動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對宮頸癌患者同步放化療近期療效與預(yù)后的評估價(jià)值

［摘要］目的探討動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對宮頸癌患者同步放化療近期療效與預(yù)后的評估價(jià)值。方法選取本院2020年10月—2022年3月接受同步放化療的120例宮頸癌患者為研究對象，依據(jù)治療結(jié)果分為有效組和無效組，依據(jù)隨訪結(jié)果分為不良結(jié)局組和非不良結(jié)局組，對有效組和無效組、不良結(jié)局組和非不良結(jié)局組患者治療結(jié)束時(shí)DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、組織間隙-血漿速率常數(shù)（Kep）、細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（Ve）]進(jìn)行比較；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析治療后DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對宮頸癌患者不良結(jié)局的評估價(jià)值；采用logistic回歸分析影響宮頸癌患者不良結(jié)局的相關(guān)因素。結(jié)果無效組與有效組患者Ve治療前后差值比較有顯著差異（t=3.817，Plt;0.05），Ktrans、Kep治療前后差值比較無顯著差異（P＞0.05）。不良結(jié)局組與非不良結(jié)局組患者Ktrans、Ve治療前后差值有顯著差異（t=3.344、6.230，Plt;0.05），Kep治療前后差值比較無顯著差異（P＞0.05）。ROC曲線分析顯示，治療結(jié)束時(shí)，Ktrans、Ve預(yù)測宮頸癌患者不良結(jié)局的曲線下面積（AUC）分別為0.783、0.743（Plt;0.05）。不良結(jié)局組與非不良結(jié)局組患者的FIGO分期、分化程度比較差異有顯著性（χ2=11.749、6.073，Plt;0.05），logistic回歸分析結(jié)果顯示，Ktrans與Ve值較低、FIGO分期Ⅳ期、分化程度低是宮頸癌患者不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.022～1.896，Plt;0.05）。結(jié)論DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與宮頸癌患者同步放化療預(yù)后關(guān)系密切，治療后Ktrans和Ve值升高提示腫瘤消退程度較好，可作為近期療效評估的重要指標(biāo)；治療后Ktrans和Ve值降低則與宮頸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，對患者預(yù)后有重要預(yù)測價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］宮頸腫瘤；放化療；多參數(shù)磁共振成像；圖像增強(qiáng)；藥代動(dòng)力學(xué)；預(yù)后

［中圖分類號］R737.33;R445.2［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

Value of pharmacokinetic parameters derived from dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in assessing the short-term response and prognosis of cervical cancer patients undergoing concurrent chemoradiotherapyPENG Dong， TIAN Yi， JIANG Shijie， XU Hua， HE Chengyong （Xi′an People’s Hospital （Xi′an Fourth Hospital）， Xi′an 710004， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the value of pharmacokinetic parameters derived from dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging （DCE-MRI） in assessing the short-term response and prognosis of cervical cancer patients undergoing concurrent chemoradiotherapy. MethodsA total of 120 cervical cancer patients who underwent concurrent chemoradiotherapy in our hospital from October 2020 to March 2022 were enrolled as subjects， and according to the treatment outcome， they were divi-ded into response group and non-response group， while according to the follow-up results， they were divided into adverse outcome group and non-adverse outcome group. The pharmacokinetic parameters derived from DCE-MRI [volume transfer constant （Ktrans）， interstitium-to-plasma rate constant （Kep）， and extracellular volume fraction （Ve）] were compared between the response group and the non-response group and between the adverse outcome group and the non-adverse outcome group. The receiver opera-ting characteristic （ROC） curve was used to analyze the value of pharmacokinetic parameters derived from DCE-MRI in assessing the adverse outcomes of cervical cancer patients after treatment， and a logistic regression analysis was used to investigate the in-fluencing factors for the adverse outcomes of cervical cancer patients. ResultsThere was a significant difference in the change in Ve after treatment between the response group and the non-response group （t=3.817，Plt;0.05）， while there were no significant differences in the changes in Ktrans and Kep between the two groups （Pgt;0.05）. There were significant differences in the changes in Ktrans and Ve after treatment between the adverse outcome group and the non-adverse outcome group （t=2.675，3.636，Plt;0.05）， while there was no significant difference in the change in Kep between the two groups （Pgt;0.05）. The ROC analysis showed that at the end of treatment， Ktrans and Ve had an area under the ROC curve of 0.783 and 0.743， respectively， in predicting the adverse outcomes of cervical cancer patients （Plt;0.05）. There were significant differences in FIGO staging and degree of tumor differentiation between the adverse outcome group and the non-adverse outcome group （χ2=11.749，6.073，Plt;0.05）， and the logistic regression analysis showed that relatively low values of Ktrans and Ve， FIGO stage Ⅳ， and a low degree of tumor differentiation were independent risk factors for the adverse outcomes of cervical cancer patients （OR=0.022-1.896，Plt;0.05）. ConclusionThe pharmacokinetic parameters derived from DCE-MRI are closely associated with the prognosis of cervical cancer patients undergoing concurrent chemoradiotherapy， and the increases in Ktrans and Ve after treatment indicate a better degree of tumor regression and can thus be used as an important indicator for assessing short-term response， while the reductions in Ktrans and Ve after treatment are associated with the increased risk of poor prognosis of cervical cancer and has an important predictive value for prognosis.

