乳腺癌患者再發(fā)第二原發(fā)性肺癌發(fā)病機制及危險因素的研究進展

陳迪 肖要來 鐘鎧澤

乳腺癌是全世界和我國最常見的女性惡性腫瘤，新發(fā)病例數(shù)逐年增加[1,2]。隨著乳腺癌早期篩查技術（彩色多普勒超聲、鉬靶X線等）的逐步普及以及臨床診治水平的不斷提高，乳腺癌患者的5年生存率超過85%[3,4]。由于生存時間的延長，乳腺癌患者發(fā)生其他原發(fā)性惡性腫瘤的可能性增加，第二原發(fā)性惡性腫瘤的10年、15年和20年累積發(fā)病率分別約為7.43%、14.41%和20.08%[5]；另一方面，肺癌因其高發(fā)病率和高死亡率對公眾健康構成嚴重威脅，而肺癌作為第二原發(fā)性惡性腫瘤的女性患者中最常見的第一原發(fā)癌是乳腺癌，占35.1%，且肺癌是此類患者中最主要的死亡原因[6]。因此，越來越多的醫(yī)師開始關注乳腺癌再發(fā)第二原發(fā)性肺癌（second primary lung cancer,SPLC）的臨床現(xiàn)象。

1 乳腺癌患者再發(fā)第二原發(fā)性肺癌（second primary lung cancer, SPLC）的風險

女性乳腺癌患者和非乳腺癌患者的肺癌發(fā)病率分別為8.20/10,000人年和5.94/10,000人年[7]。乳腺癌患者隨訪7年-11年、12年-16年分別約有1%和1.7%發(fā)生SPLC[8]。以往的研究中，乳腺癌是否增加SPLC的發(fā)生風險存在不一致結果，有的認為增加了風險，有的認為未增加風險。近期兩項meta分析[9,10]和一項高質量研究[7]顯示女性乳腺癌患者發(fā)生SPLC的的風險是普通人群的1.18倍-1.34倍，隨著隨訪時間的延長，發(fā)生風險似乎沒有線性增加。

2 乳腺癌患者再發(fā)SPLC的發(fā)病機制

乳腺癌與肺癌的發(fā)生存在某些共同機制，如基因、晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation end products, RAGE）、雌激素及煙草等。乳腺癌放療則通過一些直接和間接作用在一定程度上促進SPLC的發(fā)生。對于乳腺癌患者再發(fā)SPLC風險增加的內部機制尚缺乏深入研究，需要未來不斷補充。

2.1 基因與癌癥 一些基因異常表達與乳腺癌和肺癌的發(fā)生密切相關，如BRCA基因（抑癌基因）、MLH1/MSH2、p53和SH2B3基因（編碼的SH2B3是細胞因子信號傳導的關鍵負調節(jié)因子），一定程度上反映了由基因突變所賦予的共同的遺傳易感性[11-14]。

2.2 RAGE與癌癥 RAGE是一種多配體跨膜受體，屬于免疫球蛋白超家族，由晚期糖基化終產物（advanced glycation end products,AGEs/AEGR）基因編碼。AGER基因具有多種遺傳變異形式，其中位于AGER基因啟動子中的-374T＞A（又稱rs1800624）、-429T＞C（又稱rs1800625）多態(tài)性通過影響轉錄因子位點的結合親和力增加體外AGER和せGE的轉錄活性[15,16]，可能增加乳腺癌和肺癌的發(fā)病風險[17,18]。

RAGE的細胞外結構域與多種配體結合，包括AGEs、β-淀粉樣蛋白（amyloid β protein, a-β）、S100蛋白家族和溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）等。配體-RAGE軸可以觸發(fā)一系列與癌癥相關的信號傳導。AGEs、a-β通過與其受體RAGE相互作用，激活下游信號通路，增加活性氧（reactive oxygen species, ROS）的產生，導致脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）損傷，增加癌變風險[19]。S100蛋白家族中的S100A2、S100A4和S100A14可與細胞內的抑癌基因p53相互作用，其異常表達使p53的腫瘤抑制活性喪失[20-22]，而S100家族中的S100A6和S100A14則激活RAGE介導的ROS產生[23,24]，從而增加肺癌和乳腺癌的發(fā)病風險。LPA-RAGE軸主要通過激活其下游的蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）進行信號傳導，促進癌基因細胞周期蛋白D1和c-Myc的過度表達，導致不受調節(jié)的細胞分裂和細胞增殖以促進肺和乳腺腫瘤的發(fā)生[25]。

