拉米夫定——抗乙肝病毒的新突破

姚光弼

乙型肝炎是危害我國人民健康的常見病，根據(jù)調(diào)查，我國現(xiàn)有慢性乙型肝炎病毒感染者(又稱乙肝抗原攜帶者)約1億左右，其中20%～25%為有臨床表現(xiàn)的慢性乙型肝炎(簡稱：慢乙肝)病人。積極尋找和研究抗乙肝病毒的有效藥物是多年來科學(xué)家追求的理想。20世紀(jì)80年代，發(fā)現(xiàn)了α-干擾素能有效治療慢乙肝，經(jīng)過10多年來的臨床實(shí)踐，明確了該藥的治療對象和療效，成為20世紀(jì)90年代治療活動性慢乙肝的主流藥物。但是α-干擾素治療的適應(yīng)癥比較窄，療效也不夠好，需肌肉注射，副作用較大，價(jià)格也較昂貴，所以尚不是理想的抗乙肝藥。90年代中期，科學(xué)家在研究抗艾滋病的過程中，發(fā)現(xiàn)了一種新的核苷類藥物——拉米夫定(商品名為賀普丁)，具有明顯抗乙肝病毒復(fù)制的作用，經(jīng)過近十年的研究，證明了該藥在治療慢乙肝中的療效，為治療慢乙肝揭開了新的篇章。

拉米夫定為什么能夠抑制乙肝病毒？慢性乙肝病人最基本的致病原因，是乙肝病毒(又稱HBV)在病人肝臟內(nèi)持續(xù)不斷的復(fù)制(繁殖)，導(dǎo)致肝臟的炎癥和壞死。所以最根本的治療對策是抑制HBV的復(fù)制，最終控制或消滅病毒，就能達(dá)到釜底抽薪，治療慢乙肝的目的。拉米夫定是一種人工合成的核苷類藥，口服后進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)通過抑制HBV過程中必需的酶——HBV聚合酶，有效阻止病毒的合成和復(fù)制。由于拉米夫定不能徹底消滅潛伏于肝細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)的HBV DNA(稱為cccDNA)，所以需長期服用拉米夫定，使病毒長期被抑制，并通過機(jī)體自身的免疫應(yīng)答，從而取得持久的效果。

什么樣的病人適合應(yīng)用拉米夫定？根據(jù)我國國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)批準(zhǔn)的，目前拉米夫定的適應(yīng)癥為：HBV活動性復(fù)制的慢乙肝成年病人(16歲以上)。對于失代償肝硬化、重癥肝炎、無癥狀HBV感染者(攜帶者)、妊娠和哺乳婦女、兒童和混合感染等，需經(jīng)SDA授權(quán)進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，經(jīng)批準(zhǔn)后才可應(yīng)用。目前不可盲目擴(kuò)大適應(yīng)癥，以免引起不良后果。拉米夫定治療慢乙肝的效果如何？根據(jù)國內(nèi)外數(shù)千例的經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用拉米夫定后，病人血清的HBV濃度迅速下降，減少達(dá)100%左右，并可伴有臨床癥狀改善，轉(zhuǎn)氨酶下降成正常，肝組織的炎癥、壞死和纖維化減少。長期應(yīng)用可促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗HBe轉(zhuǎn)陽，稱為血清轉(zhuǎn)換，使病情穩(wěn)定。

拉米夫定如何應(yīng)用：本品為片劑，每片含100毫克，每日服１片，服用方便。對腎功能不全的病人，應(yīng)按內(nèi)生肌酐清除率減量。療程至少１年以上，根據(jù)具體情況，可適當(dāng)延長。最好在HBeAg轉(zhuǎn)陰，伴有抗HBe轉(zhuǎn)陽，穩(wěn)定6個月后停藥，使療效鞏固。

拉米夫定能否與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用：目前尚沒有證據(jù)，拉米夫定與干擾素或其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，有協(xié)同作用。對于聯(lián)合用藥的研究，應(yīng)遵循我國藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)的原則，經(jīng)相應(yīng)的領(lǐng)導(dǎo)管理部門批準(zhǔn)后，才可進(jìn)行。

應(yīng)用拉米夫定應(yīng)注意哪些事項(xiàng)：由于本品上市不久，一般醫(yī)師對該藥的適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng)及處理了解還不夠，因此應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)、有責(zé)任心的?？茙熤笇?dǎo)下應(yīng)用。在應(yīng)用期間應(yīng)嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)，并做出及時的處理。這是十分重要的。病家千萬不能道聽途說，自己從藥房購買自服。

存在問題和發(fā)展方向：為了取得持久效果，本品需長期服用，在此過程中，病毒可能發(fā)生變異而產(chǎn)生耐藥性，使效果降低。為了解決這個問題，目前正在開展其他幾種新的抗乙肝藥如阿德福韋等的研究，以克服耐藥性。今后的方向應(yīng)是幾種有效抗乙肝藥物的聯(lián)合應(yīng)用。