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    肝豆狀核變性診療體會

    2012-08-15 00:42:18王蘭舟
    中國實用醫(yī)藥 2012年11期
    關(guān)鍵詞:豆狀螯合劑青霉

    王蘭舟

    肝豆狀核變性(wilson's病,簡稱WD)為常染色體陰性遺傳病,是由ATP7B基因突變導致機體銅代謝異常,過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中所引起一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。其發(fā)病率約3/10000,以兒童和青少年為主,是常見的遺傳性肝病之一。

    1 臨床表現(xiàn)

    患者年齡多在5~40歲,臨床表現(xiàn)多樣,以肝病、神經(jīng)精神癥狀、角膜k-f環(huán)、血清銅藍蛋白降低為主,少數(shù)可以出現(xiàn)內(nèi)分泌和血液系統(tǒng)癥狀等。近一半的肝豆狀核變性(wilson's病)患者臨床表現(xiàn)不典型,需借助病理和基因診斷等實驗室檢查來確診。

    1.1 肝病表現(xiàn) 患者可出現(xiàn)慢性肝炎、代償或失代償肝硬化的表現(xiàn),也可出現(xiàn)脾大而肝硬化并不明顯,也可出現(xiàn)無癥狀肝炎或急性肝功能衰竭,并可合并急性溶血性貧血和急性腎功能衰竭以及自身免疫性肝病。因肝豆狀核變性(wilson's病)可出現(xiàn)血清免疫球蛋白升高及非特異性自身抗體,對于兒童自身免疫性肝炎或?qū)χ委煵幻舾械某扇俗陨砻庖咝愿窝祝紤] WD 的可能[1]。

    1.2 神經(jīng)精神癥狀 神經(jīng)精神癥狀多發(fā)生在30~40歲,有肝病表現(xiàn)之后。主要表現(xiàn)為震顫,發(fā)音困難、肌張力異常、肌強直,轉(zhuǎn)移性吞咽困難,誤吸;邊緣性頭痛、抑郁、焦慮,甚至精神分裂癥;少數(shù)在兒童期即可表現(xiàn)出行為改變、學習成績下降、不能做手眼協(xié)調(diào)較高的動作、字跡潦草或出現(xiàn)帕金森氏小寫癥。

    1.3 角膜K-F環(huán) 角膜K-F環(huán)為銅沉積在角膜的周圍緣形成的金黃色或褐色的色素環(huán),明顯的肉眼可見,用裂隙燈檢查可看得更清楚。大部分WD患者用裂隙燈可發(fā)現(xiàn)K-F環(huán),但角膜K-F環(huán)并非WD所特有,慢性膽質(zhì)淤積性肝炎及新生兒膽質(zhì)淤積也可出現(xiàn),但這些疾病很容易從臨床表現(xiàn)上與WD相鑒別。以肝臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的WD患者中僅有44-62%出現(xiàn)角膜K-F環(huán)[2],有神經(jīng)癥狀的WD患者95%可檢測到角膜K-F環(huán)。如色素沉積在晶狀體囊壁時還可出現(xiàn)向日葵樣白內(nèi)障。

    1.4 肝外表現(xiàn) WD患者還可同時伴有氨基酸尿和腎結(jié)石等腎臟疾病;骨質(zhì)酥松和關(guān)節(jié)疾病;心肌病、胰腺炎、不育癥、習慣性流產(chǎn)等

    2 實驗室檢查

    2.1 肝功能 隨著年齡的增長,WD患者可出現(xiàn)血清ALT酶輕度升高,ALT的水平并不能反應(yīng)其肝臟病變的嚴重程度

    2.2 血清CPN 血清CPN是由肝臟合成、分子量約為132ku的一種急性期反應(yīng)蛋白。CPN是血銅的主要載體,正常情況下,90%的血銅由CPN攜帶。血CPN<50 mg/L是診斷WD的有力證據(jù),輕、中度真高的患者則需進一步分析。血CPN正常不能排除WD[3]。腎病和腸道營養(yǎng)不良、終末期肝病、銅缺乏癥及CPN基因突變所致的CPN缺乏癥也可導致CPN降低;急性炎癥和高雌激素水平(如妊娠、口服避孕藥等)均可引起CPN的升高。

    2.3 尿銅 所有WD患者均應(yīng)進行24 h尿銅檢測。一般WD 患者24 h尿銅 >100 μg,如發(fā)現(xiàn) 24 h 尿銅 >40 μg,則提示W(wǎng)D可能,需進一步檢查確診。24 h尿銅<100 μg的疑似患者可考慮行青霉胺試驗。如口服500 mg青霉胺12 h后尿銅>1600 μg/24 h,則支持WD的診斷。該試驗主要用于患兒的診斷,在成年人起意義還不明確。

