卡瑞利珠單抗聯(lián)合分子靶向藥物治療老年晚期肝細胞癌患者的效果和安全性分析

摘要：目的探究老年不可切除/晚期肝細胞癌（HCC）患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合分子靶向藥物的效果并評估使用過程中的安全情況。方法回顧性納入了2019年1月1日—2021年3月31日就診于6家醫(yī)院的不可切除/晚期HCC患者，所有患者接受卡瑞利珠單抗治療，84.8%的患者同時聯(lián)合了靶向治療，根據(jù)患者年齡分為老年組（≥65歲）及非老年組（lt;65歲），評估兩組患者總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和免疫相關(guān)不良反應（irAE）發(fā)生情況。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存曲線差異比較采用Log-rank檢驗。采用單因素和多因素Cox比例風險回歸分析確定6個月PFS和DCR的獨立影響因素。結(jié)果共納入99例患者，其中老年組27例，非老年組72例。老年組12個月總生存率、ORR和DCR分別為67.8%、44.4%和74.1%，中位PFS為6.4（3.0～12.4）個月，與非老年組患者比較差異均無統(tǒng)計學意義（P值均gt;0.05）。老年組的中位OS尚未達到，非老年組中位OS為18.9（13.0～24.8）個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.485）。單因素及多因素Cox回歸分析顯示，基線大血管浸潤（MVI）是6個月PFS（HR=2.603，95%CI：1.136～5.964，P=0.024）和DCR（HR=3.963，95%CI：1.671～9.397，P=0.002）的獨立危險因素，而年齡、性別、HBV感染病因、出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移、Child-Pugh B級和AFPgt;400 ng/mL與6個月PFS和DCR無關(guān)。老年組患者中任何級別的irAE和3/4級irAE發(fā)生率分別為51.9%和25.9%，與非老年組患者比較差異均無統(tǒng)計學意義（P值均gt;0.05）；兩組最常見的irAE為皮膚疾?。?9.4%）。結(jié)論卡瑞利珠單抗聯(lián)合分子靶向藥物治療≥65歲不可切除/晚期HCC患者的效果和安全性與lt;65歲患者相當。MVI與免疫治療應答不佳和不良預后相關(guān)。

關(guān)鍵詞：癌，肝細胞；抗體，單克隆，人；分子靶向治療；老年人

基金項目：國家自然科學基金（82170626）；陜西省自然科學基金（2022SF-451）；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項（首發(fā)2024-2-2176）

Efficacy and safety of camrelizumab monoclonal antibody combined with molecular-targeted therapy in elderly patients with advanced hepatocellular carcinoma

CHENG Long1，ZHANG Yue2a，3，LIU Yushen4，DU Zhaoqing5，GUO Zhaoyang6，F(xiàn)AN Yangwei7，LI Ting2a，8，GAO Xu2a，2b，XIEEnrui2a，XING Zixuan2a，WU Wenhua2a，WU Yinying7，YANG Mingbo3，LI Jie9，ZHANG Yu5，KANG Wen4，WANG Wenjun2a，JI Fanpu2a，GUO Jiang1，GAO Ning2a.（1.Department of Oncology and Interventional Radiology，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100015，China；2.a.Department of Infectious Diseases，b.Department of Gastroenterology，The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710004，China；3.Fourth Department of Liver Diseases，Xi’an Eighth Hospital，Xi’an 710061，China；4.Department of Infectious Diseases，The Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi’an 710038，China；5.Department of Hepatobiliary Surgery，Shaanxi Provincial People’s Hospital，Xi’an 710068，China；6.Department of Infectious Diseases，Shandong Provincial Hospital，Jinan 250021，China；7.Department of Medical Oncology，The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，China；8.Department of Hematology，Rheumatology and Immunology，The First People’s Hospital of Xianyang，Xianyang，Shaanxi 721000，China；9.Department of Infectious Diseases，Nanjing Drum Tower Hospital，Nanjing 210008，China）

Corresponding authors：GAO Ning，gaohuining1@163.com（ORCID：0000-0003-1018-3990）；GUO Jiang，guojiang7606@ccmu.edu.cn（ORCID：0000-0001-8297-5458）

