基于孟德爾隨機化的肝功能和脂質(zhì)代謝水平與睡眠障礙的因果關(guān)聯(lián)分析

摘要：目的采用孟德爾隨機化分析肝功能和脂質(zhì)代謝水平與睡眠障礙的因果關(guān)聯(lián)。方法對GWAS進行分析，暴露因素為肝功能和脂質(zhì)代謝水平［ALT、AST、GGT、Alb、血清總蛋白（TP）、TBil、ALP、TG、TG與磷酸甘油酯的比例（TG/G3P）、TC、HDL-C、LDL-C、多不飽和脂肪酸（PUFA）、總脂肪酸（TFA）、PUFA/TFA］，結(jié)局因素為睡眠障礙（非器質(zhì)性）。采用逆方差加權(quán)法（IVW）、MR-Egger法、Simple Mode法、加權(quán)中位數(shù)法和Weighted Mode法等回歸模型進行孟德爾隨機化分析。結(jié)果血清Alb（OR=0.728，95%CI：0.535～0.989，Plt;0.05），HDL-C（OR=0.879，95%CI：0.784～0.986，Plt;0.05）和PUFA/TFA（OR=0.800，95%CI：0.642～0.998，Plt;0.05）與睡眠障礙呈負相關(guān)。TG/G3P（OR=1.222，95%CI：1.044～1.431，Plt;0.05）與睡眠障礙呈正相關(guān)。孟德爾隨機化結(jié)果未顯示ALT、AST、GGT、TP、TBil、ALP、TG、TC、LDL-C、PUFA、TFA與睡眠障礙有因果關(guān)系（P值均gt;0.05）。ME-Egger截距測試結(jié)果表明分析結(jié)果不存在多效性（Pgt;0.05），孟德爾隨機化在本研究中為因果推斷的有效方法。結(jié)論根據(jù)孟德爾隨機化分析結(jié)果，肝功能和脂質(zhì)代謝水平與睡眠障礙之間存在顯著關(guān)聯(lián)。在預(yù)測睡眠障礙的發(fā)生風(fēng)險以及干預(yù)方面，可以考慮利用肝功能和脂質(zhì)代謝水平作為睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險以及干預(yù)的指標。

關(guān)鍵詞：肝功能；脂質(zhì)代謝；睡眠障礙；孟德爾隨機化分析

Causal association of liver function and lipid metabolism levels with sleep disorders based on Mendelianrandomization

HE Wei1，ZHU Shuke2，LI Chunyu2，DU Xue2，LI Jiarui2.（1.Department of Encephalopathy，Changchun Hospital of Traditional Chinese Medicine，Changchun 130000，China；2.College of Traditional Chinese Medicine，Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130000，China）

Corresponding author：HE Wei，297378127@qq.com（ORCID：0009-0009-5281-734X）

Abstract：Objective To investigate the causal association of liver function and lipid metabolism levels with sleep disorders based on the Mendelian randomization analysis.Methods The analysis was conducted using the data from genome-wide association studies，with the exposure factors of liver function and lipid metabolism levels（alanine aminotransferase［ALT］，aspartate aminotransferase［AST］，gamma-glutamyl transpeptidase［GGT］，albumin［Alb］，serum total protein［TP］，total bilirubin［TBil］，alkaline phosphatase［ALP］，triglyceride［TG］，triglyceride-to-glycerol-3-phosphate［TG/G3P］ratio，total cholesterol［TC］，high-density lipoprotein cholesterol［HDL-C］，low-density lipoprotein cholesterol［LDL-C］，poly-unsaturated fatty acids［PUFA］，total fatty acids［TFA］，PUFA/TFA ratio）and the outcome factor of sleep disorders（nonorganic）.The regression models including inverse variance weighted，MR-Egger，Simple mode，weighted median，and Weighted mode were used to perform the Mendelian randomization analysis.Results Serum Alb（odds ratio［OR］=0.728，95%confidence interval［CI］：0.535—0.989，Plt;0.05），HDL-C（OR=0.879，95%CI：0.784—0.986，Plt;0.05），and PUFA/TFA ratio（OR=0.800，95%CI：0.642—0.998，Plt;0.05）were negatively associated with sleep disorders，while TG/G3P ratio（OR=1.222，95%CI：1.044—1.431，Plt;0.05）was positively associated with sleep disorders.The results of Mendelian randomization did not show a causal association of ALT，AST，GGT，TP，TBil，ALP，TG，TC，LDL-C，PUFA，and TFA with sleep disorders（all Pgt;0.05）.The results of the MR-Egger intercept test showed no pleiotropy（Pgt;0.05），and Mendelian randomization was a valid method for causal inference in this study.Conclusion According to the results of the Mendelian randomization analysis，liver function and lipid metabolism show significant association with sleep disorders.Liver function and lipid metabolism can be used as indicators for predicting the risk of sleep disorders and performing intervention.

