神經(jīng)生長因子在急性心肌梗死后左室重構(gòu)中的可能作用

趙明俐 綜述，李 穎 審校

(吉林市中心醫(yī)院 心內(nèi)科,吉林 吉林132000)

左室重構(gòu)是指急性心肌梗死(AMI)后左心室發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變,并且心肌細(xì)胞發(fā)生肥大及表型改變[1]。包括早期的梗死區(qū)伸展和晚期的整體心室擴(kuò)張,這些是導(dǎo)致心臟衰竭的重要因素。

1 AMI后左室重構(gòu)的機(jī)制

1.1 血流動(dòng)力學(xué)因素

梗死區(qū)伸展是AMI早期引起左室重構(gòu)的主要原因。心肌梗死后，部分心肌缺血壞死，失去收縮功能，左心室室壁收縮運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致左心室內(nèi)血液不能有效地排空，從而使心輸出量下降，心室內(nèi)負(fù)荷加重，最終導(dǎo)致心室整體的擴(kuò)張和扭曲，加重血流動(dòng)力學(xué)障礙[2]。

1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活

交感神經(jīng)系統(tǒng)在心肌梗死后早期即出現(xiàn)心臟交感神經(jīng)的激活,對心肌起保護(hù)作用。但在晚期，交感神經(jīng)激活主要通過受體介導(dǎo)的心肌效應(yīng)和全身的機(jī)械負(fù)荷增加來促使心肌重構(gòu)過程。持續(xù)過度的交感神經(jīng)興奮可以使心肌細(xì)胞中的β受體密度下調(diào)，心肌對去甲腎上腺素(NE)的敏感性下降,心肌收縮力增加有限。心臟舒張功能障礙,心肌能量代謝異常,心律失常發(fā)生率增加,心功能進(jìn)一步降低。這種毒性作用直接作用于心肌，參與梗死后心室重構(gòu)[3]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 中的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在心梗后心室重構(gòu)中起主要作用[4]。AMI后出現(xiàn)不可逆的細(xì)胞壞死和凋亡,引起心室壁階段性收縮功能障礙,心臟泵血功能下降,從而激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)啟動(dòng)重構(gòu)[5]。

AngⅡ還可通過刺激內(nèi)皮素(ET21)、醛固酮及一氧化氮等釋放，促進(jìn)并且加速心肌細(xì)胞肥厚和間質(zhì)細(xì)胞增殖，這些激素和因子的釋放對梗死后心室重構(gòu)起重要作用[6]。龐永誠等證明[7]Hs-CRP、IL-6、sICAM-1在冠心病急癥與冠心病穩(wěn)定性心絞痛比較有顯著性差異(P<0.01)。在AMI早期，缺血刺激和氧自由基加重導(dǎo)致鈣離子的超載，使缺血心肌線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔道開放[8]，觸發(fā)并增加心肌細(xì)胞凋亡加重心室重構(gòu)。

2 左室重構(gòu)的觀察方法

存活心肌的評估對冠心病的預(yù)后及治療方案有著重要的意義。包括二維超聲心動(dòng)圖,CT掃描,核磁共振,核素心室造影和常規(guī)心室造影等。與傳統(tǒng)檢測方法相比，心臟磁共振成像技術(shù)對存活心肌的檢出具有較強(qiáng)的應(yīng)用價(jià)值。其檢測存活心肌的手段包括:靜息心臟磁共振測量室壁厚度改變，多巴酚丁胺負(fù)荷磁共振成像評估心肌收縮功能儲(chǔ)備，對比增強(qiáng)心臟磁共振以及磁共振波譜來評估存活心肌，延遲增強(qiáng)技術(shù)對心內(nèi)膜下心肌梗死及非透壁心肌梗死的診斷優(yōu)勢明顯。3.0T心臟核磁共振的應(yīng)用成倍地增加信號(hào)噪聲比和對比劑噪聲比，進(jìn)一步提高了診斷的準(zhǔn)確率。

3 心肌梗死后的左室重構(gòu)

3.1 藥物

徐振興等[9]研究表明早期美托洛爾治療AMI可以改善心肌NGF表達(dá)和交感神經(jīng)再生。第3代β-受體阻滯劑卡維地洛可以防止甚至逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者的左室重構(gòu)。Gross等[10]研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在治療糖尿病大鼠心肌纖維化效果明顯優(yōu)于內(nèi)皮素A受體阻滯劑。血管緊張素受體拮抗劑(ARB)可以逆轉(zhuǎn)左室肥厚和改善舒張功能，主要是由于其作用于血管緊張素Ⅱ1 型受體，完全阻斷血管緊張素Ⅱ的作用。

