孟德爾隨機(jī)化在胰腺癌研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

摘要：胰腺癌的發(fā)病隱匿性強(qiáng)，治療困難，早期診斷和治療存在諸多局限性。本文總結(jié)了孟德爾隨機(jī)化（MR）在胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素探索中的應(yīng)用進(jìn)展，特別分析了腸道微生態(tài)、生活方式、代謝性疾病等因素的因果關(guān)系。通過大規(guī)?；蚪M關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，MR分析揭示了若干與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的生物標(biāo)志物。雙樣本MR是當(dāng)前研究中的常用方法，包括逆方差加權(quán)法、加權(quán)中位數(shù)、MR-Egger法等，有助于從遺傳角度解釋疾病的因果網(wǎng)絡(luò)。盡管MR策略可以為理解胰腺癌的病因?qū)W提供新視角，但其在數(shù)據(jù)合成、工具變量選擇及多效性評(píng)估方面仍需謹(jǐn)慎。新興分析模型如貝葉斯加權(quán)MR（BWMR）、CAUSE和多變量MR（MVMR）等，為綜合評(píng)估多重風(fēng)險(xiǎn)因素及其相互關(guān)系帶來新的可能。未來，結(jié)合上述方法及累積增多的遺傳流行病學(xué)資料，MR分析預(yù)期能夠?yàn)榘l(fā)現(xiàn)胰腺癌的潛在治療靶點(diǎn)和制訂預(yù)防策略提供更為堅(jiān)實(shí)的證據(jù)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：胰腺腫瘤；孟德爾隨機(jī)化分析；因果律

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（82160131）；青海省科技廳項(xiàng)目（2021-ZJ-963Q）

Current status and prospects of the application of Mendelian randomization in pancreatic cancer research

DU Kaihao1，HOU Lizhao2a，LUO Lanminghui1，DONG Xiaoge1，JIANG Wei1，WANG Zhan2b.（1.Clinical Medical College，Qinghai University，Xining 810000，China；2.a.Department of General Surgery，b.Department of Medical Engineering Integration and Translational Application，The Affiliated Hospital of Qinghai University，Xining 810000，China）

Corresponding author：WANG Zhan，ufofu01@163.com（ORCID：0000-0002-4225-8136）

Abstract：Pancreatic cancer often has an insidious onset and difficulties in treatment，with various limitations in early diagnosis and treatment.This article reviews the application of Mendelian randomization（MR）in exploring the risk factors for pancreatic cancer，with a special focus on the causal relationships of factors such as gut microbiota，lifestyle，and metabolic diseases.Leveraging data from large-scale genome-wide association studies（GWAS），MR analysis has revealed several biomarkers associated with the risk of pancreatic cancer.The two-sample MR approach is commonly used in current research，including the methods such as Inverse Variance Weighted，Weighted Median，and MR-Egger，which helps to explain the causal network of the disease from a genetic perspective.While MR strategy provides a new perspective for understanding the etiology of pancreatic cancer，caution is still needed in data synthesis，selection of instrumental variables，and pleiotropy assessment.The use of emerging analytical models such as BWMR，CAUSE，and MVMR offers new possibilities for the comprehensive evaluation of multiple risk factors and their interaction.In the future，with the combination of these methods and the ever-increasing genetic epidemiological data，MR analysis is expected to provide more solid evidence for identifying potential therapeutic targets for pancreatic cancer and formulating prevention strategies.

Key words：Pancreatic Neoplasms；Mendelian Randomization Analysis；Causality

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82160131）；Qinghai Provincial Department of Science and Technology Project（2021-ZJ-963Q）

1背景介紹

1.1胰腺癌胰腺癌是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，全球致死率極高，在常見癌癥發(fā)病率和死亡率中分別排名第12位和第7位。2018年數(shù)據(jù)［1-2］顯示，胰腺癌死亡人數(shù)與新發(fā)病例數(shù)近乎相當(dāng)，且男性發(fā)病率稍高。研究［3］預(yù)測(cè)，到2025年，胰腺癌將超過乳腺癌，成為癌癥死亡的第三大原因。胰腺癌患者5年生存率不足5%。在我國(guó)，胰腺癌發(fā)病率、死亡率均位居前列［4-6］。

由于胰腺深藏于腹腔并接鄰多個(gè)器官，胰腺癌的早期癥狀往往不明顯，易與其他消化道疾病混淆，導(dǎo)致誤診或漏診。目前，胰腺癌的臨床診斷主要依賴影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理學(xué)檢查等手段。盡管醫(yī)療技術(shù)已取得長(zhǎng)足進(jìn)步，但對(duì)于胰腺癌的早期篩查能力依舊有限。手術(shù)切除仍為最有效的治療方法［7-8］。胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素包括吸煙、肥胖、遺傳和糖尿病等，但其成因機(jī)制尚未完全明確［9-12］。因此，研究其與其他因素間的因果關(guān)系，對(duì)揭示胰腺癌的深層病理機(jī)制、制訂臨床干預(yù)手段和公共衛(wèi)生政策具有重要意義。