2.3 雌激素與癌癥 雌激素通過雌激素受體（estrogen receptor, ER）進入細胞內，被細胞色素P450家族的酶（CYP1A1、CYP1B1）羥基化產生2-羥基雌激素（2-hydroxy estrogen, 2-OH-E）、4-羥基雌激素（4-hydroxy estrogen,4-OH-E）。4-羥基雌二醇（4-hydroxy estradiol, 4-OH-E2）可以損害紡錘體組裝檢查點（spindle assembly chechpoint,SAC）功能導致基因組不穩(wěn)定并誘導異常有絲分裂產生致癌作用。此外，4-OH-E2具有兒茶酚結構很容易氧化成親電子的醌和半醌，可與DNA反應形成脫嘌呤加合物，導致DNA嘌呤位突變，致使乳腺癌和肺癌的發(fā)生[26]。

2.4 煙草與癌癥 由于煙草煙霧中存在60余種致癌物，吸煙者患肺癌和乳腺癌的風險明顯高于不吸煙者[27]，且增加了此類患者的總體死亡率和癌癥死亡率[28]。另外，煙草產品的燃燒會產生還原糖，與血漿和細胞外基質蛋白發(fā)生非酶促反應，從而產生稱為AGEs的化合物，從煙草衍生的AGEs可與RAGE結合引發(fā)一系列事件，導致慢性炎癥和細胞DNA損傷，間接促進癌癥的發(fā)生[29]。

煙草煙霧中的部分致癌物與雌激素存在致癌協(xié)調作用，如煙草煙霧中的苯并芘能增加機體產生活性氧和雌激素的有毒代謝物（特別是4-OH-E2，具有致突變和致癌作用），因此女性比男性更容易受到煙草誘發(fā)的致癌作用[30]。

2.5 乳腺癌放療與SPLC 乳腺癌患者接受放療過程中不可避免地會發(fā)生不同程度的放射性肺損傷（radiation-induced lung injury, RILI），包括早期的放射性肺炎和晚期的放射性肺纖維化。輻射誘導的組織損傷主要包括兩種機制，直接DNA損傷和ROS的產生：①直接損傷：DNA或細胞器的損傷觸發(fā)細胞內信號傳導，導致基因表達改變和生長因子釋放，可能導致細胞癌變；②ROS的產生：水分子電離可以產生ROS，既可以導致DNA損傷，又可以引起炎性細胞產生細胞因子和趨化因子，導致炎癥和慢性氧化應激的惡性循環(huán)[31]。然而，大量研究[32,33]表明炎癥反應與肺癌的發(fā)生和進展密切相關。

煙草相關致癌物結合輻射的電離效應也可誘導DNA損傷和腫瘤發(fā)生，但其分子機制尚不明確。

3 乳腺癌患者再發(fā)SPLC的危險因素

乳腺癌合并SPLC患者的總生存期低于單純肺癌患者[34]，并且肺癌是此類人群死亡的主要原因[35]。基于此，探索乳腺癌患者再發(fā)SPLC的危險因素有望被用于臨床的早期預防中。

3.1 年齡 數(shù)據(jù)[36]顯示乳腺癌患者再發(fā)SPLC的中位年齡為50歲-59歲。關于年齡對乳腺癌患者再發(fā)原發(fā)性肺癌的影響，分組多集中在＜50歲和≥50歲，且相關研究結果有矛盾之處。有研究[7,10]報道，乳腺癌患者診斷年齡＜50歲比≥50歲發(fā)生SPLC的風險顯著升高。有研究[37]顯示乳腺癌患者發(fā)病年齡與SPLC的發(fā)生風險之間存在負相關的趨勢，但沒有達到統(tǒng)計學意義。相反，Wang等[9]對9項研究的1,196,357例乳腺癌患者進行匯總，顯示乳腺癌診斷年齡（＜50歲vs≥50歲）與隨后發(fā)生肺癌的風險之間不存在顯著相關性。因此，需要更多高質量的研究探索并驗證這一現(xiàn)象。