3.2 缺血再灌注

心肌梗死后再灌注治療通過觀察已經(jīng)被證明能降低心血管事件的復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。心肌梗死后嚴(yán)重缺血導(dǎo)致梗死相應(yīng)區(qū)域產(chǎn)生部分冬眠心肌。當(dāng)缺血現(xiàn)象解除后冬眠心肌逐漸蘇醒恢復(fù)收縮功能[11]，可以挽救瀕臨死亡心肌及縮小損傷心肌面積。缺血心肌也可通過側(cè)支循環(huán)，降低心血管事件的發(fā)生率，有效改善患者預(yù)后[12]。冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)是一種有效治療冠心病的外科方法，可以挽救生命、緩解癥狀和提高患者生活質(zhì)量。主要適應(yīng)癥包括：有左主干或相當(dāng)于左主干的ACS患者(規(guī)律用藥效果差)、PCI失敗伴有心功能不全或心肌梗死、合并室壁瘤、室間隔穿孔及其它原因?qū)е滦脑葱孕菘薣13]。

3.3 神經(jīng)生長因子(NGF)

作為最典型與最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，其主要生物學(xué)作用包括兩大類：神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)，可以促進(jìn)神經(jīng)元分化、保護(hù)、誘導(dǎo)生長及促進(jìn)再生等[14]。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)NGF可通過上述作用促進(jìn)血管生成，改善缺血組織的血液供應(yīng)等。Abe等[15]的研究表明，NGF在狗心臟缺血后交感神經(jīng)頓抑中有非常重要的保護(hù)作用。NGF和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可能參與心肌再灌注損傷的某一過程，參與心交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)某些功能的表達(dá)。通過以上研究可以推斷，NGF家族通過促進(jìn)血管生成，參與并且能改善心肌缺血，對心臟神經(jīng)起到保護(hù)作用。心臟受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)支配。Simula[16]的研究證實(shí),在心肌梗死后的梗死區(qū)及其周圍存活心肌上，出現(xiàn)去腎上腺素能神經(jīng)支配，在去神經(jīng)支配的組織可以觀察到神經(jīng)的裂解和褪變。徐嘉惠[17]的研究證實(shí)，在心肌梗死后的4-14天，心肌梗死周圍存活心肌中，觀察到不均勻的去膽堿能神經(jīng)支配[18]。心肌缺血后外源性NGF能夠緩解缺血區(qū)的心交感神經(jīng)纖維發(fā)生褪變、鈍化、功能障礙。倪秀芹等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠心肌梗死后給予注射NGF，在梗死區(qū)及梗死周圍觀察到膽堿能神經(jīng)纖維比對照組增多。神經(jīng)生長因子能夠增加大鼠心肌梗死后膽堿能神經(jīng)纖維的密度,這個(gè)機(jī)制則可能對心梗有治療作用。

4 現(xiàn)狀與展望

AMI后左室重構(gòu)引起的缺血性心肌病是由于冠狀動(dòng)脈循環(huán)改變，所引起的冠狀動(dòng)脈供血和心肌需求之間不平衡而導(dǎo)致的心肌損害,發(fā)病率和死亡率逐年增高,居心血管疾病之首，嚴(yán)重威脅人類的健康。藥物、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、支架植入術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)及激光心肌血運(yùn)重建術(shù)等治療，雖然在臨床上雖取得較滿意效果，但仍存在病人依從性差、侵入性損傷、費(fèi)用高昂、手術(shù)復(fù)雜、危險(xiǎn)以及術(shù)后再狹窄等問題。隨著人們對冠心病研究的深入，發(fā)現(xiàn)生長因子類基因及其表達(dá)產(chǎn)物預(yù)處理在抑制及延緩AMI后左室重構(gòu)方面有其獨(dú)特的生物學(xué)優(yōu)點(diǎn)。但是，過程復(fù)雜，同時(shí)存在研究因素局限等多種問題，為獲得最顯著地效果，必定是多種方法聯(lián)合，在細(xì)胞、基因、蛋白等多層次進(jìn)行立體調(diào)控等。隨著各種治療途徑及研究方法的不斷改善,NGF預(yù)處理將成為AMI后左室重構(gòu)方面的有效手段。

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