1.2孟德爾隨機(jī)化孟德爾隨機(jī)化（mendelian randomization，MR）是利用與風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)的遺傳變異作為工具變量（instrumental variable，IV），以推斷風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病之間因果關(guān)系的方法。該方法基于孟德爾遺傳定律，認(rèn)為影響特定性狀的等位基因隨減數(shù)分裂遺傳給子代時(shí)隨機(jī)分配，從而避免了反向因果和混雜因素的影響，增強(qiáng)了研究結(jié)果的可靠性［13-14］。此方法的建立基于3個(gè)核心假設(shè)（圖1），同時(shí)也是IV選擇的原則：（1）相關(guān)性假設(shè)（假設(shè)一）——IV［如基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）］必須與暴露因素（因果變量）強(qiáng)相關(guān)（利用SNP與暴露因素相關(guān)性的P值及弱IV的F值來保證IV與暴露因素的強(qiáng)相關(guān)性，以Plt;5×10-8、Fgt;10為默認(rèn)值）；（2）獨(dú)立性假設(shè)（假設(shè)二）——IV與混淆因素?zé)o關(guān)，這意味著IV不應(yīng)該與可能影響結(jié)果的未觀察到的因素相關(guān)聯(lián)；（3）排他性假設(shè)（假設(shè)三）——IV與結(jié)果（即結(jié)局）無關(guān)，這確保了IV僅通過影響暴露因素來影響結(jié)果，沒有直接影響結(jié)局［15］。同時(shí)，在進(jìn)行IV的篩選時(shí)也需要完成連鎖不平衡以確保IV的可靠性（連鎖不平衡是實(shí)際遺傳過程中的一個(gè)現(xiàn)象，其中2個(gè)基因位點(diǎn)不是獨(dú)立遺傳的）［16］。在IV的選擇過程中，應(yīng)盡量避免連鎖不平衡，以確保IV的有效性?？梢允褂胷2值和窗口（kb）來評(píng)估連鎖不平衡。隨著r2的減小和kb的增大，可以去除更多存在連鎖不平衡的SNP。

采用MR-Egger、MR多效性殘差和離群值（MR-PRESSO）檢驗(yàn)水平多效性與離群值［17］，應(yīng)用MR-Egger鑒定水平多效性的存在，Pgt;0.05提示水平多效性不顯著。與MR-Egger相比，MR-PRESSO在識(shí)別水平多效性和離群值方面具有較高的準(zhǔn)確率。多效性的評(píng)估加強(qiáng)了IV的可靠性。

目前多采用兩樣本MR，常用方法有逆方差加權(quán)法（inverse variance weighted，IVW）、加權(quán)中位數(shù)法（weighted median method，WM）和MR-Egger法等，通過IV與疾病結(jié)局之間的關(guān)系來推測(cè)暴露因素的因果效應(yīng)［18］。MR有效規(guī)避了觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的限制，但仍存在一些不足，如IV的選擇和生物多樣性假設(shè)驗(yàn)證困難，以及結(jié)果轉(zhuǎn)化應(yīng)用上的難點(diǎn)。因此，盡管處理了一些偏倚，確定因果關(guān)系的完整性仍有待多方法驗(yàn)證和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果支持［15，19-20］。

IVW是MR匯總數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)方法［21］，可將每一個(gè)IV的Wald比率估計(jì)合并到元分析中，相當(dāng)于實(shí)現(xiàn)了IV與結(jié)果之間關(guān)聯(lián)的加權(quán)線性回歸，其IV的截距被限制為0。IVW的優(yōu)勢(shì)在于可以無偏估計(jì)狀態(tài)而沒有水平多效性。然而，IVW方法也容易受到弱工具偏倚的影響，有模擬研究［22］結(jié)果表明，IVW的弱工具偏倚大小可通過F統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行量化。此外，WM可以減少第一類錯(cuò)誤的發(fā)生，并允許一些遺傳變異無效。當(dāng)大多數(shù)具有相似因果估計(jì)的IV有效時(shí)，即使有部分IV不滿足MR方法的因果推斷要求，WM仍然是可信的。WM方法對(duì)遺傳變異與暴露因素之間的相關(guān)性進(jìn)行加權(quán)，使得與暴露因素相關(guān)性較強(qiáng)的遺傳變異在效應(yīng)估計(jì)中占更大比重，從而降低弱IV（即與暴露因素相關(guān)性較弱的遺傳變異）對(duì)結(jié)果的影響［23］，這可能導(dǎo)致弱IV對(duì)總體估計(jì)的貢獻(xiàn)較小。雖然這有助于減少弱IV可能引入的偏差，但也可能導(dǎo)致總體估計(jì)的統(tǒng)計(jì)效能降低，尤其是在沒有足夠強(qiáng)IV的情況下。MR-Egger方法依據(jù)inSIDE的假設(shè)，主要反映IV與結(jié)果之間的劑量關(guān)系，并考慮了一定程度的多效性［18］。MR-Egger放寬多效性假設(shè)的代價(jià)是其違反NOME假設(shè)，帶來的偏倚比IVW更大，且特別容易受到弱工具偏倚的影響［24］。另外，只有在基因多效性具有方向性的時(shí)候（即多效性具有非零平均值），MR-Egger回歸才能檢測(cè)出多效性［18］。當(dāng)幾種常用MR方法結(jié)果不一致時(shí)，仍以經(jīng)典的IVW結(jié)果為主。

