斷標準》[4]，臨床表現(xiàn)為口腔黏膜充血水腫、口腔潰瘍、口干咽痛、吞咽不適等，卡氏體能狀況評分(KPS)≥70分，鼻咽癌未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，患者及其家屬能積極配合檢查和治療，并簽署知情同意書。排除放療前存在口腔疾病者；有復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病史者；對豬膽青黛冰硼散過敏者；近1個月使用免疫藥物者；妊娠或哺乳期婦女；伴有嚴重感染或內(nèi)科疾病者。將72例納入研究的患者隨機分為2組，每組36例，2組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、KPS評分和牙石指數(shù)(CI)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2治療方法 2組均進行口腔衛(wèi)生教育，忌食刺激性和粗糙食物，禁煙酒及補充維生素。對照組給予rhG-CSF 100 μg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中配制成漱口液于三餐飯后及睡前含漱，每次25 mL，3 min/次，含漱后30 min內(nèi)禁食水，療程2周。觀察組在每次rhG-CSF含漱30 min后給予豬膽青黛冰硼散外敷，組方為等份豬膽汁、青黛、冰片、硼砂(鍛)、珍珠粉、玄明粉、西黃、僵蠶(鍛)和生石膏，研磨后加入冰片，研成粉狀，每次取5 g敷于創(chuàng)面并保留30 min，療程2周。

1.3觀察指標 ①口腔微循環(huán)情況：由1名口腔專業(yè)醫(yī)生獨立評價治療前后口腔黏膜炎的嚴重程度， 1度：口腔黏膜出現(xiàn)充血紅斑，有輕度疼痛，無需止痛治療；2度：出現(xiàn)散在潰瘍、假膜和炎性分泌物滲出，有中度疼痛，需使用非甾體類鎮(zhèn)痛藥物；3度：假膜和潰瘍?nèi)诤铣善?，疼痛加劇，需使用阿片類?zhèn)痛藥物；4度：黏膜潰瘍出血，疼痛劇烈不能進食[5]。②唾液中炎性細胞因子水平：分別于治療前后收集患者唾液2 mL，檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ干擾素(IFN-γ)、IL-2、IL-4、IL-6和IL-10水平。③血清中炎性細胞因子水平：分別于治療前后抽取患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，檢測TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6和IL-10水平。④臨床療效：治療2周評定療效。顯效：口腔黏膜炎分度降低2度或以上；有效：口腔黏膜炎分度降低1度；無效：口腔黏膜炎分度無變化甚至加重。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后口腔微循環(huán)變化情況 治療后2組口腔黏膜炎分度在2級及以下占比均明顯提高(P<0.05)，且觀察組提高程度明顯大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后口腔黏膜炎分度比較 例(%)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后唾液中炎性細胞因子水平比較治療后2組TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-10水平和觀察組IL-2和IL-4水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后唾液中炎性細胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后血清中炎性細胞因子水平比較治療后2組IL-4、IL-10水平及觀察組治療后TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-10水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.42組臨床療效比較 觀察組臨床有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 2組治療前后血清中炎性細胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

放療是目前臨床上治療鼻咽癌的常用手段，但口腔黏膜對射線非常敏感，隨著放療劑量的增加，ROM發(fā)病率逐步升高，最高可達90%[6]。ROM的臨床表現(xiàn)為口腔紅斑、充血、潰瘍、吞咽疼痛等，好發(fā)部位為軟腭、唇和頰黏膜等處[7]。ROM一般在放療第2周后出現(xiàn)，第3—4周最嚴重，之后開始自行修復(fù)，但過程較慢。Sonis[8]將此過程總結(jié)為5個階段，即起始階段、損傷反應(yīng)階段、信號放大階段、潰瘍階段和愈合階段。

