他汀類藥物在慢性肝病中的作用

摘要：慢性肝病是肝臟由炎癥、纖維化，向肝硬化、肝癌進(jìn)展的“魔鬼三部曲”，是全球肝病科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。他汀類藥物自問世以來，在心血管疾病和高脂血癥治療中發(fā)揮了巨大作用，近年來其同樣顯示出在慢性肝病中具有改善肝脂肪變性、抗炎、調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞表型、降低門靜脈壓力、改善肝臟微循環(huán)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的重要潛力。本文綜述了他汀類藥物在慢性肝病基礎(chǔ)和臨床研究中的最新進(jìn)展，為慢性肝病的研究和防治提供新的見解。

關(guān)鍵詞：羥甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑；肝纖維化；肝硬化；癌，肝細(xì)胞

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（82274323）

Role of statins in chronic liver disease

YANG Xikun1，2，LI Hui1，ZENG Zijian1，2，WU Xuan1，2，WANG Kaixin1，2.（1.Central Laboratory，The Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China；2.School of Clinical Medicine，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China）

Corresponding author：LI Hui，1400124746@qq.com（ORCID：0000-0002-5919-1396）

Abstract：Chronic liver disease is the“devil’s trilogy”in which the liver progresses from inflammation and fibrosis to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma，which poses a great challenge for hepatologists worldwide.Statins have played a significant role in the treatment of cardiovascular diseases and hyperlipidemia since their introduction，and in recent years，they have also demonstrated the potential to improve hepatic steatosis，exert an anti-inflammatory effect，regulate the phenotype of hepatic stellate cells，reduce portal venous pressure，and improve hepatic microcirculation in chronic liver disease.This article reviews the latest advances in the basic and clinical studies of statins in chronic liver disease，in order to provide new insights into the research，prevention，and treatment of chronic liver disease.

Key words：Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors；Hepatic Fibrosis；Liver Cirrhosis；Carcinoma，Hepatocellular

Research funding：General Project of National Natural Science Foundation of China（82274323）

他汀類藥物是以3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-COA）抑制劑為代表的一類調(diào)脂藥物，通過抑制HMG-COA以及上調(diào)低密度脂蛋白受體的表達(dá)來降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［1］，在高脂血癥和心血管疾病中發(fā)揮著巨大的作用。在臨床應(yīng)用中，他汀類藥物因為引起線粒體功能障礙、抑制呼吸鏈和抑制鈣釋放［2］，可能會產(chǎn)生肝損傷、肌肉疼痛和橫紋肌溶解等副作用，因此在肝病患者中使用仍存在許多顧慮。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅不會增加慢性肝病患者的臨床風(fēng)險，反而具有抗炎、抗纖維化等多重效用。鑒于慢性肝病中老年患者合并心血管疾病風(fēng)險的增加，聯(lián)合使用他汀類藥物的可能性越來越大，因此進(jìn)一步探討他汀類藥物在慢性肝病中的作用機(jī)制和利弊因素實屬必要。本文就他汀類藥物在慢性肝病中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1他汀類藥物減輕肝脂肪變性

在多個動物模型中，他汀類藥物已被證實能夠明顯改善脂質(zhì)在肝臟內(nèi)的異常積聚。他汀類藥物可減少脂質(zhì)液滴在人類肝臟器官中的積累，并降低巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)［3］。阿托伐他汀可通過增加蛋白激酶A介導(dǎo)的脂液滴相關(guān)蛋白perilipin 5（Plin5）的磷酸化，促進(jìn)肝臟的脂肪分解并減少甘油三酯（TG）在肝細(xì)胞中的積累［4］。分子機(jī)制層面的研究［5］發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞內(nèi)ASTER-B/C蛋白介導(dǎo)的質(zhì)膜膽固醇內(nèi)化激活可溶性腺苷酸環(huán)化酶（sAC；ADCY10），觸發(fā)鈣-RhoA介導(dǎo)的途徑，抑制β-TrCP/蛋白酶體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄共激活因子的降解，加重非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的纖維化。辛伐他汀可以通過抑制RhoA改善NASH纖維化，這可能與其抑制膽固醇的合成有關(guān)?；?qū)用娴难芯浚?］發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀調(diào)節(jié)了參與脂肪生成和脂質(zhì)代謝的靶基因的表達(dá)，可防止肝脂質(zhì)積累，改善血脂異常。

