宮頸癌防治方法研究進(jìn)展

涂道月，孫江川

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 401336 ）

0 引言

宮頸癌是影響當(dāng)代女性健康的主要惡性腫瘤之一，隨著宮頸癌三階梯篩查及HPV疫苗的推廣，發(fā)達(dá)國家宮頸癌發(fā)病率和死亡率大大降低，經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)療技術(shù)有限的發(fā)展中國家女性是受宮頸癌健康威脅的主要對象。為了平衡地區(qū)差異，增加宮頸癌預(yù)防措施的覆蓋面，學(xué)者們不斷致力于優(yōu)化宮頸癌防治方法，因此，本文將宮頸癌篩查及HPV疫苗的研究進(jìn)展綜述如下。

1 宮頸癌初篩——細(xì)胞學(xué)與HPV篩查

液基細(xì)胞學(xué)檢查（liquid-based cytology, LBC）是我國常用的細(xì)胞學(xué)篩查方法，與傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查（Papanicolaou testing, Pap）相比，它優(yōu)化了取材及制作方法，標(biāo)本滿意度提升，血液、炎癥等可能影響Pap檢查準(zhǔn)確性的因素，均在技術(shù)進(jìn)展中得到很大克服, 臨床數(shù)據(jù)顯示兩者靈敏度和特異性沒有顯著差異[1]，且Pap價(jià)格低廉，使低收入地區(qū)女性獲益良多，故指南將Pap與LBC均視為可選擇的細(xì)胞學(xué)篩查方法[2]。

然而細(xì)胞學(xué)篩查還面臨著靈敏度低、依賴實(shí)驗(yàn)室和細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)生技術(shù)等問題。與之相比，基于分子檢測的HPV篩查對醫(yī)療水平和技術(shù)要求不高，便于在中低收入地區(qū)推廣。學(xué)者們發(fā)表了大量探索基于HPV的宮頸癌篩查策略可行性的相關(guān)研究，并推動了指南更新，2019年ASCCP指南正式推薦基于HPV的宮頸癌篩查。HPV篩查不僅癌前病變檢出靈敏度優(yōu)于細(xì)胞學(xué)篩查，而且具有良好的陰性預(yù)測值，其首輪檢出的CIN3+病例是細(xì)胞學(xué)篩查的1.3-2倍[3-7]。一次陰性的HPV檢測后5年累計(jì)CIN3+發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約1%，而細(xì)胞學(xué)檢查CIN3+發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是其2-4倍[4,8-10]。

由于部分HPV感染可自然消除，HPV陽性分流方法至關(guān)重要。E6/E7是HPV感染后過表達(dá)的癌基因，其CIN檢出靈敏度較細(xì)胞學(xué)分流增加，但特異性降低，陰道鏡轉(zhuǎn)診率增加[11]。P16/Ki67雙染和HPV DNA甲基化標(biāo)志物檢測可以分別從形態(tài)生物學(xué)和分子生物學(xué)間接檢測E6/E7的活化。P16/Ki67雙染與細(xì)胞學(xué)分流相比，不僅病變檢出靈敏度提高，特異性和陰性預(yù)測值也較高[9,12,13]。HPV基因序列中病毒啟動子的甲基化與調(diào)控E6/E7的過表達(dá)相關(guān)，CADM1、MAL甲基化標(biāo)志物等表達(dá)增加提示短期內(nèi)病變進(jìn)展為宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)較大，但其癌前病變檢出靈敏度受檢測方法和標(biāo)志物影響，很多標(biāo)志物檢測尚未進(jìn)入臨床[14]。HIV患者屬HPV易感人群，為控制其篩查假陽性率，Kuhn通過限制陽性定義中高危HPV種類及提高HPV DNA載量的陽性閾值，在保證癌前病變檢出敏感度大于80%同時(shí)，篩查特異度提高約27.5%，陽性預(yù)測值提高20%（49.4%）[15]。

2 其他初篩方法

中低收入國家和地區(qū)普遍缺乏基礎(chǔ)醫(yī)療設(shè)施和技術(shù)人員，而細(xì)胞學(xué)篩查隨訪次數(shù)多，準(zhǔn)確性依賴于先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室、經(jīng)驗(yàn)豐富的細(xì)胞病理醫(yī)生，在貧困地區(qū)推廣難度較大。即查即治方案是貧困地區(qū)的主要篩查形式，VIA是傳統(tǒng)的即查即治方法，陽性病變立即行陰道鏡下宮頸活檢或冷凍等治療。盡管它靈敏度和特異性低，報(bào)道范圍分別為68%-76.8%和64.1%-89%，但它操作簡單、花費(fèi)低，適用于貧困地區(qū)的基本條件，有效提高了宮頸癌診治效率和篩查覆蓋率[16,17]。