Key words：Liver Function；Lipid Metabolism；Sleep Disorders；Mendelian Randomization Analysis

睡眠障礙是指睡眠量異常以及睡眠中異常行為的表現(xiàn)。根據(jù)第三版《國際睡眠障礙分類》［1］，將睡眠障礙分為失眠癥、睡眠相關(guān)呼吸障礙、中樞性嗜睡障礙、晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙、睡眠相關(guān)運動障礙、異態(tài)睡眠和其他睡眠障礙7種。隨著電子設(shè)備尤其是手機的廣泛使用［2］和COVID-19的大流行［3］，越來越多的人受到睡眠障礙的困擾。來自NHANES數(shù)據(jù)庫的結(jié)果顯示，部分美國人受到睡眠障礙的困擾，且其比例還在呈逐年上升趨勢［4］。所以探尋其潛在的危險因素，改善患者睡眠障礙就變得十分重要。

一項對英國生物樣本庫隊列全基因組的基因環(huán)境相互作用研究［5］顯示，失眠與DBil和TBil之間存在負相關(guān)，與Alb呈正相關(guān)。相關(guān)回顧性研究［6］表明男性的阻塞性睡眠呼吸暫停也與肝損傷相關(guān)。血清GGT與非肥胖男性阻塞性睡眠呼吸暫停-低通氣綜合征患者嚴重程度呈正相關(guān)［7］。在一項關(guān)于中樞性睡眠過度研究［8］中，與健康對照組相比，患者的膽紅素水平顯著降低。同時也有研究［9］認為甘油三酯（TG）-葡萄糖指數(shù)與阻塞性睡眠呼吸暫停風(fēng)險增加相關(guān)，并用該指數(shù)作為阻塞性睡眠呼吸暫停預(yù)測因素。相關(guān)橫斷面研究［10-11］表明結(jié)合BMI、空腹血糖、TG、ALT及AST計算得出的ZJU指數(shù)與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關(guān)。雖然有研究表明肝功能和脂質(zhì)代謝水平與睡眠障礙相關(guān)，但其具體是否為睡眠障礙獨立危險因素尚且未有定論。故本研究采用孟德爾隨機化分析方法，以期探求改善患者肝功能和脂質(zhì)代謝水平從而改善患者睡眠障礙的可能性。

孟德爾隨機化是以遺傳變異作為工具變量的一種統(tǒng)計模型［12］。它可以有效地避免觀察性研究中潛在混雜因果，反向因果等偏倚風(fēng)險［13］。盡管孟德爾隨機化并不能完全代替隨機對照試驗，但其提供了一種有效的補充［14］，可以用來評估暴露因素與結(jié)局因素之間因果關(guān)系［15］。

1資料與方法

1.1研究設(shè)計本研究基于三個假設(shè)：（1）遺傳工具變量應(yīng)與暴露因素有強相關(guān)性；（2）遺傳工具變量只與暴露因素具有強相關(guān)性，不應(yīng)與其他潛在的混在因素相關(guān)；（3）遺傳工具變量應(yīng)完全通過暴露因素影響結(jié)局因素。本研究采用孟德爾隨機化評估肝功能及脂質(zhì)代謝與睡眠障礙的因果關(guān)聯(lián)。將ALT、AST、GGT、Alb、血清總蛋白（TP）、TBil、ALP、TG、TG與磷酸甘油酯的比例（TG/G3P）、TC、HDL-C、LDL-C、多不飽和脂肪酸（PUFA）、總脂肪酸（TFA）、PUFA/TFA等15項肝功能及脂質(zhì)代謝指標作為暴露因素，睡眠障礙（非器質(zhì)性）為結(jié)局指標。

