從“虛”論治激素性股骨頭壞死與OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)相關(guān)性研究進(jìn)展

曹林忠，張曉剛，趙希云，宋敏，張宏偉，秦大平，汪小敏

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

綜述

從“虛”論治激素性股骨頭壞死與OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)相關(guān)性研究進(jìn)展

曹林忠1，2，張曉剛1，2，趙希云1，宋敏1，張宏偉1，秦大平1，汪小敏1

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

近年研究表明，中醫(yī)藥治療骨代謝疾病如激素性股骨頭壞死療效確切，受到廣泛關(guān)注，但由于缺乏藥效機(jī)制的分子生物學(xué)依據(jù)，尚未達(dá)到科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化治療水平。OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)成為骨代謝疾病防治及研究的新切入點(diǎn)，激素性股骨頭壞死“脾腎虧虛-由痰致瘀-因瘀致痹”的病機(jī)演變與該系統(tǒng)密切相關(guān)，從“虛”論治的效應(yīng)最終可通過該系統(tǒng)軸向調(diào)控的微觀信息來表達(dá)。本文初步探討激素性股骨頭壞死的中醫(yī)辨治，并結(jié)合OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)對(duì)骨代謝的調(diào)控機(jī)制闡述其相關(guān)性，為該病的防治及后續(xù)研究提供依據(jù)。

激素性股骨頭壞死；OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)；脾腎虧虛；綜述

激素性股骨頭壞死（steroid-induced osteonecrosis of femoral head，SONFH）是由于糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）的濫用導(dǎo)致機(jī)體微環(huán)境紊亂，骨組織代謝失衡，股骨頭血供中斷，引起局部缺血壞死，關(guān)節(jié)面塌陷，甚至引發(fā)骨折的骨代謝性疾病[1]。GC是一把雙刃劍，臨床濫用導(dǎo)致SONFH的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，占非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的 50%以上，致殘率極高，甚至發(fā)生癱瘓，增加死亡率[2-3]。GC問題已然成為影響患者生活質(zhì)量的重大公共課題，也是中醫(yī)藥防治SONFH的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

中醫(yī)理論認(rèn)為，腎為先天之本，以主骨生髓為核心，腎精為基礎(chǔ)，至虛則精虧，骨枯髓減；脾為后天之本，化生氣血之源，主濕，脾虛失健運(yùn)，聚濕為痰，阻塞脈絡(luò)，四肢百骸及筋骨失養(yǎng)，骨枯而髓削，足不任身，發(fā)為骨痹[4-5]。因此，“脾腎虧虛，由痰致瘀，因瘀致痹，乃至骨枯髓空，骨肉不相親”成為骨痹的病機(jī)關(guān)鍵，治療應(yīng)以補(bǔ)虛為主，活血祛痰為輔，三者兼顧，后天以養(yǎng)先天。長期臨床研究表明，從“虛”論治SONFH行之有效，但由于缺乏藥效機(jī)制的分子生物學(xué)依據(jù)，尚未達(dá)到科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化治療水平。本文基于OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)對(duì)SONFH的信號(hào)調(diào)控作用，探討從“虛”論治SONFH的分子生物學(xué)機(jī)理，為該病的防治及后續(xù)研究提供依據(jù)。

1 以“虛”發(fā)微的中醫(yī)辨治機(jī)理

SONFH屬中醫(yī)“骨痹”“骨痿”等范疇，GC可歸屬中醫(yī)“藥邪”范疇。藥邪入侵，蘊(yùn)結(jié)骨骸、經(jīng)脈，損及臟腑，脾腎虧虛，精血不足，日久骨枯髓空，骨肉不相親，發(fā)為本病，故本病發(fā)病誘因?yàn)樗幮?，病位在骨（股骨頭），病性多虛，臟屬脾腎，且與肝、肺、胃等關(guān)系密切，以“脾腎虧虛，由痰致瘀，因瘀致痹，乃至骨枯髓空，骨肉不相親”為其主要病機(jī)關(guān)鍵[6-8]。在中醫(yī)典籍中多有從“虛”發(fā)微探討骨痹的論述，《靈樞?刺節(jié)真邪》“虛邪之入身也深，寒與熱相搏……內(nèi)傷骨為骨蝕”，認(rèn)為本病的發(fā)病多以虛為主，并與脾腎密切相關(guān)。腎藏精，主骨生髓，為元陰元陽之宅，精盛則髓足，脾主運(yùn)化氣血，以養(yǎng)先天之本，充養(yǎng)腎精；若腎精虧虛，則骨髓乏源，日久必致骨痹，又《脾胃論》曰：“脾病則下流乘腎，土克水……是為骨蝕，令人骨髓空虛?！逼⑻撌н\(yùn)化，氣血乏源，又主濕，化濕成痰，阻塞脈絡(luò)則為瘀，髓海失于濡養(yǎng)，則骨髓日涸，亦可致痹。又因藥邪致痰，蘊(yùn)阻脈絡(luò)，氣血運(yùn)行受阻，津液不布，骨失所潤，即“因痰致虛”[5]。中醫(yī)理論秉承辨證論治之道，多以經(jīng)驗(yàn)方、中成藥為主，以證立法，以法取方，陳衛(wèi)衡教授[9-10]根據(jù)藥邪的誘發(fā)機(jī)制，奠定“股骨頭壞死的三期四型辨證思路”的原則。處方遣藥多選淫羊藿、苓桂術(shù)甘湯、六味地黃丸、右歸飲等補(bǔ)腎填精、健脾祛痰、充髓壯骨。