1.3工具變量的獲取與過濾IV的數(shù)據(jù)可以通過多個(gè)公共數(shù)據(jù)庫獲取，這些數(shù)據(jù)庫包括但不限于IEU Open GWAS（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）、FINNGEN（https：//www.finngen.fi/）、UK Biobank（https：//www.ukbiobank.ac.uk/）及GWAS Catalog（https：//www.ebi.ac.uk/gwas/）。這些資源提供了豐富的遺傳變異信息，涵蓋SNP的基因型頻率、物理位置和已知的生物學(xué)功能。選擇與研究暴露因素相關(guān)的生物路徑中的IV至關(guān)重要，因此，研究人員需要對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)和先前的遺傳關(guān)聯(lián)研究有深入的理解。

在選擇IV時(shí)，研究人員可以遵循但不限于以下步驟［25-28］（TwoSampleMR、MRPRESSO包）：（1）應(yīng)優(yōu)先選擇那些暴露與結(jié)局人群一致、發(fā)表時(shí)間較新的研究數(shù)據(jù)集，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)集更可能反映當(dāng)前的科研進(jìn)展和最新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。（2）初始設(shè)定與暴露相關(guān)的SNP的全基因組顯著性閾值5×10?8（默認(rèn)）。如果符合此條件的IV數(shù)量有限，可以考慮采用更寬松的P值閾值，但這可能會(huì)減弱IV與暴露之間的相關(guān)性，即降低第一假設(shè)的強(qiáng)度。（3）利用1 000 Genomes Project的歐洲樣本數(shù)據(jù)作為參考，計(jì)算SNP之間的連鎖不平衡（LD），默認(rèn)LD參數(shù)設(shè)為r2lt;0.001，遺傳間距設(shè)為10 000 kb。r2用于衡量2個(gè)SNP之間的獨(dú)立性，其值越接近1，表示LD越強(qiáng)，即2個(gè)SNP之間的遺傳相關(guān)性越強(qiáng)。遺傳間距是指在計(jì)算LD時(shí)考慮的最大物理距離，在此范圍內(nèi)的所有SNP都會(huì)被納入考慮，以確定哪些SNP違反了獨(dú)立性標(biāo)準(zhǔn)。如果符合此條件的IV數(shù)量有限，也可以采用更寬松的閾值，但需謹(jǐn)慎行事，以免將遺傳上相關(guān)的SNP錯(cuò)誤地視為獨(dú)立IV，影響MR分析的有效性。（4）為確保所選IV與暴露顯著相關(guān)，使用F統(tǒng)計(jì)量評(píng)估IV的強(qiáng)度。F值的計(jì)算公式為F統(tǒng)計(jì)量，F(xiàn)值計(jì)算公式為F=（R2/（1-R2））×（（N-K-1）/K）［29］（R2的計(jì)算公式為：R2=2×EAF×（1-EAF）×β2 2×β2×EAF（1-EAF）+2×SE2×N×EAF×（1-EAF），其中EAF為效應(yīng)等位基因頻率，β為等位基因效應(yīng)值，SE為標(biāo)準(zhǔn)誤差，N為樣本量，K為自由度等于1），如果計(jì)算得到Flt;10，表明IV與暴露之間的聯(lián)系較弱，應(yīng)從分析中排除這類IV。（5）為確保所選IV與結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，需要查閱相關(guān)文獻(xiàn)，并使用PhenoScanner數(shù)據(jù)庫或LDlink數(shù)據(jù)庫對(duì)這些IV進(jìn)行詳細(xì)分析，排除可能與這些風(fēng)險(xiǎn)因素存在潛在關(guān)聯(lián)的SNP。（6）在完成上述篩選步驟后，進(jìn)入數(shù)據(jù)提取與合并階段。從結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)中提取與篩選出的IV相對(duì)應(yīng)的SNP信息，確保分析聚焦于那些與暴露有顯著關(guān)聯(lián)且獨(dú)立的IV。（7）在處理遺傳數(shù)據(jù)時(shí)，需特別注意回文SNP的影響?；匚腟NP在DNA序列中正反兩個(gè)方向的讀取序列相同，可能導(dǎo)致分析混淆。為確保分析的準(zhǔn)確性，設(shè)置去除回文SNP的參數(shù)action=2，代表中度強(qiáng)度的處理。具體而言，action=1處理低強(qiáng)度回文SNP，action=3處理高強(qiáng)度回文SNP，這些SNP應(yīng)立即排除。通過這些參數(shù)設(shè)置和處理步驟，可以有效地識(shí)別和去除回文SNP，提高研究的準(zhǔn)確性和可靠性。（8）在初步數(shù)據(jù)清洗和篩選后，使用MR-PRESSO工具進(jìn)一步識(shí)別和排除潛在的異常SNP。MR-PRESSO能夠檢測(cè)并處理MR分析中的異常值或偏離預(yù)期的SNP，這些異常SNP可能由于基因型測(cè)量誤差、樣本分層、基因多效性等原因表現(xiàn)出異常。通過MR-PRESSO的細(xì)致分析，可以精確地識(shí)別并排除這些SNP，提高數(shù)據(jù)集的純凈度和統(tǒng)計(jì)分析的可靠性。

