探尋生物學(xué)“金礦”有了“指南針”

咖啡能提神、四肢被刺痛時會回縮、雙手能輕易抓取物品……

這些平日里司空見慣的事，背后卻隱藏著令無數(shù)生物學(xué)家嘔心瀝血、窮盡一生都想搞清楚的生命奧秘：咖啡因如何影響大腦？脊髓如何整合并傳導(dǎo)外界刺激信號？抓取東西時涉及哪些腦區(qū)，它們又是如何協(xié)同“辦公”的？

如今，這些難題或?qū)⒂瓉砀鼫?zhǔn)確的解題思路。由我國科學(xué)家領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊歷經(jīng)十余年攻關(guān)，提出時空統(tǒng)一生命分子信號分析理論，并結(jié)合人工智能等技術(shù)，成功研發(fā)出一套開源智能計算平臺（AQuA2）。該平臺能幫助研究人員解析生命體內(nèi)分子信號的復(fù)雜時空動態(tài)特征，從而揭示生命科學(xué)現(xiàn)象的本質(zhì)。

4月8日，該研究成果發(fā)表于國際期刊《細(xì)胞》。

拆解復(fù)雜信息，提取“基元”特征

“如果將生物學(xué)課題的真相看成是一座座金礦，那么AQuA2就像是一枚指南針，能為研究人員找到更快、更短的通往金礦路徑的方向?！蔽恼峦ㄓ嵶髡摺⑶迦A大學(xué)自動化系長聘教授于國強在接受筆者采訪時說。

近年來，熒光探針、顯微技術(shù)、動物遺傳學(xué)改造技術(shù)等多項生物技術(shù)發(fā)展得如火如荼，使神經(jīng)科學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、病理學(xué)及發(fā)育生物學(xué)等生物學(xué)領(lǐng)域，迎來了海量的、高精度的、高保真的科研數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)既包含空間信息，即“在哪個部位”，也囊括時間要素，即“在什么時候”。

“面對海量且復(fù)雜的時空數(shù)據(jù)，如何提取并刻畫其中的時空模式，抽絲剝繭地還原出生命活動的進(jìn)程，正成為制約科研取得突破的新瓶頸?！庇趪鴱娭赋?，傳統(tǒng)人工分析效率低下，并受已有知識局限，容易漏掉突破性科學(xué)發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)有自動分析技術(shù)與方法或因假設(shè)過于嚴(yán)苛而導(dǎo)致結(jié)果失真，或因計算效率不足難以應(yīng)對空間時間大數(shù)據(jù)，破解這些難題急需新的理論與手段。這正是于國強團(tuán)隊研發(fā)AQuA2的初衷。

AQuA2的核心工作模式是“拆解復(fù)雜事件”，即利用機器學(xué)習(xí)理論和數(shù)字優(yōu)化技術(shù)把復(fù)雜海量的跨時空分子活動數(shù)據(jù)，分解成一個個簡單的基礎(chǔ)事件，并細(xì)心提煉出每個“基元”的特征，后期再通過統(tǒng)計學(xué)分析工具，評估不同實驗條件下這些“基元”是否發(fā)生變化，從而為科學(xué)家提供“靠譜”的研究方向。

“假如我們面前是一片汪洋大海，海面上有一些島嶼。AQuA2可以將這些島從無垠的海面上剝離出來，這就是拆解；進(jìn)而再將小島的信息提取出來，如面積、高度、平整度、沿岸海浪大小等，這些就是‘基元’特征；還可以評估在不同天氣下，這些小島的特征如何變化?！庇趪鴱姶蛄藗€形象的比方，“有了這些信息，人們就可以進(jìn)一步充分利用這些島嶼，譬如漁民可以尋找合適的避風(fēng)港?！?/p>

簡言之，作為一個稱手的工具，科學(xué)家將大量繁雜的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)“投喂”給AQuA2，AQuA2用自己的一套計算和統(tǒng)計模式“消化吸收”，最終為科學(xué)家提供更接近真相的研究思路。