2 OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)與激素性股骨頭壞死易感因素的相關(guān)性

2.1 OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)

OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)為骨代謝的研究開創(chuàng)了新紀(jì)元，其三聯(lián)體組成部分均是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）受體超家族成員。骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）是缺乏胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域和跨膜的一種可溶性分泌蛋白，通過調(diào)節(jié)骨代謝來誘導(dǎo)骨的形成；核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）是TNF-α家族的Ⅱ型同源三聚體糖蛋白，其結(jié)合裂具有獨(dú)特的OPG觸頭，與OPG特異性結(jié)合，有效抑制RANKL刺激破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）形成[11]；目前已知核因子-κB受體活化因子（RANK）是唯一的RANKL受體激活劑，與RANKL的C端結(jié)合引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)OC的形成，促進(jìn)其功能活動(dòng)及生存[12]。

2.2 OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控與骨細(xì)胞凋亡

研究表明，長期使用、短時(shí)間內(nèi)大量使用或者濫用GC均會(huì)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞（osteoblast，OB）和骨細(xì)胞凋亡，這與SONFH有很大的關(guān)聯(lián)性[13]。OPG、RANK及RANKL在SONFH的表達(dá)比正常股骨頭結(jié)構(gòu)區(qū)域內(nèi)明顯升高，GC通過抑制WNT/β信號(hào)蛋白通路，上調(diào)RANKL的表達(dá)，誘導(dǎo)OC分化與骨溶解，抑制OB活性，降低骨生成與誘導(dǎo)，并上調(diào)DDK1表達(dá)，抑制WNT通路的信號(hào)傳導(dǎo)，減少OPG在SONFH中的表達(dá)，導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡[14-15]。研究表明，OPG/RANK/ RANKL系統(tǒng)的三聯(lián)體構(gòu)件的受體活化部分可調(diào)節(jié)OC和 OB之間的平衡，認(rèn)為這種信號(hào)調(diào)控機(jī)制在SONFH壞死區(qū)域內(nèi)對(duì)骨重建及血管重塑的發(fā)揮有著重要的作用[16]。

2.3 OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子

GC使機(jī)體微環(huán)境發(fā)生改變，血管壁內(nèi)膜結(jié)構(gòu)異常，血管壁硬化，股骨頭血供中斷，從而導(dǎo)致低氧血癥而引發(fā)SONFH[14]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）是參與調(diào)控血管重塑的重要因子。OPG在血管壁上的血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中相應(yīng)表達(dá)[17]，而RANK和RANKL在血管壁硬化區(qū)域內(nèi)也相應(yīng)表達(dá)[18]。OPG可通過抑制RANK/RANKL活性，誘導(dǎo)VEGF表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血管生成，加強(qiáng)對(duì) SONFH壞死區(qū)域的修復(fù)[14]。因此，股骨頭壞死后恢復(fù)正常的血運(yùn)和壞死區(qū)域的修復(fù)是早期治療SONFH的潛在靶點(diǎn)[19]。

此外，雌激素水平、脂質(zhì)合成代謝、細(xì)胞因子等易感因素在 SONFH發(fā)生過程中均與 OPG/RANK/ RANKL系統(tǒng)有著較大相關(guān)性。長期使用GC導(dǎo)致股骨頭骨組織中RANKL mRNA表達(dá)升高，OPG mRNA表達(dá)下降，并通過下調(diào)OPG/RANKL比值來促進(jìn)OC形成，增強(qiáng)活性，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致SONFH的發(fā)生[20]。因此，OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控系統(tǒng)成為各種易感因素調(diào)節(jié)SONFH的最終環(huán)節(jié)，廣大學(xué)者熱衷于將其作為探究中藥機(jī)理的切入點(diǎn)或共通點(diǎn)。