通過以上步驟，研究人員可以確保所選IV的質(zhì)量和相關(guān)性，為后續(xù)的MR分析提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

2 MR在胰腺癌研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，MR已在一定范圍內(nèi)應(yīng)用于胰腺癌研究，研究范圍包括腸道菌群、飲食來源的循環(huán)抗氧化劑、生物鐘類型、2型糖尿病、BMI、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血液代謝物、炎癥性腸病及IL-1β與胰腺癌的因果關(guān)系。

2.1腸道菌群與胰腺癌人體腸道內(nèi)存在著豐富的微生物群，廣泛參與人體健康與疾病的多種生理與病理過程［30］，如肥胖、2型糖尿病、肝脂肪變性等［31］。當(dāng)前研究［32-33］已揭示胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展與遺傳突變、飲食習(xí)慣及環(huán)境因素有關(guān)。隨著宏基因組學(xué)和16S核糖體RNA基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，腸道微生物組（GM）與包括胰腺癌在內(nèi)的胰腺疾病之間的相關(guān)性已被發(fā)現(xiàn)［34］。GM失調(diào)不僅直接影響腸道疾?。?5-36］，還影響腸外器官，如胰臟和肝臟［37］。研究［38］表明，與健康個(gè)體相比，胰腺癌患者的口腔、胃腸道和胰腺中的微生物群發(fā)生多重變化，凸顯了GM在胰腺癌中的作用。GM的這種改變通過多種機(jī)制對(duì)胰腺癌產(chǎn)生影響。具體而言，GM可以與胰腺癌的各種風(fēng)險(xiǎn)因素相互作用，如肥胖和糖尿病、炎癥反應(yīng)等。這種炎癥反應(yīng)的激活可以通過不同途徑促進(jìn)GM及其分泌物進(jìn)入胰臟，包括血液傳播、淋巴轉(zhuǎn)移和胰腺逆流等［39］。此外，GM通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等機(jī)制，影響胰腺癌的發(fā)展和進(jìn)展［40-42］。但具體的因果效應(yīng)尚未被完全明了。有研究［25］利用GM和胰腺癌的GWAS匯總數(shù)據(jù)行雙樣本MR，以評(píng)估GM和胰腺癌之間的因果效應(yīng)，共分析119個(gè)屬水平GM，包含1 198個(gè)SNP，其中IVW被選為MR分析的主要方法，鑒定出Senegalimassilia是胰腺癌的保護(hù)因素，Odoribacter、Ruminiclostridium 9、Ruminococcaceae（UCG011）、Streptococcus是胰腺癌的易感因素（表1）。另一項(xiàng)MR研究［26］的IVW分析表明，Lentisphaerae、Lentisphaeria、Victivallales和Lachnospiraceae UCG004與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。此外，Erysipelotrichia、Erysipelotrichales、Erysipelotrichaceae、Flavonifractor和Terrisporobacter與胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)（表1）。上述2項(xiàng)研究均提到其研究局限在于IV的閾值非常低（Plt;1×10?5），其生物學(xué)作用尚不明確，這可能導(dǎo)致多效性現(xiàn)象，即單個(gè)IV影響多個(gè)途徑或?qū)傩裕瑥亩で搜芯拷Y(jié)果。這可能是造成兩項(xiàng)研究結(jié)果不同的原因。上述研究填補(bǔ)了GM與胰腺癌之間的因果關(guān)系研究領(lǐng)域的空白，并為未來胰腺癌的靶向治療相關(guān)研究提供了重要方向。

