“乙肝首選藥”賀普丁到底還能用嗎

趙　黑

“賀普丁真的那么可怕嗎”、“我們到底還能繼續(xù)用賀普丁嗎”……

自從有媒體對賀普丁的安全性提出質(zhì)疑之后，編輯部收到了大量讀者來信來電，以上那些疑問和恐慌情緒頻頻出現(xiàn)在字里行間。賀普丁，這種曾經(jīng)被譽為“乙肝治療史上的突破性革命”的藥物，究竟怎么了？

2003年，由我國自行研制的治療性乙肝疫苗問世。這意味著今后我國將可能采用該治療性疫苗和抗病毒相結(jié)合的方法來治療乙肝，此舉將大大提高乙肝的治愈率。這在乙肝病毒攜帶者達(dá)1.3億的中國，無疑是一個振奮人心的消息。對于患乙肝的朋友來說，2003年似乎是利好的一年。

然而就在時間將要跨入2004年的時候，南方某知名大報以較大的篇幅刊登的一篇文章卻令這些乙肝患者的好心情沒能持續(xù)太久。文章報道了一名在讀的醫(yī)學(xué)博士使用賀普丁治療其自身的乙肝，并最終致死的的事件。

一石激起千層浪。文章見報后立即有讀者與本刊編輯部聯(lián)系。他們或是打電話，或是來信，紛紛詢問道：“賀普丁不是乙肝治療的首選藥嗎，為什么會出現(xiàn)這樣的情況呢？”為此，本刊記者專程采訪了復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院傳染病科主任翁心華教授和第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院感染病?？品衷涸洪L王宇明教授，請他們來回答這些讀者的疑問。

一場沒有贏家的官司

在那名身患乙肝的年輕醫(yī)學(xué)博士離開人世后兩年，他的家人把賀普丁的生產(chǎn)廠家以及銷售公司推上了被告席。

根據(jù)那家南方報紙的報道，在2000年連續(xù)使用賀普丁后，這名身患乙肝的醫(yī)學(xué)博士出現(xiàn)了頭暈、惡心以及嘔吐等一系列的不良反應(yīng)。不過，因為該藥說明書上寫著“患者對本品有很好的耐受性，常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀，頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解”的字樣，使得這名醫(yī)學(xué)博士并沒有停藥。

另一個不敢停藥的原因源于說明書上的另一句話：“少數(shù)患者停用本品，肝炎病情可能加重”。在猶豫中醫(yī)學(xué)博士繼續(xù)使用著賀普丁，而病情也繼續(xù)加重；在收到醫(yī)院的病危通知書后，經(jīng)過專家們的幾番爭論，病人終于停止使用賀普丁。但為時已晚，年輕的醫(yī)學(xué)博士終于因為肝功能衰竭、上消化道大出血而與世長辭。

死者的哥哥同樣是一名醫(yī)學(xué)博士。經(jīng)過長期的材料收集，這個年輕人認(rèn)為：賀普丁的生產(chǎn)廠商在藥品說明書中隱瞞了賀普丁可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，以至于患者乃至醫(yī)生在賀普丁的使用上更容易陷入一些誤區(qū)。

2003年9月，成都市中級人民法院已經(jīng)兩次開庭審理此案。至今，第三次開庭的時間尚未確定，案件最后的結(jié)果也尚無定論。可以肯定的是，無論案件的結(jié)局如何，這場官司都不會有真正意義上的贏家。年輕的醫(yī)學(xué)博士已經(jīng)不能復(fù)生，而全國仍有50余萬慢性乙肝患者正在服用賀普丁。這些慢性乙肝患者以及數(shù)以億計的乙肝病毒攜帶者和他們的家屬更加關(guān)心的是：以后還能放心的使用賀普丁嗎？