［KEY WORDS］Uterine cervical neoplasms; Chemoradiotherapy; Multiparametric magnetic resonance imaging; Image enhancement; Pharmacokinetics; Prognosis

近年來女性宮頸癌的發(fā)病率逐漸增多，趨向年輕化，病死率較高[1-3]。有指南指出，對于局部晚期宮頸癌患者，鉑類相關(guān)同步放化療是其標(biāo)準(zhǔn)方案[4]。但實(shí)際上，受腫瘤異質(zhì)性、治療依從等影響，同一治療方案的療效及預(yù)后不一，個(gè)體差異較大，為此評估、預(yù)測同步放化療療效及患者預(yù)后至關(guān)重要。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）能對腫瘤微血管定量分析，其中的藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)分析有標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性的特點(diǎn)；DCE-MRI相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)與腫瘤血管通透性、對比劑滲入量有關(guān)[5]。目前關(guān)于DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在乳腺癌[6]、肝癌[7]等腫瘤診斷中的應(yīng)用較多，國外在多種腫瘤中已廣泛應(yīng)用，但國內(nèi)關(guān)于其對宮頸癌患者療效、預(yù)后的評估報(bào)道較少。本研究分析了DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對宮頸癌同步放化療近期療效與預(yù)后的評估價(jià)值，旨在為臨床精準(zhǔn)治療提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

以2020年10月—2022年3月本院收治的120例宮頸癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診者；②國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）分期[9]Ⅱb～Ⅳa期者；③均接受3個(gè)周期的同步放化療，治療前和治療結(jié)束后均行DCE-MRI檢查者；④影像學(xué)等資料完整者；⑤均接受隨訪且預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡lt;18歲者；②有肝、腎、心、腦等器質(zhì)性病變者；③免疫、凝血功能異常者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤既往有其他抗腫瘤干預(yù)史者。

1.2研究方法

收集患者治療前后DCE-MRI檢查的結(jié)果，由2位經(jīng)驗(yàn)豐富影像科醫(yī)師以雙盲形式進(jìn)行閱片，獲得腫瘤容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、組織間隙-血漿速率常數(shù)（Kep）、細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（Ve）等藥代動(dòng)力學(xué)的有關(guān)參數(shù)。收集所有患者治療前的年齡及腫瘤FIGO分期、病理類型、分化程度等的資料。

治療結(jié)束時(shí)，參考實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]對患者治療效果進(jìn)行評估。腫瘤消失不見即完全緩解（CR），腫瘤最大直徑縮小30%及以上即部分緩解（PR），腫瘤直徑擴(kuò)大20%及以上或有新轉(zhuǎn)移發(fā)生即疾病進(jìn)展（PD），PR與PD之間即疾病穩(wěn)定（SD）。依據(jù)療效結(jié)果分為有效組（CR＋PR）84例和無效組（PD＋SD）36例。