2.2飲食、營(yíng)養(yǎng)因素與胰腺癌氧化應(yīng)激在許多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，而膳食抗氧化劑可能在其中扮演重要角色［43-46］。既往諸多研究探討了維生素（如維生素A、E、C）、類胡蘿卜素與消化系統(tǒng)腫瘤之間的關(guān)系，但由于研究方法限制和混雜因素，研究結(jié)果并不一致。MR研究［47］證實(shí)，飲食來源的循環(huán)抗氧化劑不能降低胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于不缺乏相關(guān)抗氧化劑的人群，不建議額外服用維生素補(bǔ)充劑來預(yù)防胰腺癌的發(fā)生。另一項(xiàng)MR研究［27］證實(shí)，飲食來源的抗氧化劑與胰腺癌無顯著相關(guān)性。研究還發(fā)現(xiàn)，基因預(yù)測(cè)的飲食來源的更高抗壞血酸和視黃醇絕對(duì)濃度與胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)略有降低有關(guān)。上述研究的IV較少，結(jié)果可靠性不高，因此仍需其他研究方法加以驗(yàn)證。

2.3生物節(jié)律與胰腺癌生物鐘類型（或稱晨昏節(jié)律類型），反映的是生物體在一天中自然傾向于活動(dòng)與休息的時(shí)間，其2種極端表現(xiàn)為偏好早晨（早起型）與偏好晚上（晚起型）［48-49］。研究［50］表明，晚起型個(gè)體可能因與不良生活方式相關(guān)聯(lián)，從而增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)使用宏基因組測(cè)序分析的研究［51］發(fā)現(xiàn)，早晨型生物鐘與艾氏菌屬的減少和棘桿菌屬的增加有關(guān)。這兩個(gè)腸道微生物屬可能在胃腸道癌癥的發(fā)展中發(fā)揮作用［52-53］。盡管有少數(shù)研究將生物鐘類型與消化道癌癥聯(lián)系起來，但尚無研究進(jìn)一步探索這一關(guān)聯(lián)。MR研究［54］結(jié)果證實(shí)了早起型與胰腺癌無關(guān)。

2.4代謝與胰腺癌隨著全球糖尿病患者數(shù)量的飆升，2型糖尿病與多種惡性腫瘤之間的相關(guān)性逐漸受到關(guān)注［55］。流行病學(xué)研究［56］揭示了2型糖尿病與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加之間的相關(guān)性，考慮到胰腺癌不容樂觀的5年生存率，深入探究這一關(guān)聯(lián)至關(guān)重要。相關(guān)MR結(jié)果顯示，2型糖尿病與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在密切關(guān)聯(lián)［57］。在東亞人群中，2型糖尿病與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加24%有關(guān)［58］（表2）。因此，針對(duì)2型糖尿病患者，特別是年輕發(fā)病人群，實(shí)施早期和密集的隨訪，及時(shí)控制血糖，可能是減少胰腺癌發(fā)生的有效預(yù)防策略。

當(dāng)前研究［59］強(qiáng)調(diào)了肥胖與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加之間的聯(lián)系，肥胖通常與慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，可能通過促炎因子的分泌促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。研究［60-64］表明，全身性的輕度炎癥，特別是CRP水平提高，是肥胖與胰腺癌之間關(guān)系的潛在中介。MR研究［65］顯示，BMI、CRP與胰腺癌之間存在正向的因果關(guān)系（β3、β2），BMI和CRP之間也存在正向的因果關(guān)系（β1）；控制CRP之后，BMI和胰腺癌之間的因果關(guān)系不再顯著（β5）；控制BMI之后，CRP和胰腺癌之間仍然存在正向的因果關(guān)系（β4）（表2），利用因果效應(yīng)β1和β4計(jì)算CRP的中介效應(yīng)β5=30%（圖2），提示BMI對(duì)胰腺癌的總效應(yīng)中有30%是通過CRP實(shí)現(xiàn)的。這項(xiàng)研究利用中介MR的方法，在一定程度上證實(shí)了BMI、CRP和胰腺癌之間的因果關(guān)系，以及CRP介導(dǎo)的BMI對(duì)胰腺癌的重要性，對(duì)于指導(dǎo)臨床工作以及人群的飲食和生活方式的決策具有重要意義。

2.5血液代謝物與胰腺癌代謝重編程被認(rèn)為是癌癥發(fā)展中不可或缺的一環(huán)，特定代謝物甚至可能成為新型疾病標(biāo)志物，有助于癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和早期診斷［66-67］。既往研究［68-69］揭示，多種血清代謝物的變化與胰腺病變緊密相關(guān)，且這些變化同時(shí)受腸道菌群的影響。在控制混雜因素的情況下，一項(xiàng)雙樣本MR研究［70］分析血漿中代謝物對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductaladenocarcinoma，PDAC）風(fēng)險(xiǎn)的潛在因果效應(yīng)，通過表型全基因組MR（Phe-MR）分析進(jìn)一步評(píng)估以確定的代謝物為靶向的PDAC干預(yù)的潛在副作用，識(shí)別出44種獨(dú)特的代謝物與PDAC風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，這些代謝物可能有助于解釋PDAC的機(jī)制。