肝臟Nogo-B受體（NgBR）表達(dá)不足會以單磷酸腺苷激活蛋白激酶α（AMPKα）依賴的方式激活肝臟X受體α（LXRα），從而誘發(fā)嚴(yán)重的肝脂質(zhì)積聚和高甘油三酯血癥。體內(nèi)外實驗研究［7］發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對細(xì)胞脂質(zhì)積累的抑制與AMPKα的激活、LXRα和致脂基因的失活有關(guān)，其誘導(dǎo)肝臟NgBR表達(dá)主要依賴于細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）和蛋白激酶B（Akt）的失活。此外，他汀類藥物還可能通過抑制膽固醇代謝相關(guān)的甲羥戊酸途徑和AMPK途徑的激活改善肝脂質(zhì)積累［8］。

2他汀類藥物減輕肝臟炎癥

多種病因造成肝細(xì)胞損傷與破壞，受損的肝細(xì)胞釋放活性氧（ROS）和損傷相關(guān)分子模式，與Kupffer細(xì)胞中的Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合，導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞激活，分化成為M1型并產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18和趨化因子，隨后激活核因子-κB（NF-κB）通路，進(jìn)而促進(jìn)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）的轉(zhuǎn)錄和組裝引發(fā)肝臟的炎癥反應(yīng)，他汀類藥物對于上述過程具有一定的調(diào)控作用；在高飽和脂肪、高果糖和高膽固醇飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型［9］和APOE*3-Leiden小鼠模型中［10］，阿托伐他汀通過抑制TLR4和NF-κB信號通路，阻止NLRP3炎性小體的激活，減少促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的表達(dá)，從而減輕肝臟中的炎癥反應(yīng)；瑞舒伐他汀通過減少HMGB1/TLR4信號傳導(dǎo)和miR-21的表達(dá)，抑制NF-κB通路的激活及下游分子的產(chǎn)生，對膽總管結(jié)扎大鼠模型發(fā)揮抗炎作用［11］。

核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）是抗氧化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能發(fā)生障礙時介導(dǎo)的NF-κB通路的激活以及肝細(xì)胞中NLRP3炎性小體的活化［12］；辛伐他汀通過Nrf2激活抗氧化酶，抑制肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，可減輕蛋氨酸和膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠模型的肝臟炎癥［13］。當(dāng)線粒體功能障礙時，也會導(dǎo)致脂肪酸氧化異常，加重氧化應(yīng)激而加重肝臟的炎癥反應(yīng)。在小鼠模型中的研究［14］發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能通過誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）改善線粒體功能，避免肝細(xì)胞進(jìn)一步損傷，減輕炎癥反應(yīng)。

氧化應(yīng)激的增強(qiáng)、激活蛋白1的活化以及還原型輔酶H氧化酶復(fù)合物的氧化作用，均可刺激炎癥細(xì)胞的激活而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。辛伐他汀可減輕高脂肪-高碳水化合物飲食構(gòu)建的NAFLD小鼠模型的肝臟炎癥，可能的作用機(jī)制是：一方面通過降低氧化應(yīng)激和高級脂氧化終產(chǎn)物-高級糖化終產(chǎn)物受體途徑應(yīng)激，直接影響還原型輔酶H氧化酶復(fù)合物減少超氧陰離子的產(chǎn)生，從而抑制Rac1戊烯?；M(jìn)而抑制導(dǎo)致炎癥和氧化反應(yīng)的調(diào)節(jié)；另一方面，辛伐他汀可降低在內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)中起重要作用的激活蛋白1活性［15］。