1.2數(shù)據(jù)來源暴露因素及結(jié)局因素的遺傳數(shù)據(jù)來自于IEU Open GWAS project［16-17］。ALT、AST、TP和HDL-C數(shù)據(jù)來自一項英國生物樣本庫中的全外顯子組插補法確定罕見編碼變異關(guān)聯(lián)和精細定位分析［18］。ALT數(shù)據(jù)中包含了437 724個樣本和4 231 965個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP），AST數(shù)據(jù)中包含了436 275個樣本和4 231 525個SNP；TP數(shù)據(jù)中包含400 482個樣本和4 218 824個SNP；HDL-C數(shù)據(jù)中包含400 754個樣本和4 218 934個SNP。TBil和LDL-C數(shù)據(jù)來自于一項有關(guān)220種人類表型的遺傳關(guān)聯(lián)的跨種群圖譜研究［19］。TBil數(shù)據(jù)中包含342 829個樣本和1 046 135個SNP；LDL-C數(shù)據(jù)中包含343 621個樣本和19 037 976個SNP。TG/G3P、PUFA、PUFA/TFA、Alb和TC數(shù)據(jù)來自于一項通過藥物靶點孟德爾隨機化表征調(diào)脂治療的代謝組學(xué)特征研究［20］。TG/G3P數(shù)據(jù)中包含115 006個樣本和11 590 399個SNP；PUFA數(shù)據(jù)包含115 006個樣本和11 590 399個SNP；PUFA/TFA數(shù)據(jù)中包含115 006個樣本和11 590 399個SNP；Alb數(shù)據(jù)中包含115 064個樣本和11 590 399個SNP；TC數(shù)據(jù)中包含115 082個樣本和13 586 006個SNP。ALP、TG和GGT數(shù)據(jù)均來自于第2輪英國生物樣本庫［21-22］表型的Neale實驗室分析。ALP數(shù)據(jù)中含有13 586 006個SNP；TG數(shù)據(jù)中包含13 586 007個SNP；GGT數(shù)據(jù)中包含了13 586 026個SNP。TFA數(shù)據(jù)來自于一項循環(huán)代謝物的全基因組研究［23］，TFA數(shù)據(jù)中包含13 505個樣本和11 412 092個SNP。結(jié)局因素睡眠障礙數(shù)據(jù)來自FinnGen生物樣本庫的第5輪分析，其中包含了2 214個樣本和16 380 466個SNP（表1）。

1.3工具變量選擇肝功能和脂質(zhì)代謝水平相關(guān)的工具變量應(yīng)該符合以下要求：（1）所有工具變量應(yīng)具有全基因組意義（Plt;5×10?8）；（2）符合連鎖不平衡參數(shù)（R2）lt;0.001，并且其區(qū)域范圍需在10 000 kb以內(nèi)；（3）F值gt;10，F(xiàn)值代表了孟德爾隨機化的強度，是統(tǒng)計研究穩(wěn)定性的指標。其公式為：R2（N－2）/（1－R2）；（4）排除與混雜因素相關(guān)的SNP，通過檢查PhenoScanner數(shù)據(jù)庫，排除與性別或年齡相關(guān)的SNP。將通過篩選的SNP作為本研究的工具變量。

1.4孟德爾隨機化分析方法通過R軟件（4.2.3版本）的“TwoSampleMR”程序包實現(xiàn)孟德爾隨機化分析。本研究主要采用逆方差加權(quán)法（inverse variance weighted，IVW），IVW法可以在不存在多態(tài)性的條件下獲得一個穩(wěn)健結(jié)果。同時使用MR-Egger法、Simple Mode法、加權(quán)中位數(shù)法和Weighted Mode法作為補充方法檢測分析的穩(wěn)健性。多效性分析應(yīng)用ME-Egger截距測試，如果Plt;0.05說明研究存在多效性。當研究存在多效性時，則采用隨機效應(yīng)IVW法進行分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1工具變量的選擇通過篩選得到與暴露因素關(guān)聯(lián)較強的SNP。同時為了避免連鎖不平衡的出現(xiàn)，減少弱工具等問題所造成的偏倚，再次根據(jù)工具變量篩選條件進行篩選。根據(jù)ME-Egger截距測試所示所有數(shù)據(jù)皆不存在多效性（Pgt;0.05），故可以應(yīng)用孟德爾隨機分析。

2.2肝功能指標分析結(jié)果IVW法結(jié)果顯示血清Alb是睡眠障礙的相關(guān)因素（OR=0.728，95%CI：0.535～0.989，Plt;0.05）。經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示該結(jié)果不存在異質(zhì)性（Pgt;0.05）。孟德爾隨機化結(jié)果顯示5種分析結(jié)果方向一致，IVW法結(jié)果顯示ALT、AST、GGT、TP、TBil、ALP均不是睡眠障礙的相關(guān)因素（P值均gt;0.05）。經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示不存在異質(zhì)性（P值均gt;0.05）（表2，圖1）。