3.2 時間間隔 乳腺癌患者再發(fā)SPLC的中位間隔時間為43個月-60個月[6,36,37]。Wang等[8]進行了大數(shù)據(jù)分析，納入620,429例乳腺癌患者，其中6,269例繼發(fā)了原發(fā)性肺癌，兩癌之間的中位間隔時間為49個月。為了早診斷早治療再發(fā)的原發(fā)性肺癌，應嚴格進行乳腺癌的隨訪，特別是乳腺癌診斷后3年-5年的肺部評估。

3.3 吸煙 吸煙使女性乳腺癌患者繼發(fā)原發(fā)性肺癌的風險增加3.8倍-9.73倍[9,38]。吸煙與放療聯(lián)合暴露可能存在協(xié)同作用，誘發(fā)新癌癥的發(fā)生。DiMarzio等[38]對10,676例乳腺癌（I期-III期）患者進行研究，發(fā)現(xiàn)吸煙放療組、不吸煙放療組、吸煙不放療組發(fā)生SPLC的風險分別是不吸煙不放療組的4.98倍、1.59倍、3.80倍。如果乳腺癌患者接受治療時開始戒煙，將使其20年內繼發(fā)原發(fā)性肺癌的風險比不戒煙者降低10.6%，凸顯了戒煙的重要性[39]。另外，吸煙增加乳腺癌后SPLC的死亡風險。乳腺癌治療時不化療和化療患者中，吸煙者死亡風險分別增加37%和25%[38]，但未有研究對SPLC患者進行亞組分析。

3.4 ER、孕激素受體（progesterone receptor, PR）和人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2） 與普通人群相比，激素受體陽性［ER陽性和（或）PR陽性］乳腺癌幸存者患原發(fā)性肺癌的風險高6%，激素受體陰性（ER陰性和PR陰性）乳腺癌患者高22%[40]。ER陰性的患者發(fā)生SPLC的可能性高于ER陽性患者。Liu等[41]回顧性分析了535,941例女性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)ER陽性患者發(fā)生肺癌的可能性低于ER陰性患者（RR=0.93, 95%CI:0.87-0.99,P=0.014）。一部分原因可能得益于乳腺癌的內分泌治療，因為抗雌激素藥物治療與隨后發(fā)生肺癌的風險降低有關[42]，并且他莫昔芬治療5年比治療2年的肺癌發(fā)病率顯著降低，這種現(xiàn)象可以持續(xù)到終止治療后的10年甚至更久[43]。

PR的表達狀態(tài)也觀察到了類似結果，陰性的乳腺癌患者發(fā)生肺癌的可能性高于PR陽性患者。HER-2基因的表達狀態(tài)則似乎不影響乳腺癌患者發(fā)生后續(xù)肺癌的風險[41]，但Lin等[37]報道HER2陽性乳腺癌患者發(fā)生同步（診斷時間間隔0個月-6個月）肺癌的風險增加，可能遺傳背景在疾病表型中起重要作用。由于缺乏相關的深入研究，可能的內部機制尚不清楚。

3.5 放療 放療是乳腺癌術后綜合治療的重要手段，可抑制乳腺癌的復發(fā)。然而，放療也是乳腺癌患者再發(fā)SPLC的獨立危險因素。2021年，四川大學華西醫(yī)院車國衛(wèi)教授團隊對17項回顧性研究的513,344例乳腺癌患者進行了meta分析，表明接受放療比不接受放療的患者發(fā)生SPLC的風險增加了40%，并進一步證實放療僅增加同側肺癌發(fā)生的風險（RR=1.27, 95%CI: 1.10-1.45,P=0.001）[9]，這與我們在臨床中觀察到的結果一致。