關(guān)于賀普丁的幾個問題

1.賀普丁是什么藥物

廣大的患乙肝的朋友對賀普丁這種藥物恐怕早已經(jīng)耳熟能詳，但是對于普通民眾而言，除了或多或少知道賀普丁可以用來治療乙肝外，可能未必很清楚地了解賀普丁是怎樣的一種藥物。對此，王宇明教授解釋說：“賀普丁是核苷類抗病毒藥物拉米夫定在中國的商品名（為了閱讀方便，以下統(tǒng)一使用拉米夫定的商品名賀普?。?，是第一個經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）和中國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)的口服抗乙肝病毒藥物。通過體外實驗、國內(nèi)外廣泛的臨床試驗和上市后認(rèn)證，賀普丁被證實療效確切，耐受性好，便于服用（口服），且一般病人在經(jīng)濟上尚可承受。”

翁心華教授補充說：“這種藥物于1998年12月在中國被授予一類新藥，1999下半年我國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)該藥在中國銷售，主要用于治療慢性乙型肝炎。自2000年以來，它一直被列在《中國國家基本藥物目錄》中。目前賀普丁在全球80多個國家合法注冊并被廣泛應(yīng)用，成千上萬的慢性乙肝患者從賀普丁治療中獲益，許許多多患者的生命得到了延長和挽救?！?/p>

王教授指出：在全球乙肝治療領(lǐng)域最具醫(yī)學(xué)權(quán)威的亞太區(qū)的專家共識及美國肝病學(xué)會專家共識等治療指南中，賀普丁一直是公認(rèn)的慢性乙型肝炎一線治療藥物之一。

2、賀普丁的問世，為什么被認(rèn)為是“治療乙肝的突破性革命”，并成為很多人眼里治療乙肝的首選藥物？它在乙肝的治療中發(fā)揮了什么作用？

在賀普丁問世之后，很快被認(rèn)為是“治療乙肝的突破性革命”。這是為什么呢？王宇明教授說：“在過去，乙型肝炎的治療方法主要是對癥治療，以保肝和降轉(zhuǎn)氨酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，英文縮寫ALT）為主。但是這些治療不能針對乙肝病毒，故以后仍反復(fù)發(fā)作，容易形成‘肝炎-肝硬化-肝癌三部曲?！?/p>

“隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，慢性乙肝的治療已經(jīng)到了對因治療即抗病毒治療的時代。在最近的10年里，只有2種全球公認(rèn)的治療慢性乙型肝炎的有效方法，一種是α-干擾素治療，另一種就是以賀普丁為代表的核苷類藥物?！?/p>

“乙肝病毒的‘傳宗接代靠的是病毒自身的復(fù)制，而病毒復(fù)制的關(guān)鍵在于病毒自身的遺傳物質(zhì)。在這些遺傳物質(zhì)中，有一種非常重要的物質(zhì)叫做脫氧胞嘧啶核苷（dCTP）。賀普丁的抗病毒機制正是用藥物自身的核苷類似物來取代病毒遺傳物質(zhì)中的脫氧胞嘧啶核苷，來達(dá)到干擾病毒遺傳物質(zhì)合成的目的。用通俗的話來講就是‘以次充好，從而使乙肝病毒不能復(fù)制下去?！?/p>

翁心華教授表示：臨床試驗數(shù)據(jù)表明用賀普丁治療一年以上能持續(xù)抑制乙肝病毒，使多數(shù)病人的乙肝病毒核酸（HBV-DNA）陰轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，但乙肝病毒e抗原（HbeAg）轉(zhuǎn)陰作用不夠突出，其血清轉(zhuǎn)換率僅約17％。不過，隨著治療時間延長，乙肝e抗原血清轉(zhuǎn)換率可逐漸增高。長期研究表明，乙肝e抗原血清轉(zhuǎn)換率從治療1年后的17％提高到治療3年后的40％，且大部分可穩(wěn)定存在。通過肝組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，賀普丁可顯著改善肝臟炎癥，阻止或減慢肝纖維化的發(fā)展，并可延緩疾病進展，降低乙肝相關(guān)并發(fā)癥和肝癌的發(fā)生率。

通過在中國和世界其他國家廣泛的臨床認(rèn)證，賀普丁被證實療效確切，安全性高，便于服用（口服），而且一般病人經(jīng)濟上尚可承受（比α-干擾素治療便宜得多）。故而，賀普丁的問世被稱為是“治療乙肝的突破性革命”。

