科學(xué)家在“盜火”，她把病毒注入自己體內(nèi)

普羅米修斯曾盜天火給予人類文明，卻因此被罰受盡酷刑。這個(gè)古希臘神話，是永遠(yuǎn)縈繞在科學(xué)探索邊界上的隱喻：突破，往往伴隨著代價(jià)。

有時(shí)候，代價(jià)便是自己。

2020年初，克羅地亞薩格勒布大學(xué)實(shí)驗(yàn)室里，53歲的病毒學(xué)家貝婭塔·哈拉西（Beata"Halassy）開始了一場(chǎng)危險(xiǎn)的“盜火”行動(dòng)。面前的注射器里，盛裝著她親手培養(yǎng)的病毒。她決定要將其注射到自己體內(nèi)。

冰涼的針頭刺入胸部瞬間，實(shí)驗(yàn)室的寂靜被心跳聲打破。作為一名資深病毒學(xué)家，她太清楚病毒失控的風(fēng)險(xiǎn)。

在哈拉西之前，許多科學(xué)家都做過(guò)類似抉擇。1984年，澳大利亞醫(yī)生巴里·馬歇爾（Barry"James"Marshal）為了證明胃潰瘍是由細(xì)菌而非壓力導(dǎo)致，在實(shí)驗(yàn)室里喝下了含有幽門螺桿菌的培養(yǎng)液。幾天后，他成功地“證明”了自己的猜想，患上了嚴(yán)重胃病。這場(chǎng)冒險(xiǎn)，最終拯救了數(shù)百萬(wàn)胃病患者，他也因此獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

但科學(xué)史的陰暗面，往往被耀眼的成功光芒遮蔽，許多自體實(shí)驗(yàn)以科學(xué)家慘烈的結(jié)局作為句號(hào)。1767年，約翰·亨特（John"Hunter）用一根針頭，從淋病患者身上取了一些病毒樣本注射給自己。結(jié)果他不僅感染了淋病，還感染了梅毒，痛苦終身。

科學(xué)史書寫躍進(jìn)的那一頁(yè)，總是伴隨著陰暗的殘章。

而貝婭塔的實(shí)驗(yàn)結(jié)局如何？這個(gè)答案，也許會(huì)改寫現(xiàn)代乳腺癌治療的歷史。

絕望的一擊

“哈拉西，你就不能循規(guī)蹈矩地治病嗎？”她的腫瘤醫(yī)生問。

“不能！”哈拉西簡(jiǎn)潔地回答。

在將病毒注入自己體內(nèi)之前，她已經(jīng)患有乳腺癌近5年。這是一個(gè)極為痛苦的過(guò)程。她的左乳房被切除，做過(guò)化療，結(jié)果癌癥還是復(fù)發(fā)了2次。第一次化療時(shí)，她的頭發(fā)脫落，經(jīng)常嘔吐，黏膜流血。

三陰性乳腺癌，這是她所患的癌癥。這個(gè)復(fù)雜的名字還有另一個(gè)別稱：最毒乳腺癌。

如果抗擊乳腺癌是一場(chǎng)戰(zhàn)役，人類已經(jīng)探索出3把“劍”可以指向靶心：雌激素、孕激素、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）。它們是乳腺癌最重要的抗癌靶點(diǎn)，針對(duì)它們的治療，也就是所謂的靶向治療。

但三陰性乳腺癌，就像一個(gè)隱形的敵人。3個(gè)抗癌靶點(diǎn)都是陰性，意味著這些武器都失去了攻擊目標(biāo)。

就像在濃霧彌漫的沼澤地追擊癌細(xì)胞這個(gè)敵人。其他類型的乳腺癌，醫(yī)生至少能找到敵人的特征，將其定位，發(fā)起醫(yī)學(xué)攻擊。但在三陰性乳腺癌的世界里，醫(yī)生連癌細(xì)胞的腳印都看不見。