所有患者隨訪至2022年9月9日，隨訪方式包括住院檢查、門診復(fù)查、微信或電話問詢等。隨訪時(shí)間定義為治療前第1次DCE-MRI檢查開始至不良結(jié)局發(fā)生或末次隨訪時(shí)間。治療結(jié)束第3個(gè)月時(shí)復(fù)查1次盆腔DCE-MRI，24個(gè)月后改為半年復(fù)查1次，36個(gè)月后改為1年復(fù)查1次。依據(jù)DCE-MRI檢查結(jié)果將所有患者分為不良結(jié)局組25例與非不良結(jié)局組95例。其中不良結(jié)局包括腫瘤轉(zhuǎn)移和患者死亡。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析治療后DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對宮頸癌患者不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值；采用logistic回歸分析影響宮頸癌患者不良結(jié)局的因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1無效組和有效組患者治療前后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

治療結(jié)束時(shí)與治療前相比較，無效組患者的Ktrans、Ve有顯著差異（t=9.370、4.178，Plt;0.05），Kep無顯著差異（P＞0.05）；有效組患者的Ktrans、Ve有顯著差異（t=15.768、9.408，Plt;0.05），Kep無顯著差異（Pgt;0.05）。兩組患者Ve治療前后的差值比較有顯著差異（t=3.817，Plt;0.05），Ktrans、Kep治療前后的差值比較差異均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2不良結(jié)局組和非不良結(jié)局組治療前后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

治療結(jié)束時(shí)與治療前比較，非不良結(jié)局組患者Ktrans、Ve差異具有顯著性（t=17.354、11.065，Plt;0.05），Kep無顯著差異（P＞0.05）；不良結(jié)局組患者Ktrans、Ve有顯著差異（t=7.545、3.845，Plt;0.05）。兩組患者Ktrans、Ve治療前后的差值比較有顯著差異（t=3.344、6.230，Plt;0.05），Kep治療前后的差值比較無顯著差異（P＞0.05）。見表2。

2.3藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對宮頸癌患者不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)Ktrans、Ve預(yù)測宮頸癌患者不良結(jié)局的曲線下面積（AUC）分別為0.783、0.743（Plt;0.05）。見表3、圖1。

2.4宮頸癌患者不良結(jié)局的單因素和logistic回歸分析

不良結(jié)局組與非不良結(jié)局組患者治療前腫瘤FIGO分期及分化程度比較差異具有顯著性（χ2=11.794、6.937，Plt;0.05），年齡、病理類型兩組間比較無顯著差異（P＞0.05）。見表4。

將單因素分析結(jié)果有差異的指標(biāo)（Ktrans、Ve、FIGO分期及分化程度）作為自變量，納入多因素logistic回歸模型，其中FIGO分期Ⅱ期及低分化程度賦值為0，結(jié)果顯示Ktrans、Ve低表達(dá)是宮頸癌患者不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），腫瘤的FIGO分期越高、分化程度越低，宮頸癌患者不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越大（Plt;0.05），見表5。

3討論

同步放化療是局部晚期或進(jìn)展期宮頸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)手段，研究顯示，患者行順鉑同步放化療比單一放療，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低50%左右[11]。目前臨床多采用影像學(xué)評估放化療的效果，腫瘤大小是評估療效和患者預(yù)后的重要指標(biāo)，MRI在宮頸癌療效、預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用[12-13]。但宮頸癌組織經(jīng)放化療干預(yù)后病理變化通常比形態(tài)學(xué)變化早，因此，腫瘤放化療后短時(shí)間內(nèi)的腫瘤大小等形態(tài)學(xué)變化通過MRI顯示并不明顯[14-15]，DCE-MRI可反映腫瘤組織的微循環(huán)情況。對比劑注射進(jìn)入機(jī)體后，通過快速T1WI序列可獲取時(shí)間-信號強(qiáng)度曲線，依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型得出相關(guān)參數(shù)，可反映腫瘤血管通透性、對比劑滲入量，從而準(zhǔn)確評估腫瘤的血管功能[16-18]。