3他汀類藥物減輕肝纖維化

肝星狀細(xì)胞（HSC）活化導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積是肝纖維化的核心病理因素，抑制HSC活化是核心干預(yù)措施。許多實驗已經(jīng)證實他汀類藥物可作用于HSC在抗肝纖維化方面表現(xiàn)出有益作用。在飲食性肥胖和NAFLD小鼠模型中，瑞舒伐他汀調(diào)節(jié)肝組織中PPAR平衡，增強(qiáng)PPARα/CPT-1表達(dá)，減少PPARγ/SREBP-1c表達(dá)，抑制HSC激活，避免NAFLD向NASH進(jìn)展［16］；洛伐他汀同樣可以通過調(diào)節(jié)PPAR平衡，使PPARα的下游效應(yīng)優(yōu)于PPARγ，從而減輕肝脂肪變性、胰島素抵抗和HSC活化，避免NAFLD的發(fā)展和NASH的發(fā)生［16］。辛伐他汀通過上調(diào)肝臟KLF2-Nrf2通路，使HSC失活，肝纖維化明顯減輕［17］，此外，辛伐他汀還可通過抑制甲羥戊酸途徑下調(diào)谷胱甘肽過氧化物酶4，誘導(dǎo)鐵氧化，進(jìn)而抑制HSC活化［18］。在飲食誘導(dǎo)的NASH大鼠模型中，他汀類藥物可恢復(fù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）表型，降低內(nèi)皮素-1（ET-1）表達(dá)，進(jìn)而阻止下游的RAF/MEK/ERK級聯(lián)磷酸化，避免HSC活化［19］。體外實驗［20］發(fā)現(xiàn)HSC經(jīng)過氟伐他汀的預(yù)處理后，在棕櫚酸酯誘導(dǎo)下通過肝細(xì)胞旁分泌的激活作用受到了明顯抑制，促纖維化因子的分泌也相應(yīng)減少；在體內(nèi)，氟伐他汀可通過減輕炎癥和氧化應(yīng)激緩解脂肪變性引起的HSC激活和肝纖維化。

他汀類藥物也可通過其抗炎作用而減輕纖維化。在硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型中，匹伐他汀可通過對Nrf2/HO-1信號通路的上調(diào)以及NF-κB和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt的下調(diào)，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)進(jìn)而有效的預(yù)防硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化［21］。另外，他汀也可通過降低小鼠肝臟內(nèi)肝細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞周圍膽固醇結(jié)晶，改善肝臟炎癥反應(yīng)以延緩NASH纖維化［22］。

4他汀類藥物改善肝硬化

4.1改善肝臟微循環(huán)障礙肝臟微循環(huán)障礙是肝硬化病理中的重要特征。由于細(xì)胞外基質(zhì)的大量異常沉積，肝竇內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，肝細(xì)胞缺血、缺氧，不能正常發(fā)揮功能；肝竇結(jié)構(gòu)剛性改變，血細(xì)胞易受損傷；由于腸道屏障作用減弱，來自腸道的內(nèi)毒素持續(xù)刺激肝內(nèi)免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致肝竇內(nèi)免疫失穩(wěn)，炎癥反應(yīng)反復(fù)、持續(xù)加重，病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式進(jìn)一步激發(fā)免疫炎癥反應(yīng)；多重因素導(dǎo)致的肝臟微循環(huán)障礙逐漸進(jìn)入惡性循環(huán)，加重肝臟的代謝負(fù)擔(dān)。

作為對肝臟具有高度的選擇性的辛伐他汀，改善肝臟微循環(huán)主要與以下幾方面的機(jī)制有關(guān)：通過下調(diào)氧化應(yīng)激和高級脂氧化終產(chǎn)物-高級糖化終產(chǎn)物受體途徑應(yīng)激，改善脂肪變性、纖維化和炎癥指標(biāo)，從而改善NAFLD小鼠肝臟的微循環(huán)功能障礙［15］；減輕肝臟炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激和亞硝酸應(yīng)激以及降低Rho/Rho激酶和肌球蛋白磷酸酶靶向亞基Thr-MYPT1（一種Rho激酶活性標(biāo)志物）的表達(dá)，從而改善出血/復(fù)蘇誘導(dǎo)的肝臟內(nèi)皮功能障礙［23-24］；辛伐他汀的使用可使乙酰膽堿所引起的肝臟血管擴(kuò)張反應(yīng)完全正?；?，并減輕肝臟炎癥，對于脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的肝內(nèi)皮功能障礙起到有效的預(yù)防作用［25］。