沒有靶向藥物可用，哈拉西之前只能揮舞著最常規(guī)的武器，通過(guò)手術(shù)、化療在濃霧中胡亂拼殺。

更令人擔(dān)憂的是它的復(fù)發(fā)特點(diǎn)：三陰性乳腺癌，往往在治療后的3年內(nèi)就會(huì)復(fù)發(fā)，而且極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的是轉(zhuǎn)移到腦、肺和肝臟。

哈拉西已經(jīng)站在了懸崖邊上。第二次復(fù)發(fā)時(shí)，病情進(jìn)展到Ⅲ期，她的身體出現(xiàn)直徑2厘米的實(shí)體瘤。并且，癌細(xì)胞已經(jīng)突破原來(lái)的界限，就像野草的根系一樣，向外伸展，侵入了表層皮膚和深層的胸肌。

作為一個(gè)資深病毒學(xué)家，哈拉西明白第三次復(fù)發(fā)意味著什么。一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，中位生存期不足1年。

這種處境下，人類幾乎無(wú)能為力。這些臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)字，很可能成為哈拉西的命運(yùn)。

但作為一名科學(xué)家，她的視角從臨床轉(zhuǎn)向了實(shí)驗(yàn)室，在嚴(yán)格控制的實(shí)驗(yàn)環(huán)境中，某些病毒確實(shí)能選擇性地感染和殺死癌細(xì)胞。這不是懸而未決的假說(shuō)，而是被反復(fù)驗(yàn)證的科學(xué)事實(shí)。

“我傾聽了我身上科學(xué)家的聲音”，哈拉西決定鋌而走險(xiǎn)?！拔液芎闷妫沂欠衲茉俅瓮耆】??！?/p>

喚醒沉睡的軍隊(duì)

一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，科學(xué)家們一直在探索如何駕馭一股力量：溶瘤病毒。它就像一支沉睡的軍隊(duì)，等待被喚醒，對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。

這有點(diǎn)像是“以毒攻毒”，癌細(xì)胞對(duì)特定病毒無(wú)法防御，被擊穿之后，它會(huì)被“策反”為數(shù)以萬(wàn)計(jì)的病毒副本，接著攻擊其他癌細(xì)胞。而這個(gè)過(guò)程中，大量釋放出的死亡細(xì)胞，會(huì)激活“沉睡”的免疫系統(tǒng)，識(shí)別腫瘤細(xì)胞。

然而，這支溶瘤病毒部隊(duì)從未在三陰性乳腺癌的戰(zhàn)場(chǎng)上經(jīng)受過(guò)正式檢驗(yàn)，沒有任何臨床試驗(yàn)。

就算到了臨床階段，根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的數(shù)據(jù)，一種新藥從臨床試驗(yàn)到最終獲批平均需要6～7年，而在抗癌藥物中，能最終通過(guò)審批的不到4%。

哈拉西等不起這么漫長(zhǎng)的過(guò)程了。她決定拿自己做實(shí)驗(yàn)。

閱讀大量文獻(xiàn)后，她選擇了自己最熟悉的兩位“戰(zhàn)士”：麻疹病毒（MeV）和水皰性口炎病毒（VSV）。

這個(gè)選擇絕非隨意。就像挑選特種部隊(duì)成員一樣，她列出了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)：這些“戰(zhàn)士”必須像特種部隊(duì)一樣能夠滲透到“上皮細(xì)胞營(yíng)地”；必須在實(shí)驗(yàn)室證明過(guò)有抗癌潛力；還要像經(jīng)驗(yàn)豐富的老兵一樣，懂得克制，不會(huì)傷及無(wú)辜。