本研究藥代動(dòng)力學(xué)以Tolf雙室模型為依據(jù)，依據(jù)TIC及相關(guān)軟件得出藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)參數(shù)，其中，Ktrans為對比劑流至組織間隙速率，與血流量及血管滲透性相關(guān)，Kep為血管外對比劑回流至血管速率，Ve為細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)，與組織壞死及分化程度相關(guān)。Kep水平較低，提示了血流量少、血管滲透性差，使得治療藥物難以有效抵達(dá)腫瘤組織發(fā)揮作用。Ve水平低提示了腫瘤組織壞死程度高、細(xì)胞外空間少。因此，兩者可作為腫瘤消退指標(biāo)。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，治療前Ktrans、Kep越低，宮頸癌患者放化療失敗或干預(yù)抵抗的可能性越大[19]。本研究結(jié)果顯示，有效組患者的Ktrans、Ve值均顯著高于無效組，提示其可以作為評估腫瘤消退程度及近期療效的潛在指標(biāo)。研究顯示，宮頸癌腫瘤組織的血流灌注、毛細(xì)血管滲透性與患者放化療效果密切相關(guān)，放化療的療效在很大程度上受宮頸癌腫瘤組織含氧量影響，如果DCE-MRI顯示血流低灌注，提示腫瘤缺氧，而富氧腫瘤對放化療敏感性更高[20]。

本研究的隨訪結(jié)果顯示，不良結(jié)局組患者治療結(jié)束時(shí)Ktrans、Ve明顯低于未不良結(jié)局組，與佟晶[21]研究結(jié)果一致。通過ROC曲線分析藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對宮頸癌患者不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果顯示，Ktrans預(yù)測宮頸癌患者不良結(jié)局的AUC為0.783，截?cái)嘀怠?.27 min－1時(shí)，對應(yīng)的靈敏度和特異度分別為88.00%、71.58%；Ve的AUC為0.743，截?cái)嘀怠?.62%時(shí)，對應(yīng)的靈敏度、特異度分別為76.00%、68.42%。Ktrans、Ve對宮頸癌患者預(yù)后有較大的預(yù)測價(jià)值，而Kep的AUC不足0.6，對預(yù)后的評估價(jià)值不大。這與本研究治療前后、有效與無效、不良結(jié)局與非不良結(jié)局各組Kep值對比均無顯著差異一致，而與趙曉艷[22]研究結(jié)果不同，可能與本研究中Kep值放化療靈敏度較低有關(guān)，也可能是樣本量較少的原因，導(dǎo)致結(jié)果存在差異。另外，本研究又將不良結(jié)局組和非不良結(jié)局組單因素分析有差異的指標(biāo)，即Ktrans、Ve、FIGO分期及分化程度納入logistic回歸模型。分析結(jié)果顯示，Ktrans、Ve值較低以及FIGO分期高、分化程度低也是宮頸癌患者不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。因此建議臨床應(yīng)密切關(guān)注低分化、高分期宮頸癌患者，對患者的預(yù)后加強(qiáng)影像學(xué)評估，以及早發(fā)現(xiàn)可能的不良結(jié)局并及時(shí)干預(yù)。

但本研究也有不足，如隨訪時(shí)間較短，未分析上述參數(shù)對中遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值；不同模型計(jì)算所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可能有所不同，關(guān)于不同模型下獲取的參數(shù)對宮頸癌預(yù)后的預(yù)測效能需日后通過大樣本、多中心研究進(jìn)行深入分析。

綜上所述，DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Ktrans和Ve可有效評估宮頸癌同步放化療近期療效并預(yù)測其不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，其中治療后Ktrans和Ve值升高提示腫瘤消退程度較好，與患者預(yù)后密切相關(guān)。未來研究應(yīng)聚焦于優(yōu)化模型選擇，增加研究樣本量，延長隨訪時(shí)間深入挖掘其在宮頸癌個(gè)體化治療中的應(yīng)用價(jià)值。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過西安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號JLZYHEC223）。所有試驗(yàn)過程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：所有作者均參與了研究設(shè)計(jì)；彭東、田藝參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯耿波）