    2.4 其他檢查還有血清銅、放射銅、肝活檢、神經(jīng)病學和頭顱影像學檢查、基因診斷等。

    3 特殊病例的診斷

    在急性肝功能衰竭時,許多用于WD診斷的實驗室指標都不能有效區(qū)分WD導致的肝功能衰竭與病毒性肝炎或中毒導致的急性肝功能衰竭。大部分WD導致的急性肝功能衰竭有下列臨床表現(xiàn):①Coombs陰性的溶血性貧血,常伴有急性血管內(nèi)溶血的特征。②對維生素k治療無效的凝血障礙。③迅速進展至腎功能衰竭。④轉(zhuǎn)氨酶增高相對較低(一般遠低于2000IU/L)。⑤血堿性磷酸酶(AKP)正?;蛎黠@降低(一般 <40IU/L)。⑥男女比例為 2∶1[4]。

    AASLD推薦意見:①對所有自身免疫性肝炎表現(xiàn)的患者均應(yīng)進行WD的篩查。②對所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或?qū)藴势べ|(zhì)激素治療不敏感的患者均應(yīng)進行WD篩查。③對有非酒精性脂肪肝改變的患者均應(yīng)考慮WD的可能。②對任何伴有Coombs陰性的血管內(nèi)溶血、血清轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高或血清AKP(IU/L)/血清總膽紅素(mg/dl)比值<2的急性肝功能衰竭患者均應(yīng)高度懷疑WD;㈤對任何新確診的WD患者的直系親屬均應(yīng)進行WD的篩查[5]。

    4 治療

    一旦診斷為WD的患者無論有無臨床癥狀或有疾病活動表現(xiàn)均應(yīng)進行治療。對于有臨床癥狀或疾病活動表現(xiàn)的WD患者,初始治療可選銅螯合劑,一般在初始治療2~6月后,臨床癥狀和生化指標就會穩(wěn)定,病情穩(wěn)定的患者可使用低劑量的螯合劑進行維持治療或改用鋅劑維持治療;對通過篩查確診的無癥狀或前癥狀期患者,可選用任何一種螯合劑或鋅劑治療。對于<3歲的兒童推薦使用鋅劑;對于妊娠的WD患者整個妊娠期間均需維持治療,如應(yīng)用鋅劑治療,整個妊娠期間均不需更改劑量,但如用螯合劑治療,則應(yīng)將藥物劑量降至最小必須劑量,特別是妊娠后3個月,以利于剖宮產(chǎn)的愈合,一般妊娠期間用量較妊娠前減少25%~50%。服用青霉胺治療的孕婦應(yīng)避免母乳喂養(yǎng),因青霉胺進入乳汁可對嬰兒造成損害。

    4.1 青霉胺 青霉胺為銅離子螯合劑,是第一個用于WD治療的口服藥物,主要促進尿銅的排泄,在WD患者體內(nèi)也可起到金屬硫蛋白的作用。一般用藥2~6個月后,患者的肝病臨床癥狀如黃疸及腹水就會好轉(zhuǎn),但如要獲得進一步的緩解可能需1年左右的治療。如果患者依從性差,則將會導致肝病進行性加重,且??稍谕K幒?~12個月發(fā)生肝衰竭,最終需肝移植治療或死亡。青霉胺的不良反應(yīng)較多,早期過敏反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)燒、皮疹、淋巴結(jié)腫大、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥及蛋白尿,多發(fā)生于用藥的1~3周,一旦出現(xiàn)早期過敏反應(yīng)應(yīng)立即停藥。后期不良反應(yīng)有腎毒性表現(xiàn),通常為蛋白尿或尿中出現(xiàn)其他細胞成分;狼瘡樣綜合征(血尿、蛋白尿、抗核抗體陽性)、皮膚毒性(如皮膚衰老表現(xiàn),匐行穿孔性彈性組織變性、天皰瘡或天皰瘡樣皮損、扁平苔癬)、口腔潰瘍或口腔炎等。從小劑量逐步加量給藥法可提高患者對青霉胺的耐受性,一般起始用藥量為250~500 mg/d,分2~4次給藥,然后每4~7 d加量250 mg,直到最大劑量(1000~1500 mg/d)。維持治療劑量為750~1000 mg/d,分2次給藥。小兒給藥一般按20 mg/(kg/d)計算,總量不超過250 mg,分2~3次給藥。因食物會抑制青霉胺的吸收,一般飯前1 h或飯后2 h服藥。青霉胺初始治療的另一個特征是血CPN降低。隨著療程的延長學CPN可保持較低水平,也可增加。