最重要的是，這2位“戰(zhàn)士”早已在她的實(shí)驗(yàn)室服役多年，哈拉西對(duì)它們的脾性了如指掌。

在隨后的2個(gè)月里，“將軍”哈拉西開始了這場(chǎng)沒有先例的戰(zhàn)役。

“這些都沒有現(xiàn)成的方案可循，”她說(shuō)，“我不是在遵循任何已知的規(guī)則，而是基于我所知道的一切，去猜測(cè)什么樣的治療最有可能讓我避免癌癥復(fù)發(fā)?！?/p>

堅(jiān)固的堡壘終將瓦解

哈拉西的身體里，烽煙四起。

她將這支實(shí)驗(yàn)室級(jí)別的病毒部隊(duì)分10次派往抗癌前線。先是每3～4天部署一次MeV病毒，共7次；然后每隔1～2周，又派出3次VSV病毒增援。

戰(zhàn)斗初期，腫瘤反而一度擴(kuò)大，癌細(xì)胞也在進(jìn)行激烈抵抗。但很快，局勢(shì)開始扭轉(zhuǎn)。哈拉西身上發(fā)燒和肌肉僵硬的癥狀，就像戰(zhàn)場(chǎng)上的硝煙，隨著時(shí)間慢慢消散。

奇妙的變化，開始在她身上發(fā)生。

堅(jiān)固的癌癥堡壘開始瓦解，那顆葡萄大小的實(shí)體瘤，體積縮小了近1/3。

更關(guān)鍵的是，原本隱形的敵人終于露出身形，新靶點(diǎn)出現(xiàn)了，腫瘤從PD-L1陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性。也就是說(shuō)，她可以采用靶向治療了，可選擇空間多了起來(lái)。

癌細(xì)胞之所以難以被殺死，就像哈拉西所說(shuō)，是因?yàn)樗俏覀冏约旱募?xì)胞?！拔覀兊拿庖呦到y(tǒng)只針對(duì)外來(lái)物質(zhì)做出反應(yīng)，這就是免疫系統(tǒng)無(wú)法戰(zhàn)勝癌癥的原因?！?/p>

現(xiàn)在，免疫系統(tǒng)第一次認(rèn)清了這些癌細(xì)胞的模樣，意識(shí)到潛伏在眼前的細(xì)胞原來(lái)是狡詐的敵人。

最后，她通過(guò)手術(shù)切除了這顆葡萄大小的腫瘤。樣本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，這顆被切除的腫瘤，就像一座被攻陷的堡壘，里面到處都是免疫細(xì)胞的身影，這支被喚醒的部隊(duì)終于找到了正確的進(jìn)攻方向，這證明，溶瘤病毒發(fā)揮了作用。

到如今，已經(jīng)4年過(guò)去，哈拉西的乳腺癌沒有復(fù)發(fā)。

但是，另一場(chǎng)斗爭(zhēng)卻開始了。

艱難的問世之路

“這是一場(chǎng)與13個(gè)不同期刊的不同審稿人和編輯進(jìn)行了2.5年的斗爭(zhēng)?！惫髡f(shuō)。

無(wú)論對(duì)哈拉西自己，還是對(duì)癌癥研究，這次治療都有著巨大意義。然而，有過(guò)近80篇國(guó)際期刊論文發(fā)表經(jīng)驗(yàn)的她，從未遇到過(guò)如此程度的拒絕：13次投稿，都被拒絕了。

最常見的理由是倫理問題：這個(gè)自體實(shí)驗(yàn)繞過(guò)了倫理委員會(huì)的審查，使用的是實(shí)驗(yàn)室級(jí)別而非臨床級(jí)別的病毒。

就像一位廚師在餐廳和家庭廚房烹飪同一道菜：餐廳使用標(biāo)準(zhǔn)化食材和流程，能確保每次出餐質(zhì)量一致；家庭廚房則更加靈活，但難以保證完全相同的結(jié)果。在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)研究中，臨床級(jí)病毒就像餐廳的標(biāo)準(zhǔn)食材，純度更高，特性更明確，便于其他研究者重復(fù)驗(yàn)證結(jié)果。