不過，王宇明教授特別指出：由于迄今對乙肝病毒尚無類似抗生素治療細(xì)菌感染那樣的特效藥，所以雖然賀普丁治療慢性乙肝顯示了良好療效，但我們對“治療乙肝的突破性革命”不能理解為乙肝治療獲得了完全突破和成功。而稱“慢性乙肝已被攻克”尚言之過早。

3、賀普丁的主要適應(yīng)證是什么，哪些人、什么情況下可用賀普丁，怎么用，用多長時間？

王宇明教授介紹道：根據(jù)賀普丁的說明書和《2003年拉米夫丁臨床應(yīng)用專家共識》（以下簡稱《專家共識》），賀普丁適用于轉(zhuǎn)氨酶升高和病毒復(fù)制活躍的、肝臟有代償功能的成年慢性乙型肝炎患者。不過，具體治療方案需要視病人病情的不同由專科醫(yī)生診斷后確定。隨著國際上有關(guān)研究發(fā)展，賀普丁的適應(yīng)證已擴大到兒童、重癥肝炎及失代償性肝硬化及伴免疫缺陷的慢性乙肝患者。

翁心華教授指出：賀普丁的成人標(biāo)準(zhǔn)用法為每日1次，每次100毫克（即1粒）。療程一般為1年，但欲較為徹底地抑制病毒，避免復(fù)發(fā)，達(dá)到完全應(yīng)答（即ALT正常，HBeAg及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)）尚須繼續(xù)鞏固半年，故實際應(yīng)用常達(dá)2～3個療程以上。

4、賀普丁可能引起哪些不良反應(yīng)，哪些人需要慎用賀普丁，孕婦、兒童乙肝患者能服用賀普丁嗎？

兩位專家表示：國內(nèi)外的臨床試驗和上市后使用經(jīng)驗表明，多數(shù)患者對賀普丁有良好的耐受性。最常見的不良事件為不適和乏力、呼吸道癥狀、頭痛、腹部不適和疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在眾多的臨床試驗中，不良事件的發(fā)生率在賀普丁組和服安慰劑組的病人中都相似，說明該藥副反應(yīng)很小。不過，以下幾種癥狀均不是賀普丁的最佳適應(yīng)證，最好不使用賀普丁。

慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者

此類人群多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶正常，沒有癥狀。此時不管有無病毒復(fù)制指標(biāo)（“大三陽”或“小三陽”），都不宜服用賀普丁。原因是賀普丁對無肝功能損害和無臨床癥狀的乙肝病毒攜帶者并無療效，一旦服用后便不能隨意停藥，如停藥會立即反彈。因此，除非經(jīng)肝穿刺肝活檢證實有慢性肝炎病理改變，否則不能用賀普丁治療慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者。

兩位專家特別指出：目前，慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者服用賀普丁的現(xiàn)象相當(dāng)普遍。這樣既浪費了藥物，又浪費了錢財，非常劃不來。

急性重型肝炎或急性肝衰竭

這類病人病情危重、來勢兇猛，此時對病人生命的最大威脅是肝功能衰竭。因此，此時應(yīng)該采取的主要措施并不是抑制病毒的復(fù)制，甚至有的病人并無病毒復(fù)制指標(biāo)。依據(jù)“緩則治其本，急則治其標(biāo)”的原則，這時最重要的是支持療法，如輸入新鮮血漿、白蛋白、人工肝支持療法等。

慢性乙肝的急性發(fā)作

如果轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍以上、有明顯黃疸，或血清膽紅素大于85.5微摩爾／升，則暫時不宜服用賀普丁或其他抗病毒藥，而應(yīng)以護肝、退黃、降酶治療為主，待病情緩解后才可給予賀普丁。盡管賀普丁不像干擾素那樣對免疫功能有強烈影響，但在肝炎急性發(fā)作期，為防止免疫損傷，不用是上策。

