塞來昔布不良反應(yīng)文獻(xiàn)回顧性分析

王 穎，梁茂本

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一人民醫(yī)院，江蘇 淮安 223300）

塞來昔布為國內(nèi)首個(gè)選擇性環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑，目前臨床廣泛用于緩解骨關(guān)節(jié)炎（OA）、成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的癥狀和體征，以及治療成人急性疼痛（AP）等。本研究中收集了塞來昔布所致ADR 相關(guān)個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)資料，建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行綜合分析，了解塞來昔布ADR 的特點(diǎn)和相關(guān)因素，為臨床安全合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

搜索“中國醫(yī)院數(shù)字圖書館”“維普醫(yī)藥信息資源服務(wù)系統(tǒng)”“萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)”“外文醫(yī)學(xué)信息資源檢索平臺(tái)”，以“塞來昔布”或“celecoxib”為關(guān)鍵詞，全面檢索2001 年1 月至2018 年12 月國內(nèi)外公開報(bào)道的塞來昔布致ADR 個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)資料，共48 篇（57 例）。均為個(gè)案報(bào)道，剔除患者性別、年齡等描述不清的文獻(xiàn)。查閱原文[1-27]，分別對(duì)患者的性別、年齡、原患疾病、用藥劑量、用藥時(shí)間、合并用藥、臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間和不良反應(yīng)預(yù)后等數(shù)據(jù)進(jìn)行分類整理，建立數(shù)據(jù)庫并統(tǒng)計(jì)分析。57 例ADR 報(bào)道中，《Annals of Pharmacotherapy》報(bào)道了7 例（12.28%），《藥物不良反應(yīng)雜志》和《當(dāng)代護(hù)士》各報(bào)道了4 例（7.02%），《中國醫(yī)藥導(dǎo)刊》報(bào)道了3 例（5.26%），《中國新藥與臨床雜志》《International Journal of Dermatology》《The Journal of Dermatology》各報(bào)道了2 例（3.51%），其余相關(guān)雜志各報(bào)道了1 例（1.75%）。

2 結(jié)果

57 例ADR 中，患 者 男22 例（38.60% ），女35 例（61.40%）；年齡28 ～94 歲，平均（58.37±18.40）歲[1-3]，≥41 歲46 例（80.70%），≥61 歲25 例（43.86%）；出現(xiàn)ADR 的時(shí)間為30 min 至10 年[4，7]，1 d 內(nèi) 出 現(xiàn)12 例（21.05%），30 d 內(nèi)出現(xiàn)51 例（89.47%）。ADR 類累及系統(tǒng)／器官包括皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等。具體統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1 至表4。

3 討論

3.1 患者因素

57 例ADR 中以中老年特別是老年患者居多，這可能由于中老年患者發(fā)病率高，用藥機(jī)會(huì)多，特別是老年患者生理特點(diǎn)等導(dǎo)致。男性患者數(shù)明顯少于女性。但本研究中僅收集57 例，為小樣本個(gè)案報(bào)道，故塞來昔布ADR 的發(fā)生與性別的相關(guān)性尚需作進(jìn)一步研究。

3.2 ADR 發(fā)生時(shí)間

57 例患者1 d 內(nèi)出現(xiàn)ADR 的發(fā)生率較高。FONTAINE 等[8]報(bào)道，1 例39 歲女性患者因嚴(yán)重機(jī)械性背痛而口服塞來昔布持續(xù)近2 年，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥2 個(gè)月后再次口服塞來昔布，30 min 后發(fā)生了蕁麻疹、面部和舌頭血管性水腫、支氣管痙攣和體溫過低等嚴(yán)重危及生命的過敏反應(yīng)。57 例患者30 d 內(nèi)出現(xiàn)ADR的有51 例，表明塞來昔布的ADR 主要發(fā)生在用藥后1個(gè)月內(nèi)，故提醒醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)予以密切關(guān)注。