    4.2 曲恩汀 曲恩汀可有效治療WD,特別是那些對青霉胺治療不耐受或不適宜青霉胺治療的患者[6]或以肝硬化失代償起病的患者,也有曲恩汀治療后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的報道,但發(fā)生率較青霉胺低。曲恩汀用量一般為750~1500 mg/d,分2~3次給藥;維持治療一般用量為750 mg/d或1000 mg/d,小兒用量按20 mg/(kg/d)計算,總量不超過250 mg/d,分2~3次給藥。一般應(yīng)在飯前1 h或飯后2 h服藥。使尿銅維持在200 ~500 μg/d。

    4.3 鋅劑 鋅劑治療WD的藥理機制不同于青霉胺和曲恩汀,主要是干擾銅離子在胃腸道的吸收。鋅可誘導腸上皮細胞合成金屬硫鐵蛋白(一種內(nèi)源性的金屬離子螯合劑)。因為金屬硫鐵蛋白對銅離子的親和力高于鋅離子,因此金屬硫鐵蛋白與銅離子結(jié)合,沉積腸上皮細胞內(nèi),而不進入門靜脈系統(tǒng)。這種被金屬硫鐵蛋白結(jié)合的銅不能夠被吸收入血,最終隨著腸道腸上皮細胞脫落、排出體外。另外,鋅也可誘導肝細胞合成金屬硫鐵蛋白,減輕銅離子對肝細胞的毒性。鋅劑的不良反應(yīng)非常少,主要就是對胃有一定刺激作用,一般用于維持治療或無癥狀的初始患者。其療效與青霉胺不相上下,也可用于與青霉胺或曲恩汀的聯(lián)合治療。

    對于大齡兒童或成人一般用量為:150 mg/d,分3次給藥;如特殊情況不能3次/d給藥時,至少要保證2次/d給藥。對于<50 kg體重的兒童用量為75 mg/d,對于<5歲的小兒目前還沒有確定用藥劑量;在用餐時間服藥的患者應(yīng)適當加大劑量。

    有效的藥物治療應(yīng)從臨床轉(zhuǎn)歸、生化指標的改善及24 h尿銅、血清非CPN結(jié)合銅來綜合評估,其他的藥物還有維生素E,四硫鉬酸銨等。

    4.3.1 飲食 應(yīng)避免高銅飲食,如貝類水生動物、堅果、巧克力、蘑菇、動物內(nèi)臟等,低銅飲食可延緩WD患者的發(fā)病年齡,有利于對疾病進展的控制,但不建議將飲食控制作為唯一治療手段。飲用水應(yīng)避免使用銅管輸水或含銅容器的存水,如水質(zhì)含銅較高,則可使用飲水純化系統(tǒng)去銅;也要避免使用銅質(zhì)餐具。[7]

    4.3.2 肝移植 對任何WD所致急性肝功能衰竭的患者或?qū)︺~離子螯合劑治療無效的失代償期肝硬化WD患者均應(yīng)考慮肝移植治療和評估。

    5 治療監(jiān)測

    除肝移植外,所有WD的治療都是終生維持不間斷的。治療監(jiān)測非常重要,常規(guī)隨訪監(jiān)測包括血清銅、血清CPN、肝生化指標、全血細胞計數(shù)、尿液分析(特別是螯合劑治療的患者)、定期體檢至少每年2次。接受螯合劑治療的患者無論治療的療程有多長,均應(yīng)進行全血細胞計數(shù)和尿液分析。24 h尿銅排泄量至少每年檢測1次,如患者的依從性差或劑量調(diào)整時則需更加頻繁的監(jiān)測。血清非CPN結(jié)合銅的檢測可用于治療過度或患者依從性的評估。

    [1]Mikiewicz P,Saksena s,Hubscher SG,et al.Wilson,s disease with superimposed autoimmune features:report of two cases and review.J Gastroenterol Hepatol,2000,15(5):570-574.

    [2]Merle U,Schaefer M,F(xiàn)erenci P,et al.Clinical presentation,diagnosis and long term outcome of Wilson,s disease:a cohort study.Gut,2007,56(1):115-120.

    [3]李新華,張欣欣.肝豆狀核變性診療進展.診斷學理論與事件,2009,8(2).

    [4]Ferlan-Marolt V,Stepec S.Fulminant Wilsonant hepatitis unmasked by disease progression:report of a case and review of the literature.Dig Dis Sci,1999,44(5):1054-1058.

    [5]Roberts EA,Schilsky ML.Diagnosis and treatment of Wilson disease:an update.hepatology,2008,47(6):2089-2111.

    [6]Borthwick TR,Benson GD,Schugar HJ.Copper chelating agents.A comparison of cupruretic responses to various tetramines and D-penicillamine.J Lab Clin Med,1980,95(4):575-580.

    [7]李新華,張欣欣.肝豆狀核變性診療進展.診斷學理論與事件,2009,8(2).

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