2.3脂質(zhì)代謝指標分析結(jié)果IVW法結(jié)果顯示TG/G3P（OR=1.222，95%CI：1.044～1.431，Plt;0.05）、HDL-C（OR=0.879，95%CI：0.784～0.986，Plt;0.05）和PIFA/TFA（OR=0.800，95%CI：0.642～0.998，Plt;0.05）是睡眠障礙的相關(guān)因素。經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示結(jié)果不存在異質(zhì)性（P值均gt;0.05）。孟德爾隨機化結(jié)果顯示5種分析結(jié)果方向一致，IVW法結(jié)果顯示TG、TC、LDL-C、PUFA、TFA均不是睡眠障礙的相關(guān)因素（P值均gt;0.05）。經(jīng)異質(zhì)性檢驗提示結(jié)果不存在異質(zhì)性（P值均gt;0.05）（表2，圖2）。

3討論

根據(jù)IVW結(jié)果顯示，血清Alb、HDL-C和PIFA/TFA與睡眠障礙呈負相關(guān)，TG/G3P與睡眠障礙呈正相關(guān)（P值均lt;0.05）。但IVW結(jié)果未顯示ALT、AST、GGT、TP、TBil、ALP、TG、TC、LDL-C、PUFA、TFA與睡眠障礙有因果關(guān)系（P值均gt;0.05）。ME-Egger截距測試結(jié)果（Pgt;0.05）表明分析結(jié)果不存在多效性，孟德爾隨機化在本研究中為因果推斷的有效方法。

睡眠是人類生命活動中重要的組成部分，隨著經(jīng)濟的發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，人們承受的壓力不斷增加，導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)生率逐年上升。睡眠障礙與多種疾病，包括神經(jīng)退行性疾病存在密切的關(guān)聯(lián)［24-25］。長期睡眠不足會引發(fā)全身免疫反應(yīng)甚至死亡［26］。然而，目前在臨床上缺乏有效的睡眠障礙預(yù)測和干預(yù)措施。過去的研究［27］已經(jīng)指出肝臟疾病與睡眠障礙之間存在緊密的因果關(guān)系。視交叉上核是睡眠、情緒、晝夜節(jié)律時間控制以及非神經(jīng)晝夜節(jié)律基因表達和調(diào)控的最關(guān)鍵區(qū)域。相關(guān)研究［28］表明其可以控制載脂蛋白和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，表明睡眠、情緒和晝夜節(jié)律與脂質(zhì)代謝之間存在聯(lián)系。中藥酸棗仁作為一種著名的治療失眠的草藥，其可以顯著逆轉(zhuǎn)肝臟代謝物和海馬代謝物從而治療失眠［29］。本研究通過對肝功能和脂質(zhì)代謝水平與睡眠障礙的相關(guān)性進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)二者之間存在顯著關(guān)聯(lián)。因此，在臨床實踐中可以考慮利用肝功能和脂質(zhì)代謝水平作為預(yù)測睡眠障礙發(fā)生風(fēng)險以及干預(yù)的指標，并且通過干預(yù)患者肝功能和脂質(zhì)代謝水平從而改善患者睡眠障礙。同時在研究過程中發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙并未與TG、PUFA有直接相關(guān)性，但與TG/G3P、PIFA/TFA相關(guān)，這或許是睡眠障礙的發(fā)生風(fēng)險以及干預(yù)指標的一個研究方向。但現(xiàn)在對此研究較少，仍需要進一步研究來揭示其具體的作用機制，以便更好地應(yīng)用于臨床實踐。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：何威負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；朱述可負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文，修改論文；李春雨、杜雪、李佳芮參與檢索文獻，收集數(shù)據(jù)。

致謝：感謝open gwas網(wǎng)站、英國生物銀行、芬蘭生物銀行、代謝組學(xué)研究、全球脂質(zhì)遺傳協(xié)會等公開數(shù)據(jù)集及有關(guān)工作人員的努力。

數(shù)據(jù)可用性聲明：本研究所用數(shù)據(jù)均來自公共數(shù)據(jù)庫，可從文中提及的PMID或數(shù)據(jù)鏈接進行下載。

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收稿日期：2024-01-27；錄用日期：2024-05-23

本文編輯：王瑩

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