基于HPV DNA檢測速度的提高（如Care HPV）和自采HPV樣本的使用，HPV篩查也可做到即查即治。在篩查效果方面，VIA和HPV篩查6月后CIN2+發(fā)病率分別降低37%和70%，36月后CIN2+發(fā)病率累計(jì)降低32%和73%[18-20]，即該方法較VIA靈敏度明顯增加，雖然成本更高，但仍低于細(xì)胞學(xué)篩查。

3 陰道鏡及宮頸活檢

宮頸癌初篩異常結(jié)果轉(zhuǎn)診陰道鏡是宮頸癌三階梯篩查的重要步驟。由于陰道鏡檢查技術(shù)、質(zhì)量及檢查人員的主觀性，其靈敏度和特異性波動大。80年代Reid和Scalzi提出了基于陰道鏡圖像邊界、血管、醋白染色和碘反應(yīng)量化評估宮頸病變的里德陰道鏡指數(shù)，提高了宮頸病變檢出的客觀性、準(zhǔn)確性、可重復(fù)性。陰道鏡設(shè)備和成像方式也在不斷發(fā)展，包括各種電子陰道鏡、動態(tài)光譜陰道鏡等，Mueller還發(fā)明了適宜于貧困地區(qū)的口袋陰道鏡[21]。

陰道鏡檢查異常的患者需進(jìn)一步行宮頸活檢。陰道鏡下可疑病變部位的多點(diǎn)靶向活檢可提高活檢準(zhǔn)確度，與標(biāo)準(zhǔn)四點(diǎn)活檢相比，CIN檢出率增加66%-78%[22]。陰道鏡轉(zhuǎn)診活檢的閾值也影響活檢準(zhǔn)確度，低閾值（1級病變）活檢靈敏度高（98.3%）、特異性低（45.1%），高閾值（2級病變）活檢靈敏度降低（71.4%）、特異性升高（81.3%）[23]。陰道鏡檢查不充分、細(xì)胞學(xué)異常而陰道鏡檢查正常、細(xì)胞學(xué)提示腺細(xì)胞病變等情況應(yīng)于活檢時(shí)補(bǔ)充頸管搔刮（Endocervical curettage，ECC），所有陰道鏡下活檢均行ECC的有效性仍有爭議。

4 HPV疫苗

HPV疫苗的誕生標(biāo)志著宮頸癌一級預(yù)防時(shí)代的到來，不同價(jià)型的宮頸癌疫苗已造福全球100多個(gè)國家和地區(qū)的年輕女性。HPV疫苗保護(hù)力不僅取決于覆蓋HPV型別，也取決于疫苗的覆蓋率，蘇格蘭的在校青少年疫苗覆蓋率高達(dá)90%，接種二價(jià)疫苗后針對CIN2+的保護(hù)力（50%-55%）甚至高于某些地區(qū)四價(jià)疫苗接種后的數(shù)據(jù)[24,25]。對于最佳接種年齡，一項(xiàng)基于發(fā)達(dá)國家的系統(tǒng)回顧指出，18歲以前接種HPV疫苗的保護(hù)效益更高，但不同國家女性性行為習(xí)慣不同，發(fā)展中國家的數(shù)據(jù)可能有所不同[26]。由于青少年的高免疫反應(yīng)性，9-14歲青少年接種兩劑疫苗后可達(dá)到與三劑相似的免疫效果，受到更新的指南推薦[27]。

臨床研究顯示HPV疫苗為接種女性帶來有效保護(hù)作用。接種人群疫苗覆蓋型別的HPV感染率、癌前病變及生殖器疣發(fā)生率均明顯下降，CIN2+病變發(fā)病率降低約31%-51%，生殖器疣發(fā)生率降低約54%-67%[24-26,28]。此外，HPV疫苗的接種還有交叉保護(hù)作用和羊群效應(yīng)，二價(jià)疫苗接種后，非疫苗覆蓋型別的HPV31、33、45感染率下降，女性接種疫苗后男性的生殖器疣發(fā)病率也有降低[26]。而由于疫苗的廣泛使用導(dǎo)致HPV感染型別及宮頸癌前病變構(gòu)成的變化，未來宮頸癌篩查的方式可能需進(jìn)一步調(diào)整。

宮頸癌作為一種可以預(yù)防的癌癥，合理有效的宮頸癌篩查使我們能及時(shí)檢出癌前病變并治療，而HPV疫苗的推廣使用也即將推動新宮頸癌防治時(shí)代的到來。擁有多樣化篩查方式選擇的臨床醫(yī)生，應(yīng)當(dāng)根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療和經(jīng)濟(jì)條件以及患者病情衡量篩查的益處和風(fēng)險(xiǎn)，制定最適宜的篩查方案，最大程度降低宮頸癌給女性帶來的健康威脅。