患慢性乙肝后妊娠或妊娠后感染乙肝

以上兩種情況的孕婦都不應(yīng)使用賀普丁，其主要原因是目前賀普丁對胎兒的影響尚未明了。雖然已有初步臨床驗證證實孕婦服用賀普丁也是安全的，但該適應(yīng)證未被批準(zhǔn)，因此仍不可使用。

兒童乙肝患者

賀普丁治療兒童慢性乙型肝炎目前已經(jīng)美國被FDA批準(zhǔn)。最新的“亞太共識”也提出賀普丁可用于治療兒童慢性乙型肝炎。根據(jù)國內(nèi)賀普丁治療12～16歲的慢性乙型肝炎患者的四期臨床研究，其療效與成年患者相似。另外，國內(nèi)對賀普丁治療12歲以下兒童慢性乙型肝炎的臨床研究尚未系統(tǒng)進行，供體重較輕兒童使用的賀普丁口服溶液也尚未被SFDA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市。因此總的來看，賀普丁對這部分兒童患者治療目前不宜實行。

我們還能用賀普丁嗎

在本刊接收到的大量讀者來電來信中，問得最多也最直接的一個問題是：“我們到底還能使用賀普丁嗎？” 、“我們該怎么辦，是繼續(xù)服藥還是停止？”面對這樣一個壓得眾多乙肝患者和他們的家屬夜不能寐的沉重問題，記者請教了專家。

是否因為賀普丁有這樣的副作用，就應(yīng)該摒棄這種有不錯療效的藥物？如果摒棄了賀普丁，我們有沒有更好的選擇呢？

王宇明說：“要回答這個問題，首先應(yīng)弄清楚賀普丁的副作用是什么？有多大？與其療效相比，是否弊大于利？根據(jù)目前的全球的臨床資料顯示，賀普丁的副反應(yīng)很輕，它的主要缺點有二：

首先，隨著使用賀普丁治療慢性乙肝時間的延長，在部分患者中可檢測到乙型肝炎病毒的YMDD變異株。研究表明在未經(jīng)賀普丁治療的慢性乙型肝炎病毒感染者中，也可檢測到Y(jié)MDD變異株；藥物將敏感株抑制下去，YMDD耐藥株就成了優(yōu)勢株。一般來說YMDD變異株復(fù)制力不強，繼續(xù)使用賀普丁治療大多數(shù)仍可獲益。

其次，賀普丁達(dá)到完全應(yīng)答（可理解為療程結(jié)束，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標(biāo)均恢復(fù)正常時）的病人有10％～20％病人可復(fù)發(fā)，未達(dá)到完全應(yīng)答者停藥后更易發(fā)生反復(fù)。”

翁心華教授也明確表示：“我們認(rèn)為不應(yīng)該摒棄賀普丁?！辟R普丁是美國FDA批準(zhǔn)的3種治療乙肝的藥物之一（另2種是干擾素和阿地福韋），其療效和安全性都是經(jīng)過嚴(yán)格檢驗的。我國已批準(zhǔn)的抗病毒治療藥物主要有3種：干擾素、賀普丁及苦參素。其中，賀普丁的抑制病毒DNA的作用最快最強，并且具有服用方便的特點，因而它在臨床中應(yīng)用也比較廣泛。干擾素治療慢乙肝療效確切，然而其副反應(yīng)較多，且須注射用藥，不大方便。另外，干擾素不能用于治療失代償性肝硬化，還可發(fā)生耐藥和反復(fù)?？鄥⑺氐目共《咀饔门c干擾素及賀普丁皆有差距，單用時更是如此。

綜上所述，身為國家賀普丁臨床應(yīng)用專家小組成員的王宇明教授指出：“目前，國內(nèi)外專家較為一致的意見是，賀普丁有耐藥和復(fù)發(fā)兩大缺點（不應(yīng)稱之為藥物副反應(yīng)），但仍不失為迄今為止最好的抗病毒藥物之一。換言之，如果摒棄了賀普丁和干擾素，就沒有更好的選擇。因此，當(dāng)前的爭議，不應(yīng)是用不用賀普丁，而是如何揚長避短的問題。事實證明，掌握了賀普丁應(yīng)用技巧的專家，所獲療效大不一樣。關(guān)鍵在于把握好適應(yīng)證、治療時機（有時是停藥后的再治療時機）、療程、治療結(jié)束后隨訪觀察等。有時，還須考慮與干擾素或阿地福韋的聯(lián)合或序貫療法，以降低耐藥病毒的產(chǎn)生。”