2.6炎癥、免疫因素與胰腺癌炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）作為一種慢性胃腸道炎癥性疾病，在患者長(zhǎng)期隨訪研究［71-72］中顯示可能增加多種癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。值得關(guān)注的是，一些研究［73-75］評(píng)估了IBD與胰腺癌之間的潛在聯(lián)系，但結(jié)果不盡一致。一項(xiàng)MR研究［28］利用IWM、WM、MR-Egger等方法分析IBD與胰腺癌之間的因果關(guān)系，結(jié)果顯示，潰瘍性結(jié)腸炎與胰腺癌不存在因果關(guān)系，克羅恩病與胰腺癌的發(fā)生存在正相關(guān)（表3）。

實(shí)驗(yàn)研究［76］發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)IL-1β活性對(duì)緩解急性胰腺炎的嚴(yán)重程度及降低病死率發(fā)揮著關(guān)鍵作用。IL-1β過量表達(dá)可能導(dǎo)致慢性胰腺炎的發(fā)展［77］，并在胰腺炎向胰腺癌進(jìn)展過程中發(fā)揮促進(jìn)作用，其中一個(gè)途徑是通過增加免疫抑制性B淋巴細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)腫瘤的生成［78］。IL-1β在肥胖與胰腺癌的關(guān)聯(lián)中也發(fā)揮作用［59］，并與腫瘤增長(zhǎng)［79］和癌細(xì)胞遷移［80］有關(guān)。盡管有研究［81］觀察到IL-1β與某些胰腺腫瘤類型存在相關(guān)性，但是人群中IL-1與胰腺疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系尚有待進(jìn)一步明確。這些關(guān)系的準(zhǔn)確評(píng)估不僅有助于加強(qiáng)對(duì)胰腺疾病的病理基礎(chǔ)的理解，還能夠?yàn)殚_發(fā)治療藥物（如抑制核糖體IL-1藥物阿那曲拉等）提供科學(xué)支撐。MR研究［82］證實(shí)，IL-1RA與急、慢性胰腺炎及胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)，IL-1RA水平越高，疾病風(fēng)險(xiǎn)越低（表3）。上述結(jié)果揭示了IL-1RA在胰腺疾病發(fā)展中的作用，為IL-1抑制劑（如阿那白滯素）用于治療急、慢性胰腺炎及胰腺癌提供了一定依據(jù)，未來還需更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

3 MR在胰腺癌研究中的應(yīng)用潛力

在胰腺癌的研究中，MR分析作為探討潛在因果關(guān)系的強(qiáng)有力工具，已經(jīng)取得了一定的前沿成果。目前，主流的策略依賴于經(jīng)典的兩樣本MR分析，該分析框架通過多種方法（例如IVW、WM、MR-Egger、Simple mode、Weighted mode）探索暴露因素與臨床結(jié)局之間的相互作用。特別是IVW，通過將每個(gè)IV的Wald比率整合為一次加權(quán)線性回歸，提供了一種無偏的狀態(tài)估計(jì)，且在沒有水平多效性的情況下尤為有效［18］。WM則即使在高達(dá)50%的IV失效的情況下，依舊能夠提供可靠的因果關(guān)系估算。MR-Egger進(jìn)一步考慮了IV可能存在的多效性。與簡(jiǎn)單模式方法不同，Weighted mode方法在減少偏差及無效遺傳變異對(duì)結(jié)果的影響方面，提供了每個(gè)IV不同的權(quán)重。MR分析的敏感性檢驗(yàn)主要包括：MR-Egger方法評(píng)估方向性、多效性，留一法分析來評(píng)價(jià)單個(gè)IV的影響強(qiáng)度，MR-PRESSO評(píng)估水平多效性［17］。同時(shí)，Cochran’sQ統(tǒng)計(jì)量被用于檢驗(yàn)SNP間的異質(zhì)性［83］。

然而，盡管經(jīng)過細(xì)致的方法分析和敏感性檢驗(yàn)，MR結(jié)果的可靠性仍受制于一些局限性因素，包括：多基因性帶來的多個(gè)弱SNP-暴露效應(yīng)的不確定性，觀察到的SNP同時(shí)影響多個(gè)特征（即多效性或水平多效性），以及在運(yùn)用數(shù)據(jù)進(jìn)行MR分析時(shí)可能遇到的連鎖不平衡等風(fēng)險(xiǎn)［19］。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，Zhao等［19］提出了一種貝葉斯加權(quán)孟德爾隨機(jī)化方法（BWMR）。這種方法明確考慮了由于多基因性而產(chǎn)生的弱效應(yīng)相關(guān)的不確定性，并通過使用貝葉斯加權(quán)的異常值檢測(cè)來解決由于多效性導(dǎo)致的IV假設(shè)違反問題［19］。相較于傳統(tǒng)MR方法，BWMR通過考慮多基因性和多效性的影響，能夠提供更準(zhǔn)確和穩(wěn)健的因果推斷，尤其是在處理復(fù)雜疾病遺傳學(xué)研究中常見的弱效應(yīng)和異常值時(shí)。有研究［84］在分析免疫細(xì)胞與乳腺癌關(guān)系時(shí)使用BWMR檢驗(yàn)MR研究的結(jié)果，同樣的，在胰腺癌研究利用上述手段亦可以加強(qiáng)結(jié)果的可靠性。

隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)量的激增，MR分析的機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存?，F(xiàn)有的MR方法并非沒有弱點(diǎn)，其中嚴(yán)格的假設(shè)常被現(xiàn)實(shí)打破，致使假陽性頻發(fā)。特別是水平多效性問題，當(dāng)一個(gè)遺傳變異同時(shí)影響多個(gè)特征時(shí)，該問題即尤為復(fù)雜。為了解決這一問題，Morrison等［85］學(xué)者提出了一種新的MR策略——CAUSE分析，其能夠有效避免由水平多效性帶來的假陽性結(jié)論。Baranova等［86］在研究阿爾茨海默病與新型冠狀病毒感染因果影響時(shí)，利用CAUSE評(píng)估MR估計(jì)中潛在的相關(guān)水平多效性，結(jié)果顯示，重癥新型冠狀病毒感染與阿爾茨海默病之間的因果模型優(yōu)于非因果模型。Micha?lsson等［87］同樣在研究中加入了CAUSE-MR以加強(qiáng)結(jié)果的可靠性。相較于傳統(tǒng)MR方法，CAUSE-MR允許在評(píng)估因果關(guān)系時(shí)存在一定程度的多效性，即允許遺傳IV同時(shí)影響多個(gè)暴露因素。這與傳統(tǒng)的MR方法（如IVW）不同，后者假設(shè)IV僅通過影響單一暴露因素來影響結(jié)局，在存在多效性時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致偏差［85］。因此，CAUSE-MR如果應(yīng)用于胰腺癌研究，可輔助評(píng)估傳統(tǒng)MR結(jié)果，加強(qiáng)結(jié)果的可靠性。

考慮到傳統(tǒng)MR方法的局限性，研究不能僅停留在單一遺傳變異與單一結(jié)果的關(guān)聯(lián)分析。多變量MR（MVMR）通過包含模型中的其他暴露條件分析，能夠同時(shí)估算多個(gè)相關(guān)暴露的獨(dú)立效應(yīng)，更準(zhǔn)確地揭示復(fù)雜的因果關(guān)系網(wǎng)絡(luò)［88］。在某些情況下，遺傳變異會(huì)多效性地與多個(gè)相關(guān)表型相關(guān)聯(lián)。例如，與脂蛋白代謝相關(guān)的遺傳變異很少只與某一特定脂質(zhì)分?jǐn)?shù)相關(guān)聯(lián)［89-90］。傳統(tǒng)MR方法很可能會(huì)因?yàn)榇嬖谶@種水平多效性而導(dǎo)致關(guān)于因果關(guān)系的誤導(dǎo)性結(jié)論。多變量MR能夠通過使用與多個(gè)暴露因素相關(guān)的IV來共同估計(jì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)結(jié)果的獨(dú)立因果效應(yīng)，從而克服這個(gè)問題［91-93］。在胰腺癌研究中，可能需要分析胰腺癌與血糖水平、胰島素抵抗、肥胖和脂質(zhì)代謝等多個(gè)因素的關(guān)系，而多變量MR可適用于同時(shí)評(píng)估這些代謝因素對(duì)胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響。

4 MR的解讀

在進(jìn)行MR敏感性分析時(shí)，多效性檢測(cè)和評(píng)估是至關(guān)重要的一環(huán)。多效性是指一個(gè)SNP同時(shí)影響多個(gè)表型（如暴露因素和疾病結(jié)果）。這可能導(dǎo)致對(duì)因果關(guān)系的誤判，因?yàn)槎嘈钥赡苁沟肐V與結(jié)果之間存在非因果的關(guān)聯(lián)。因此，在MR分析中，剔除具有多效性的離群值對(duì)于確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性至關(guān)重要。MR-Egger、MR多效性殘差和離群值（MR-PRESSO）檢驗(yàn)是常用方法，用于檢測(cè)和評(píng)估多效性及其對(duì)結(jié)果的影響。MR-Egger回歸可通過引入一個(gè)截距項(xiàng)來檢測(cè)水平多效性的存在，如果截距顯著不為0，則表明存在多效性［18］。MR-PRESSO方法則可以通過迭代地識(shí)別并剔除具有較大效應(yīng)估計(jì)的離群值，評(píng)估多效性對(duì)結(jié)果的影響［17］。剔除離群值的目的是減少多效性對(duì)因果估計(jì)的干擾，從而提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。在剔除離群值時(shí)，需要權(quán)衡剔除帶來的潛在偏差和提高結(jié)果準(zhǔn)確性之間的利弊。過度剔除可能導(dǎo)致結(jié)果的過度校正，從而忽視一些真實(shí)的因果關(guān)系。然而，不剔除離群值可能會(huì)使研究結(jié)果受到多效性的影響，從而導(dǎo)致錯(cuò)誤的因果推斷。因此，在進(jìn)行MR分析時(shí)，應(yīng)綜合考慮多效性檢測(cè)結(jié)果、生物學(xué)機(jī)制及現(xiàn)有研究證據(jù)，以決定是否剔除離群值以及如何解釋剔除后的結(jié)果。