4.2降低門靜脈高壓門靜脈高壓的發(fā)生是LSEC釋放的一氧化氮（NO）減少和ET-1增加、RhoA活性及其下游效應(yīng)物RhoA激酶信號的增加共同作用的結(jié)果。他汀類藥物可通過增加內(nèi)皮NO合成酶（eNOS）活性，促進(jìn)NO產(chǎn)生，降低肝內(nèi)血管阻力，從而降低門靜脈壓力［26］。一項探究由兩種不同負(fù)荷載體裝載辛伐他汀對慢性肝病大鼠模型治療的實驗［27］中，檢測辛伐他汀治療期間大鼠LSEC和HSC的表型和基因表達(dá)：LSEC的基因圖譜顯示，eNOS分泌的增加和ET-1減少，而更容易擴(kuò)張血管；HSC的基因圖譜顯示，與纖維化發(fā)展相關(guān)的基因減少，而更容易擴(kuò)張血管；上述結(jié)果表明，辛伐他汀可通過eNOS上調(diào)導(dǎo)致的NO產(chǎn)生增加，顯著降低慢性肝病大鼠模型的門靜脈高壓狀態(tài)。在膽管結(jié)扎大鼠模型中，阿托伐他汀可抑制肝臟RhoA/Rho激酶信號傳導(dǎo)，激活NO/PKG通路，降低了肝內(nèi)阻力，從而降低門靜脈壓力［28］。LPS通過加重肝內(nèi)微血管功能障礙的嚴(yán)重程度，加劇肝臟炎癥反應(yīng)，加劇氧化應(yīng)激，以及招募HSC和中性粒細(xì)胞，可加重肝硬化大鼠的門靜脈高壓。辛伐他汀可使大鼠肝臟微循環(huán)損傷較輕，減輕LPS所介導(dǎo)的肝硬化大鼠的門靜脈高壓的狀態(tài)，似乎是通過增加肝竇功能，減輕炎癥、氧化應(yīng)激及抑制HSC的激活［29］。

5他汀類藥物降低罹患肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險

HCC的發(fā)生涉及到多方面的因素，包括病毒性肝炎、肝纖維化及肝硬化，目前仍以病毒性肝炎為主導(dǎo)因素。他汀類藥物對于HCC的具體作用機(jī)制尚不明確，Li等［30］發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可誘發(fā)HepG2細(xì)胞線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡，可能是通過抑制Nrf2途徑所實現(xiàn)；Benhammou等［31］通過對Huh7和Hep3B HCC細(xì)胞處理后發(fā)現(xiàn)他汀類藥物通過Rho GTPases調(diào)節(jié)Yes相關(guān)蛋白（YAP）抑制HCC的發(fā)生；辛伐他汀和阿托伐他汀可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）及c-Src的磷酸化，明顯抑制了二甲基亞硝胺和六氯苯誘導(dǎo)的Hep-G2肝癌細(xì)胞的增殖作用［32］；他汀類藥物也可通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的失調(diào)和Akt及其下游通路的失調(diào)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，阻斷腫瘤的遷移［33-34］。

5.1他汀類藥物降低HBV相關(guān)HCC風(fēng)險HBV相關(guān)HCC的發(fā)生和發(fā)展是一個復(fù)雜的多步驟過程，涉及宿主、病毒和環(huán)境因素。研究表明，HBV基因以及HBV蛋白可通過多種機(jī)制介導(dǎo)HCC的發(fā)生。HBV基因與宿主基因的整合可導(dǎo)致MAPK信號通路和Wnt/β-catenin信號通路的激活?；罨摩?catenin可與TGF、HIF-1α等其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，調(diào)控靶基因表達(dá)，促進(jìn)HCC進(jìn)展［35］；他汀類藥物可降低MAPK/ERK信號通路的表達(dá)［36］以及HIF-1α及其下游分子的表達(dá)［37］，表現(xiàn)為增加腫瘤抑制因子的持久性和減少肝癌細(xì)胞增殖。

一些HBV結(jié)構(gòu)蛋白，如HBx，通過激活蛋白激酶C和PI3K/Akt信號通路加重HBV相關(guān)的HCC［38］；他汀類藥物通過抑制巨噬細(xì)胞蛋白激酶C信號通路和PI3K/AKT通路等機(jī)制增強(qiáng)抗炎作用，降低HCC發(fā)生的風(fēng)險。ROS已被證明在病毒復(fù)制、疾病嚴(yán)重程度和惡性轉(zhuǎn)化中具有直接促進(jìn)作用［39］，HBx也可以誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激；阿托伐他汀能下調(diào)肝癌細(xì)胞中抗氧化劑的Nrf2的表達(dá)，降低線粒體膜電位，使ROS聚集，影響線粒體功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［31］。