3 從“虛”論治激素性股骨頭壞死的現(xiàn)代研究

GC的長期大量應(yīng)用或者濫用通過負(fù)反饋調(diào)控信號(hào)，減少促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，導(dǎo)致神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制紊亂，傷口愈合遲緩、肌肉萎縮，乃至骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死接踵而至。這與SONFH的“脾腎虧虛-由痰致瘀-因瘀致痹，乃至骨枯髓空，骨肉不相親”病機(jī)相吻合，其實(shí)質(zhì)就是骨肌結(jié)構(gòu)與供血功能的破壞。從“虛”論治的治療理念也是著眼于對(duì)骨肌結(jié)構(gòu)和供血功能的調(diào)節(jié)。隨著干細(xì)胞、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等在SONFH研究中的不斷深入，骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（MSC）多向分化、骨細(xì)胞凋亡、基因多態(tài)性、血管內(nèi)凝血與 VEGF等被認(rèn)為與SONFH的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，為其發(fā)病機(jī)理的探究開辟了新的捷徑[21]。研究表明，補(bǔ)虛方藥可通過調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)細(xì)胞因子、基因、生長因子、信號(hào)通路等發(fā)揮關(guān)鍵的治療作用。然而，OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路自發(fā)現(xiàn)以來便成為中醫(yī)藥防治SONFH研究過程中解釋其藥效學(xué)機(jī)理的分子生物學(xué)靶點(diǎn)，廣大學(xué)者在應(yīng)用補(bǔ)虛方藥治療SONFH的過程中，熱衷于探求 OPG/RANK/RANKL的信號(hào)調(diào)控作用[22-23]。宋紅梅等[24]研究發(fā)現(xiàn)，溫陽補(bǔ)腎方藥（巴戟天、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、鹿角膠、丹參、牛膝等）能激活OPG/RANK/ RANKL通路，抑制RANKL、RANK mRNA表達(dá)，并提高RANKL mRNA在股骨頭壞死區(qū)域的表達(dá)性，從而抵抗GC的誘導(dǎo)作用，抑制OC活性，促進(jìn)骨重塑，進(jìn)而達(dá)到治療目的。相關(guān)臨床與藥理研究發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)、淫羊藿、補(bǔ)骨脂等補(bǔ)腎方藥通過抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子和RANKL，促進(jìn)OPG mRNA的表達(dá)，抑制OC的形成，加強(qiáng)OB的增殖、分化，有效抑制GC對(duì)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的影響，直接或間接防治SONFH[25-28]。

4 以“虛”論治激素性股骨頭壞死中OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控機(jī)制

研究表明，長期應(yīng)用GC導(dǎo)致OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控紊亂，SONFH可能與其調(diào)控OPG mRNA和RANKL mRNA表達(dá)有關(guān)[29]。顏冰[30]在此基礎(chǔ)上建SONFH脾腎虧虛型大鼠模型，應(yīng)用活血補(bǔ)腎方藥后發(fā)現(xiàn)在基因水平上可下調(diào)RANKL mRNA的表達(dá)，并上調(diào) OPG mRNA的表達(dá)，通過對(duì) OPG/RANKL mRNA的調(diào)控，達(dá)到抑制 OC的生成和活化，促進(jìn)OB功能的恢復(fù)，同時(shí)上調(diào)股骨頭局部VEGF的表達(dá)，促進(jìn)股骨頭空骨陷窩組織的修復(fù)。認(rèn)為 VEGF與OPG/RANKL mRNA相互促進(jìn)，在加強(qiáng)骨組織修復(fù)的同時(shí)促進(jìn)股骨頭內(nèi)微血管的增殖，改善局部的血液供應(yīng)。這與中醫(yī)學(xué)“腎藏精，主骨生髓，精盛則髓足，化生氣血，筋骨得養(yǎng)；脾之運(yùn)化通暢，氣血化生精氣，以養(yǎng)先天之本，滋養(yǎng)腎精”的理論相一致。肖春生等[8]研究發(fā)現(xiàn)，利用右歸丸、苓桂術(shù)甘湯佐以補(bǔ)陽還五湯在維持OPG/RANKL比率方面對(duì)GC表現(xiàn)出一定的拮抗作用，能明顯增加OPG的分泌、合成，并抑制OC的生成和活化，誘導(dǎo)OC調(diào)亡，并通過抑制RANKL的活性表達(dá)，使OPG/RANKL比率上調(diào)，OC活化池縮小，OB/OC偶聯(lián)向成骨方向發(fā)展，同時(shí)誘導(dǎo)VEGF表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)股骨頭局部再血管化，加強(qiáng)股骨頭壞死區(qū)域骨小梁的修復(fù)能力，防止SONFH的發(fā)展，達(dá)到治療的目的。陳漢堯[31]釆用激素聯(lián)合脂多糖建造腎虛型SONFH大鼠，模型可見股骨頭呈空骨陷窩狀，存在成簇性的云片狀壞死細(xì)胞，骨小梁變細(xì)、斷裂；在利用不同劑量的補(bǔ)腎活血湯灌胃時(shí)，發(fā)現(xiàn)隨著劑量的增加能顯著上調(diào)OPG的表達(dá)，并抑制股骨頭破骨因子 TRAF-6、RANKL表達(dá)，并且高劑量的補(bǔ)腎活血湯效果最佳，促進(jìn)骨重建，加強(qiáng)骨小梁微結(jié)構(gòu)的修復(fù)，達(dá)到防治SONFH的目的。