創(chuàng)新三大方向，“指向”更快更準(zhǔn)

后續(xù)，團(tuán)隊進(jìn)行了相關(guān)實驗，以驗證AQuA2的實用價值。

用鑷子碰觸小鼠的爪子、讓小鼠在轉(zhuǎn)輪上奔跑，在感覺和運動這兩種刺激模式下，小鼠脊髓內(nèi)的鈣信號傳導(dǎo)模式是否一樣，以往科學(xué)家們很難搞清楚。AQuA2則發(fā)現(xiàn)，在這兩種刺激下，小鼠脊髓的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，鈣信號參與了不同的神經(jīng)回路。

咖啡因?qū)Π唏R魚有何影響？該團(tuán)隊設(shè)置對照組，通過AQuA2分析發(fā)現(xiàn)，不攝入咖啡因的正常情況下，斑馬魚體內(nèi)僅顯示出神經(jīng)元細(xì)胞信號，這可能是魚游泳時的常規(guī)傳導(dǎo)信號；而攝入了咖啡因的斑馬魚體內(nèi)則出現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號，并伴隨著更高強度的神經(jīng)元細(xì)胞信號。

“以上兩個實驗結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞對于調(diào)節(jié)小鼠脊髓神經(jīng)回路活動具有重要意義，咖啡因令斑馬魚大腦動力學(xué)發(fā)生了顯著變化。這就為生物學(xué)家指出了較為明確的研究方向。”于國強說。

是什么讓AQuA2的“指針”如此敏銳？

“我們在三個方向上取得了突破?！庇趪鴱娬f。

一是顛覆了傳統(tǒng)的時間和空間數(shù)據(jù)“割裂”分析模式，建設(shè)了時空統(tǒng)一的理論框架。以小鼠在轉(zhuǎn)輪上運動為例，傳統(tǒng)的分析模式僅能“看”到小鼠脊髓內(nèi)的鈣信號被激活，而AQuA2則“看”到鈣信號首先從脊髓靠近背部的一側(cè)出現(xiàn)，繼而傳導(dǎo)至靠近腹部的另一側(cè)。

二是引入了共識功能單元。以手抓取東西為例，完成這一動作時，大腦的視覺功能區(qū)和運動功能區(qū)會協(xié)同作用，且相關(guān)生物分子信號多次出現(xiàn)，這二者就是共識功能單元。給斑馬魚“喂”咖啡因時，AQuA2同時檢測到分別與神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的共識功能單元，表明二者在咖啡因的作用下“同頻共振”。據(jù)此，生物學(xué)家可進(jìn)一步有的放矢地研究二者的協(xié)同機制。

三是借助了人工智能與機器學(xué)習(xí)等技術(shù)手段。譬如，研究人員利用序統(tǒng)計理論刻畫閾值操作帶來的統(tǒng)計偏差，從而提高低信噪比狀況下的魯棒性，讓結(jié)果更準(zhǔn)確。研究團(tuán)隊還開發(fā)了雙向推送線性組件操作算法（BILCO）等先進(jìn)方法，使得AQuA2能夠在不犧牲精度的情況下顯著提高檢測效率——與傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)算法相比，它的運行速度提高約2倍，計算機內(nèi)存使用效率提高約10倍。

“以上理論和技術(shù)的加持，讓AQuA2又快又準(zhǔn)。”于國強表示，雖然AQuA2已經(jīng)能夠有效解析鈣、多巴胺、三磷酸腺苷等若干個生物信號，但隨著生物技術(shù)的發(fā)展，更多的生物信號會涌現(xiàn)，譬如氧氣和電壓信號?！拔覀兿Ｍc全球的科學(xué)家們合作，為更多元的生物信號研究、最大化地發(fā)揮數(shù)據(jù)價值而不懈努力?！?/p>