5.2他汀類藥物降低其他病毒性肝炎相關(guān)HCC風(fēng)險YAP和具有PDZ結(jié)合基序（TAZ）的轉(zhuǎn)錄共激活因子已成為HCC中一個重要的促癌機(jī)制。Kim等［40］研究發(fā)現(xiàn)，在親脂性他?。ò⑼蟹ニ『托练ニ。┖陀H水性他汀（瑞舒伐他汀和普伐他?。┲校H脂性他汀，尤其是阿托伐他汀，明顯地抑制了HCV誘導(dǎo)的臨床預(yù)后肝臟特征高危模式及與纖維化和癌變有關(guān)的YAP和AKT通路中的基因。他汀類藥物亦可通過對TGF-β和Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2等因子的調(diào)控而減緩丙型肝炎肝硬化的進(jìn)展風(fēng)險，進(jìn)而對HCC的發(fā)生達(dá)到預(yù)防作用［18，41］。HDV感染可能誘發(fā)慢性乙型肝炎患者的暴發(fā)性肝炎，或使慢性乙型肝炎快速發(fā)展為肝硬化或HCC。分子機(jī)制研究［42］發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可抑制Twist啟動子的表達(dá)和TGF-β的分泌，從而導(dǎo)致上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的下調(diào)，抑制肝纖維化和HCC的發(fā)生。

基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實了他汀類藥物對于HCC具有多重作用機(jī)制，因此，應(yīng)該開展更豐富且證據(jù)充分的臨床試驗以證實他汀類藥物在HCC患者中的效用，以期他汀類藥物成為HCC一種新的治療手段。

6他汀類藥物的臨床效用及安全性

一項探究他汀類藥物在治療NAFLD和脂肪肝功效的Meta分析［43］，涉及1 247 503名參與者，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能顯著降低發(fā)生NAFLD的風(fēng)險（OR=0.69）和ALT、AST的水平，并且對于NAFLD患者的肝組織學(xué)也有明顯改善；Vell等［44］發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的使用者HCC發(fā)生風(fēng)險比降低了42%（HR=0.58），肝相關(guān)死亡的風(fēng)險比降低了28%（HR=0.72）。另有一項Meta分析［45］證實了他汀類藥物的使用與HCC低風(fēng)險相關(guān)（OR=0.57），與此同時，該研究還證實了他汀類藥物使用者與非使用者相比，他汀類藥物使用者與相關(guān)肌病發(fā)生的高風(fēng)險并不相關(guān)（OR=1.07）。

雖然他汀類藥物在慢性肝病患者的使用已經(jīng)被證實是安全的，但對于急性嚴(yán)重肝損傷和失代償期肝硬化患者中的應(yīng)用卻尚無數(shù)據(jù)支持其安全性［46］。因此，他汀類藥物的使用最好避開急性嚴(yán)重肝損傷和失代償期肝硬化的患者。此外，他汀類藥物應(yīng)避免與經(jīng)CYP450酶代謝、影響P-糖蛋白的藥物聯(lián)用，例如胺碘酮、地爾硫卓等，因為這類藥物會延緩他汀的藥物代謝，從而使他汀類藥物的血藥濃度增加，進(jìn)一步增加肝毒性的風(fēng)險［47］。

7總結(jié)

他汀類藥物在慢性肝臟疾病的基礎(chǔ)研究中表現(xiàn)出改善肝細(xì)胞脂肪變性、抗炎、調(diào)節(jié)HSC表型、降低門靜脈壓力、改善肝臟微循環(huán)等多層次、多靶點作用，使其成為慢性肝臟疾病的潛在治療藥物，部分臨床研究也顯示出有益潛力。然而，鑒于不同病因?qū)е碌穆愿闻K疾病發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展過程同中有異，發(fā)病情形和病程遷延各有不同，他汀類藥物的干預(yù)時機(jī)和獲益機(jī)制有待進(jìn)一步開展基礎(chǔ)研究予以證實。此外，目前他汀類藥物臨床研究數(shù)據(jù)以來自心血管及高脂血癥為主，仍有待于在慢性肝病患者中開展前瞻性研究及回顧性分析慢性肝病與心血管疾病合并患者中他汀類藥物的獲益和安全，探討他汀類藥物在慢性肝病中的用法與用量。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊希坤負(fù)責(zé)撰寫論文；曾子鍵、吳旋、王凱鑫參與查找文獻(xiàn)，修改論文；李暉負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)論文撰寫并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-18；錄用日期：2024-04-17

本文編輯：王亞南

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