表1 塞來昔布致ADR 患者的性別與年齡分布（ n ＝57）

表2 服用塞來昔布ADR 出現(xiàn)時(shí)間（ n ＝57）

表3 塞來昔布致ADR 原發(fā)疾病分布（ n ＝57）

3.3 與原患疾病的關(guān)系

2000 年9 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)輝瑞公司的塞來昔布在中國上市，臨床用于急、慢性骨關(guān)節(jié)炎（OA）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）引起的疼痛的治療。2006 年10 月12 日，原SFDA 又批準(zhǔn)塞來昔布（西樂葆）增加治療成人急性疼痛的適應(yīng)證。塞來昔布確切的療效和較少的不良反應(yīng)，被美國疼痛協(xié)會(huì)推薦為治療中、重度關(guān)節(jié)炎的首選[9]。本研究中，關(guān)節(jié)炎癥和疼痛病患者服用塞來昔布發(fā)生ADR 的比例均較高，應(yīng)與其臨床廣泛用于治療關(guān)節(jié)炎癥和疼痛疾病有關(guān)。1 例63歲的女性患者，因腰膝關(guān)節(jié)疼痛服用塞來昔布膠囊，疼痛緩解，并出現(xiàn)少許皮疹伴瘙癢，1 個(gè)月后因病情復(fù)發(fā)再次服用同一盒中的塞來昔布0.2 g，2 h 后出現(xiàn)全身紅腫瘙癢伴高熱嚴(yán)重ADR[9]。

3.4 累及系統(tǒng)／器官及臨床表現(xiàn)

皮膚及其附件發(fā)生ADR 的例次最多，其臨床表現(xiàn)主要為皮疹或紅斑、瘙癢、血泡、口腔黏膜潰瘍等[10-12]。塞來昔布引起的各種類型藥疹通常在給藥平均10 d 后發(fā)生[13]。皮膚及其附件的ADR 雖較易發(fā)生，但在停藥后或經(jīng)過對(duì)癥治療可消失，預(yù)后較好。一般予以停用塞來昔布，口服醋酸潑尼松、抗組胺藥物左西替利嗪或氯雷他啶等，外用爐甘石薄荷腦洗劑、氧化鋅軟膏等，必要時(shí)用10%葡萄糖酸鈣＋地塞米松靜脈注射及其他對(duì)癥治療。

塞來昔布選擇性抑制COX-2，對(duì)具有胃腸道保護(hù)作用的同工酶COX-1 無影響，但也不能忽視其對(duì)消化系統(tǒng)的損害。57 例ADR 中，消化系統(tǒng)損害發(fā)生率較高，輕度損害主要表現(xiàn)為消化道不適，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉及腹痛，藥品說明書中已提及；嚴(yán)重?fù)p傷表現(xiàn)為消化道出血[14-15]和急性胰腺炎[16-17]。

表4 塞來昔布致ADR 臨床表現(xiàn)

全身性損害主要表現(xiàn)為體溫升高、乏力和面部水腫等，57 例ADR 中有11 例體溫升高，另有1 例引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和體溫下降[8]。

神經(jīng)系統(tǒng)損害多表現(xiàn)為頭暈、頭痛、視物模糊等，其他偶有煩躁、意識(shí)模糊和暈厥等。1 例65 歲女性患者，因骨關(guān)節(jié)炎口服塞來昔布200 mg，每日1 次，5 d 后出現(xiàn)發(fā)燒、頭痛、惡心，畏光、意識(shí)模糊和頸部不適，診斷為無菌性腦膜炎[18]。

呼吸系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)主要以咽部充血、呼吸困難為主，另外尚有咳痰、咽痛、胸悶和咽喉部水腫。國內(nèi)報(bào)道1 例56 歲女性患者使用塞來昔布200 mg，每日1 ～2 次，2 d 后出現(xiàn)肺栓塞[19]。

塞來昔布引起血液系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)ADR 較少，有報(bào)道致高鐵血紅蛋白血癥[20]、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及比率升高[21]、勃起功能障礙[22]等。塞來昔布對(duì)泌尿系統(tǒng)引起ADR 主要是腎功能異常、尿道口水腫、尿色深，少見尿蛋白陽性和腎積液[23-24]等。1 例52 歲性別不詳患者，使用塞來昔布200 mg，每日1 次，治療頸部神經(jīng)痛，導(dǎo)致致命性過敏性血管炎，最終死亡[25]。塞來昔布對(duì)心血管系統(tǒng)的其他損害有導(dǎo)致右束支傳導(dǎo)阻滯、心律失常[26-27]等。

3.5 臨床應(yīng)重視藥學(xué)監(jiān)護(hù)

塞來昔布致ADR 的累及系統(tǒng)／器官包括皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等。用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者有無磺胺類藥物、非甾體類抗炎藥或其他藥物過敏史，如有過敏史應(yīng)忌用。在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)密切注意其ADR 的發(fā)生，特別是中老年患者及用藥1 個(gè)月內(nèi)，以確保臨床安全用藥，一旦出現(xiàn)ADR 應(yīng)及時(shí)停藥并對(duì)癥治療。