正是這個(gè)原因，一些審稿人擔(dān)心：如果沒有使用臨床級(jí)別的病毒，如何確保觀察到的療效確實(shí)來(lái)自病毒本身，而不是其他物質(zhì)？如何保證其他研究者能夠重復(fù)這個(gè)結(jié)果？

問題是，哈拉西所在的實(shí)驗(yàn)室，對(duì)病毒的制備和特性鑒定有著豐富的經(jīng)驗(yàn)?！瓣P(guān)鍵不在于是否使用臨床級(jí)病毒，”她說(shuō)，“而在于我們是否清楚地披露了整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程，讓其他研究者能夠判斷和參考?！?/p>

哈拉西的困境，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中一個(gè)永恒的議題：在追求規(guī)范化的同時(shí)，如何保持科學(xué)探索的靈活性？

除了這個(gè)問題，更深層的爭(zhēng)議在于：自體實(shí)驗(yàn)是否應(yīng)該得到認(rèn)可？作為專業(yè)的病毒學(xué)家，她有能力對(duì)實(shí)驗(yàn)方案做出明智的判斷。但如果這樣的案例被公開發(fā)表，會(huì)不會(huì)鼓勵(lì)其他患者，在嘗試標(biāo)準(zhǔn)療法前，就冒險(xiǎn)嘗試未經(jīng)驗(yàn)證的治療方案？

自體實(shí)驗(yàn)的影響遠(yuǎn)不止于實(shí)驗(yàn)者個(gè)人。本文開頭中，給自己注射淋病樣本的約翰·亨特，基于這個(gè)有缺陷的實(shí)驗(yàn)，錯(cuò)誤地得出結(jié)論，認(rèn)為淋病和梅毒是同一種疾病的不同表現(xiàn)。由于他在醫(yī)學(xué)界的崇高地位，這個(gè)錯(cuò)誤的結(jié)論影響了整整半個(gè)世紀(jì)的性病治療。

正如探索一條未知的山路，一個(gè)冒險(xiǎn)者的失敗，可能會(huì)讓整條路都被貼上危險(xiǎn)的標(biāo)簽。

正是考慮到這些復(fù)雜因素，多家期刊即便收到了同行的正面評(píng)議，最終還是選擇了拒稿。

哈拉西查閱了自體實(shí)驗(yàn)的歷史，卻覺得自己不應(yīng)就此放棄。盡管自體實(shí)驗(yàn)歷史中，墜落也時(shí)常發(fā)生，但不可否認(rèn)，人類的認(rèn)知也最終會(huì)一次次跨越未知的鴻溝。

最終，面對(duì)這篇爭(zhēng)議性的研究論文，審稿人也找到了一條平衡之道：它既記錄了這個(gè)重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，又通過(guò)反復(fù)強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)的非常規(guī)性來(lái)防范風(fēng)險(xiǎn)。他們希望能借此鼓勵(lì)研究界開展正式的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估溶瘤病毒作為新輔助療法的效用。

這篇論文最終以《復(fù)發(fā)性乳腺癌新輔助溶瘤病毒治療的非常規(guī)病例研究》為標(biāo)題，發(fā)表在2024年8月的《疫苗》雜志上。

哈拉西沒有抱怨歷經(jīng)4年才發(fā)表論文，而是感激這期間自己身體的情況，替她平息了許多爭(zhēng)議?！艾F(xiàn)在我已經(jīng)沒有癌癥4年了，這對(duì)這個(gè)方法來(lái)說(shuō)是更有力的支持。”

一個(gè)世紀(jì)前，瑪麗·居里曾說(shuō)：“在生活中沒有什么是值得害怕的，只有值得理解的?！北M管，最后居里夫人因?yàn)樽约涸噲D理解放射性物質(zhì)，死于再生性貧血。

居里夫人這句話，成為無(wú)數(shù)科學(xué)探索者的信條。今天，它有了一個(gè)新的注腳。