總之，補(bǔ)“虛”療法可調(diào)節(jié)OPG/RANK/RANKL信號(hào)傳導(dǎo)紊亂，抑制OC的活化和生成，促進(jìn)重建骨代謝的平衡，使股骨頭局部再血管化，股骨頭塌陷組織重塑，達(dá)到防治SONFH的目的。

OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控系統(tǒng)不僅闡明了SONFH發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制，而且為該病防治及研究開辟了廣闊的前景。在OC分化、生成、成熟、活化過程中，OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)是各種激素、免疫因子、神經(jīng)基質(zhì)、細(xì)胞因子等機(jī)體眾多信使調(diào)節(jié)骨代謝的最終環(huán)節(jié)?？梢哉fOPG/RANK/RANKL系統(tǒng)是中西醫(yī)交融的“共同語言”。本研究僅通過 OPG/ RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控系統(tǒng)對(duì)其藥效學(xué)進(jìn)行分子生物學(xué)方面的闡釋，但從“虛”論治SONFH的藥效學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜，目前對(duì)OPG/RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控系統(tǒng)上游環(huán)節(jié)的研究尚未成熟。若能把 OPG/ RANK/RANKL信號(hào)調(diào)控系統(tǒng)作為中醫(yī)藥靶向治療的中心環(huán)節(jié)，從分子生物學(xué)角度出發(fā)，進(jìn)一步深入研究，將為中醫(yī)藥防治SONFH開辟新的捷徑。

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Research Progress in Relationship Between Treating Steroid-induced Osteonecrosis of Femoral Head by Deficiency and OPG/RANK/RANKL

CAO Lin-zhong1,2, ZHANG Xiao-gang1,2, ZHAO Xi-yun2, SONG Min1, ZHANG Hong-wei1, QIN Da-ping1, WANG Xiao-ming1(1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China; 2. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730020, China)

Recent studies have shown that TCM treatment for bone metabolic diseases, such as steroid-induced avascular necrosis of the femoral head, has definite efficacy and has received extensive attention. However, due to lack of molecular biological basis of pharmacodynamics mechanism, it has not yet reached the standard of scientific treatment. The discovery of OPG/RANK/RANKL system has become a new breakthrough point in the prevention and treatment of bone metabolic diseases. The pathogenesis of “deficiency of spleen and kidney - blood stasis - caused by phlegm arthralgia caused by blood stasis” is closely related to the system. The effect of the final control of the system from the “deficiency” theory can be expressed through the axial micro-information. This article discussed the TCM syndrome differentiation of steroid-induced osteonecrosis of the femoral head and the relation of regulation of bone metabolism combined with the OPG/RANK/RANKL system, and provided the basis for prevention and treatment of this disease.

steroid-induced osteonecrosis of femoral head; OPG/RANK/RANKL system; spleen and kidney deficiency; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.034

R274.94

A

1005-5304(2017)04-0123-04

2016-04-05）

（

2017-01-24；編輯：向宇雁）

國家自然科學(xué)基金（81560780）;甘肅省自然科學(xué)基金（1308RJZA293）；甘肅省中藥現(xiàn)代制造工程研究院項(xiàng)目（YWW-2015049）

張曉剛，E-mail：zxy0525@163.com