在MR的應(yīng)用中也會(huì)出現(xiàn)結(jié)果不一致的情況，可能是由于多種因素造成的。首先，IV的選擇和強(qiáng)度可能影響結(jié)果的可靠性，弱IV或與多個(gè)途徑相關(guān)的多效性IV可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。其次，遺傳數(shù)據(jù)的來源、樣本量大小及潛在的混雜因素也可能影響MR分析的準(zhǔn)確性。此外，不同的分析方法（如IVW、WM）可能對(duì)多效性的敏感性不同，從而產(chǎn)生不同的結(jié)論。作為臨床工作者，在解讀MR結(jié)果時(shí)，應(yīng)綜合考慮這些潛在的偏差來源。首先，評(píng)估所選IV的相關(guān)性和有效性，即是否滿足獨(dú)立性、排他性和相關(guān)性假設(shè)。其次，考慮使用多種MR方法并進(jìn)行敏感性分析，以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性。最后，結(jié)合生物學(xué)機(jī)制和現(xiàn)有的臨床知識(shí)來解釋MR結(jié)果，不應(yīng)僅僅依賴單一的統(tǒng)計(jì)分析。在臨床實(shí)踐中，MR分析提供的證據(jù)應(yīng)被視為補(bǔ)充傳統(tǒng)臨床研究的額外信息，而非替代性證據(jù)。通過這種方式，臨床工作者可以更全面地理解疾病機(jī)制，并為患者提供基于證據(jù)的醫(yī)療服務(wù)。

5小結(jié)與展望

總而言之，MR作為一種解析潛在病因關(guān)系的工具，在胰腺癌研究中的應(yīng)用展現(xiàn)了其獨(dú)特的價(jià)值，特別是在解決傳統(tǒng)觀察性研究中的因果推斷難題方面，取得了令人矚目的成果。MR利用遺傳變異作為IV，這些變異在生命早期隨機(jī)分配，因此可以作為一種自然實(shí)驗(yàn)，減少傳統(tǒng)研究中常見的混雜因素和反向因果關(guān)系的影響。在胰腺癌的研究中，MR方法能夠幫助研究者探索多種潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素，如遺傳變異、生活方式因素（如飲食習(xí)慣）、代謝性疾?。ㄈ?型糖尿?。┘把装Y標(biāo)志物等與胰腺癌之間的因果關(guān)系。MR分析同時(shí)揭示了腸道菌群失調(diào)、循環(huán)抗氧化劑水平、炎癥性腸病及IL-1β等與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解胰腺癌的復(fù)雜病理機(jī)制至關(guān)重要。此外，MR分析還提供了一種評(píng)估這些風(fēng)險(xiǎn)因素在預(yù)防和治療胰腺癌中潛在作用的方法，有助于指導(dǎo)臨床決策和公共衛(wèi)生政策的制訂。面對(duì)越來越多的GWAS數(shù)據(jù)，MR分析策略的優(yōu)化和創(chuàng)新正在不斷發(fā)展。新的算法和策略，如BWMR、CAUSE和MVMR，為克服傳統(tǒng)MR方法的限制開辟了道路，并進(jìn)一步挖掘出潛在風(fēng)險(xiǎn)因素之間的復(fù)雜因果鏈條。目前，BWMR、CAUSE、MVMR等方法尚未有運(yùn)用到胰腺癌研究的報(bào)道出現(xiàn)，上述方法的合理運(yùn)用，將在傳統(tǒng)MR分析的基礎(chǔ)上，為胰腺癌與風(fēng)險(xiǎn)因子之間的因果關(guān)系提供更強(qiáng)有力的證據(jù)，從而促進(jìn)潛在治療靶點(diǎn)的研究，豐富對(duì)腫瘤生物學(xué)的認(rèn)識(shí)。此外，需要認(rèn)識(shí)到的是，盡管先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)模型為研究提供了強(qiáng)有力的工具，真實(shí)的生物學(xué)機(jī)制和多樣化的病因構(gòu)成了更復(fù)雜的挑戰(zhàn)。期待未來通過多學(xué)科協(xié)作研究，整合臨床、基因組學(xué)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，為胰腺癌的早期預(yù)防、精準(zhǔn)診療和個(gè)性化醫(yī)療提供新的策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜凱豪負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，論文的撰寫與修改；羅蘭明慧、東小鴿、蔣威參與文獻(xiàn)搜集，修改論文；王展、侯立朝負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章，并最后定稿。

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收稿日期：2024-01-21；錄用日期：2024-04-19

本文編輯：邢翔宇

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