表5 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

ROM的發(fā)病機制復(fù)雜，與以下因素密切相關(guān)：①射線直接損傷口腔上皮細胞，影響上皮細胞分裂、增殖；②口腔微循環(huán)障礙，黏膜供血不足，導(dǎo)致缺血壞死；③射線可以產(chǎn)生氧自由基，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷黏膜細胞；④射線促使口腔上皮細胞釋放促炎性細胞因子，引起局部炎癥反應(yīng)，破壞局部組織，損傷黏膜；⑤射線損傷唾液腺，減少唾液分泌，使口腔內(nèi)菌群失衡；⑥患者免疫功能降低，并發(fā)細菌感染刺激巨噬細胞，進一步釋放一些促炎性細胞因子，增加黏膜損傷。炎性細胞因子分為促炎和抗炎性細胞因子兩大類，正常情況下，兩類炎性細胞因子處于動態(tài)平衡。IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-6主要由Th1細胞分泌，屬于促炎性細胞因子，過量釋放可以引起口腔內(nèi)皮細胞損傷，使白細胞數(shù)量減少，降低機體免疫力，與口腔黏膜炎的損傷程度呈正相關(guān)；IL-4和IL-10由Th2細胞分泌，屬于抗炎性細胞因子，可抑制過度炎性反應(yīng)，保護黏膜[9]。

目前臨床常用的治療方法主要為對癥治療，將利多卡因、慶大霉素和地塞米松稀釋于0.9%氯化鈉注射液中含漱，可以緩解進食時的口腔疼痛，但修復(fù)黏膜的能力有限[10]。rhG-CSF是具有造血功能的一種細胞因子，可以刺激骨髓多能造血干細胞分化為粒單系祖細胞，并發(fā)育為成熟粒細胞，常用于放化療后出現(xiàn)的粒細胞減少癥。近年來研究表明rhG-CSF還可以治療口腔黏膜炎，其機制可能為：rhG-CSF可以提高中性粒細胞和巨噬細胞對壞死組織和細菌的清除能力，可以刺激上皮細胞、角質(zhì)細胞和成纖維細胞增生，刺激血管內(nèi)皮生長因子和表皮生長因子的分泌釋放等，促使成纖維細胞和黏膜上皮細胞的增殖和血管生成，促進創(chuàng)口愈合[11-12]。

放射性口腔黏膜炎屬中醫(yī)學(xué)中“口瘡”“喉痹”等范疇，放射線為“火熱毒邪”，其病機為火熱為患、蘊結(jié)成毒、傷津耗氣，因此治療上應(yīng)當采取清熱解毒、涼血生津、益氣養(yǎng)陰、消腫止痛之策略[13]。豬膽青黛冰硼散方中的豬膽汁味苦性寒，可清熱瀉火；青黛、冰片、玄明粉和西黃可清熱消腫止痛、涼血解毒；硼砂可生津止渴、化腐生??；珍珠粉和生石膏可清熱解毒、收斂生肌。諸藥合用共奏消腫止痛、清熱解毒、生肌防腐之功效[14]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明青黛中的靛玉紅可以調(diào)控角質(zhì)細胞增殖分化，珍珠粉可以加速細胞分裂和生長，促進創(chuàng)口肉芽組織和血管的生長，西黃可以增加中性粒細胞的數(shù)量，提高巨噬細胞功能，減輕炎性反應(yīng)[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組口腔黏膜炎分度2級及以下占比均明顯提高，且觀察組提高程度明顯大于對照組；治療后2組唾液中TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-10水平和觀察組IL-2和IL-4水平均明顯降低，且觀察組降低的程度明顯大于對照組；治療后2組血清IL-4、IL-10水平和觀察組血清TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6水平均明顯降低，且觀察組TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-10水平均明顯低于對照組；觀察組臨床有效率明顯高于對照組。提示膽青黛冰硼散聯(lián)合rhG-CSF可以有效治療鼻咽癌放射性口腔黏膜炎，改善口腔微循環(huán)，機制可能與調(diào)節(jié)唾液和血液中炎性細胞因子水平有關(guān)。