乳腺癌治療后發(fā)生SPLC的風險受放射技術、放射距離、放射劑量的影響。Zhang等[44]發(fā)現(xiàn)放射距離＞3 cm時，繼發(fā)性肺癌風險降低；切向野容積調強放射治療（tangential field intensity modulated radiotherapy, 2F-IMRT）繼發(fā)性癌癥的風險低于多野容積調強放射治療（multiple field intensity modulated radiotherapy, 6F-IMRT）和容積調強放射治療（volumetric modulated arc therapy, VMAT）。質子束放療（proton beam radiotherapy, PBRT）與三維適形放療（3-dimensional conformal radiation, 3DCRT）、IMRT相比，第二次癌癥的發(fā)生風險較低[45,46]。在乳腺癌后的肺癌研究中，有證據(jù)[47]表明隨著劑量的增加，風險會增加。隨著放射治療技術的顯著進步，放療對后續(xù)肺癌發(fā)展的影響可能會降低甚至消失。

有學者[48-51]提出了一些降低胸部放療患者放射性肺損傷發(fā)生率的方法，如深吸氣呼吸控制技術、大劑量近距離治療加玻尿酸注射和放射性保護劑（如碳化鈮、含硒聚合物藥物）。適當考慮采取一些保護性措施，以減少正常肺組織的暴露和放射性肺損傷的發(fā)生率。

3.6 化療 大約70%的乳腺癌患者接受術后輔助化療或新輔助化療，大多數(shù)化療藥物具有致癌作用，如烷基化劑（環(huán)磷酰胺）和阿霉素。這些化療藥物不僅可以直接損傷DNA和核糖核酸（ribonucleic acid, RNA），還可以降低癌癥患者的免疫功能，導致隨后發(fā)生其他惡性腫瘤。

然而，多項研究[5,9,52]發(fā)現(xiàn)化療降低了乳腺癌患者再發(fā)SPLC的風險，起到了保護作用。推測這一現(xiàn)象可能有以下原因：①化療是一種全身抗腫瘤治療，可以殺死全身的腫瘤細胞；②有一個部分用于乳腺癌和肺癌的化療藥物重疊，如用于乳腺癌化療的紫杉醇、多西他賽、吉西他濱，對肺癌也有一定的治療或抑制作用；③與未接受化療的乳腺癌患者相比，接受化療的患者更容易發(fā)生晚期乳腺癌，預后較差，由于生存期短，發(fā)生后續(xù)原發(fā)癌的風險較低。

3.7 其他 其他因素也可能對乳腺癌患者發(fā)生原發(fā)性肺癌的風險產生影響，如乳腺癌分期、酒精等。Liu等[41]發(fā)現(xiàn)乳腺癌T4、N1、M1分期是發(fā)生SPLC相關的重要危險因素。酒精則與肺癌、乳腺癌的患病率和死亡率呈顯著正相關[53]。

4 總結和展望

隨著乳腺癌患者生存期的延長，合并SPLC的患者數(shù)量不斷增加，這一現(xiàn)象逐漸引起了胸外科和腫瘤科醫(yī)師的廣泛關注。

通過對以上問題的探討，本文發(fā)現(xiàn)：①女性乳腺癌患者再發(fā)SPLC的風險顯著增加；②機體可能通過基因、配體-RAGE軸、雌激素、煙草、放療等機制促進SPLC的發(fā)生；③應嚴格進行乳腺癌診斷后的肺部評估，尤其是50歲-59歲和乳腺癌診斷后3年-5年的患者；④吸煙是增加后續(xù)原發(fā)性肺癌的獨立危險因素，戒煙刻不容緩；⑤放療增加后續(xù)原發(fā)性肺癌的發(fā)生危險，應進行個體化治療，注意放射技術、放射距離、放射劑量等的選擇，并采取一些保護性措施；⑥化療、ER陽性和PR陽性是保護性因素，符合條件時積極進行化療和內分泌治療。

目前對乳腺癌再發(fā)SPLC發(fā)病機制的研究較局限，未來的研究可以深入全面地闡明這一領域，盡早實現(xiàn)臨床的精準早期干預，減少SPLC的發(fā)生風險。