如果繼續(xù)使用賀普丁，怎樣做才能夠保護自己的健康而不受傷害呢？

治療慢性乙肝應(yīng)在?？漆t(yī)生的處方和指導(dǎo)下進行，無論治療過程還是結(jié)束治療后，定期監(jiān)測和隨訪是不可缺少的重要組成部分。監(jiān)測和隨訪的時間應(yīng)根據(jù)病情，由?？漆t(yī)生決定。慢性乙肝患者開始服用或停用賀普丁都必須在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下進行。任何擅自停藥，均可造成病情的波動而危害健康。

兩位專家還特別提醒廣大讀者朋友，有兩點應(yīng)加以特別警惕：一是近年不實廣告及冒牌?？漆t(yī)院或診所甚為泛濫，其主要目的是推銷自產(chǎn)藥品，有時也用賀普丁，以快速抑制乙肝病毒，以便讓病人信服，但因療程不足，一經(jīng)停藥，很快反復(fù)。二是盡管賀普丁是處方用藥，但當(dāng)前管理上十分混亂，買藥用藥十分隨意；同時，假藥也乘虛而入，貽禍百姓。

那么，乙肝病人怎樣做才能保護自己的健康呢？帶著這個問題，本刊記者走訪了曾經(jīng)在2001年和2003年先后兩次起草《拉米夫定臨床應(yīng)用專家共識》的肝病專家、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院感染科主任萬謨彬教授。萬教授結(jié)合自己多年的臨床經(jīng)驗建議，為了保護自身健康，乙肝患者要注意以下5點

◆在使用賀普丁前應(yīng)與醫(yī)生充分溝通，明確自己是否需要服用這種藥。要明白賀普丁的治療對象主要是有病毒復(fù)制和肝功能異常的慢性乙肝病人。

◆了解使用賀普丁治療乙肝的總療程至少一年，有的病人需要2～3年甚至更長時間。要結(jié)束療程必須得到醫(yī)生認(rèn)可，切勿擅自停藥。

◆使用賀普丁期間，一定要按時服藥。建議在每天清晨服藥，這樣容易養(yǎng)成習(xí)慣，避免遺忘。萬一漏服，應(yīng)于當(dāng)天補上。

◆無論是在治療過程中還是在治療結(jié)束后，都應(yīng)定期到醫(yī)院復(fù)查。一般是起初每月1次，以后每3個月1次，常規(guī)檢測的項目包括肝功能、乙肝病毒DNA和“兩對半”，目的是讓醫(yī)生隨時掌握治療效果，必要時調(diào)整治療方案。

◆對病毒變異要有正確的認(rèn)識，既不能掉以輕心，也不要過分緊張。

專家簡介：

王宇明：教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，國家拉米夫定臨床應(yīng)用專家小組成員?，F(xiàn)任全軍感染病研究所所長、重慶市肝病研究所所長及第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院感染病?？品衷涸洪L。兼任中華醫(yī)學(xué)會感染病分會主任委員、中華醫(yī)學(xué)會病毒學(xué)全國委員兼理事、中華感染病學(xué)分會肝衰竭及人工肝學(xué)組副組長、全軍感染病專委會副主任委員、重慶市醫(yī)學(xué)會感染病專委會主任委員等職。

翁心華：教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬華山醫(yī)院傳染病科主任。兼任中華醫(yī)學(xué)會感染病分會主任委員、內(nèi)科學(xué)會副主任委員、上海醫(yī)學(xué)會傳染病學(xué)會名譽主任委員、上海醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)會及熱帶病與寄生蟲病學(xué)會副主任委員、《中華傳染病雜志》主編、《中華內(nèi)科雜志》編委等職。