Abstract：Objective To investigate the efficacy and safety of camrelizumab monoclonal antibody combined with molecular-targeted therapy in elderly patients with unresectable or advanced hepatocellular carcinoma（HCC）.Methods A retrospective analysis was performed for the patients with unresectable/advanced HCC who attended six hospitals from January 1，2019 to March 31，2021，and all patients received camrelizumab monoclonal antibody treatment，among whom 84.8%also received targeted therapy.According to the age of the patients，they were divided into elderly group（≥65 years）and non-elderly group（lt;65 years）.The two groups were assessed in terms of overall survival（OS），progression-free survival（PFS），objective response rate（ORR），disease control rate（DCR），and immune-related adverse events（irAE）.The chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between groups；the independent samples t-test was used for comparison of normally distributed continuous data，and the Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between two groups.The Kaplan-Meier method was used for survival analysis，and the log-rank test was used for comparison of survival curves.Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression analyses were used to determine the independent influencing factors for PFS and DCR at 6 months.Results A total of 99 HCC patients were enrolled，with 27 in the elderly group and 72 in the non-elderly group.The elderly group had an OS rate of 67.8%，an ORR of 44.4%，and a DCR of 74.1%at 12 months and a median PFS of 6.4（95%confidence interval［CI］：3.0—12.4）months，with no significant differences compared with the non-elderly group（all Pgt;0.05）.The median OS was unavailable for the elderly group，while the non-elderly group had an OS of 18.9（95%CI：13.0—24.8）months；there was no significant difference between the two groups（P=0.485）.The univariate and multivariate Cox regression analyses showed that major vascular invasion（MVI）was an independent risk factor for PFS（hazard ratio［HR］=2.603，95%CI：1.136—5.964，P=0.024）and DCR（HR=3.963，95%CI：1.671—9.397，P=0.002）at 6 months，while age，sex，etiology of HBV infection，presence of extrahepatic metastasis，Child-Pugh class B，and alpha-fetoproteingt;400 ng/mL were not associated with PFS or DCR at 6 months.For the elderly group，the incidence rates of any irAE and grade 3/4 irAE were 51.9%and 25.9%，respectively，with no significant differences compared with the non-elderly group（Pgt;0.05），and skin disease was the most common irAE in both groups（39.4%）.Conclusion Camrelizumab monoclonal antibody combined with molecular-targeted therapy has similar efficacy and safety in patients with unresectable/advanced HCC aged≥65 years and those agedlt;65 years.MVI is associated with suboptimal response to immunotherapy and poor prognosis.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Antibodies，Monoclonal，Humanized；Molecular Targeted Therapy；Aged

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82170626）；Natural Science Foundation of Shaanxi Province（2022SF-451）；Capital Health Development Research Special Project（2024-2-2176）

肝細胞癌（HCC）是癌癥相關(guān)的主要死亡原因之一［1］。2020年—2040年，預計每年肝癌新發(fā)病例數(shù)增加55.0%［2］。在美國，預計到2030年，肝癌發(fā)病率將增加約59%，其中65歲及以上人群HCC發(fā)病率增加約88%［3］。由于HCC起病隱匿，近60%的患者在首次確診時已處于晚期HCC階段，失去外科根治機會［4］。程序性死亡受體1（PD-1）是T淋巴細胞表面常見的免疫抑制因子，可與程序性死亡配體1（PD-L1）結(jié)合抑制T淋巴細胞增殖和活化，使T淋巴細胞失活最終誘導惡性腫瘤細胞免疫逃逸［5］。PD-1抑制劑可阻斷患者PD-1/PD-L1信號通路，從而激活免疫系統(tǒng)、穩(wěn)定免疫微環(huán)境，在腫瘤免疫治療中發(fā)揮重要作用。近年研究［6-8］表明，PD-1抑制劑在治療不可切除/晚期HCC方面已表現(xiàn)出較大潛力。但目前，PD-1抑制劑在老年不可切除/晚期HCC患者中的療效和安全性尚不明確?？ㄈ鹄閱慰故且环N抗PD-1的人IgG4單克隆抗體，是我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑。本研究旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合分子靶向藥物治療老年不可切除/晚期HCC患者的療效和安全性。

1資料與方法

1.1研究對象回顧性納入2019年1月1日—2021年3月31日就診于6家醫(yī)院（西安交通大學第二附屬醫(yī)院、北京地壇醫(yī)院、山東省立醫(yī)院、陜西省人民醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院、西安交通大學第一附屬醫(yī)院）并接受卡瑞利珠單抗治療的不可切除/晚期HCC患者共99例。所有入組患者均通過組織學或影像學確診HCC［9］。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）不可切除或已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的晚期原發(fā)性肝癌患者；（3）至少有1個可測量的病變，可用于實體腫瘤療效評價標準（mRECIST v1.1）評估；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組體力評分（ECOG）≤2分；（5）預期生存時間≥12周。排除標準［10］：（1）既往接受過免疫檢查點抑制劑治療；（2）存在腦轉(zhuǎn)移或患有精神疾病不能配合者；（3）妊娠或哺乳期；（4）繼發(fā)性肝惡性腫瘤或其他類型腫瘤；（5）合并有其他器官系統(tǒng)并發(fā)癥、嚴重感染而不能耐受治療者；（6）影像資料不完整者。所有患者均為匿名入組。

1.2研究方法所有患者均接受卡瑞利珠單抗（國藥準字S20190027，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，200 mg/瓶）治療，200 mg/次，每3周靜脈注射次，直至疾病進展，出現(xiàn)不可耐受的毒副反應或因其他原因終止治療及死亡。收集入組患者治療前1個月內(nèi)的基線資料，包括一般臨床資料、肝功能Child-Pugh分級、巴塞羅那分期（BCLC）、白蛋白-膽紅素分級（ALBI）、ECOG體力評分、有無大血管侵犯（major vascular invasion，MVI）、是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、既往治療情況、分子靶向藥物聯(lián)合使用情況、血常規(guī)、凝血、AFP、血液生化和影像學指標。治療開始后8～12周行增強CT或MRI檢查，并與治療前病灶進行對比，此后每3個月行1次影像學檢查，評估患者治療效果，并每3周評估免疫相關(guān)不良反應（immune-related adverse events，irAE）發(fā)生情況，隨訪截至2021年10月31日。

1.3觀察指標（1）臨床療效：主要療效評價指標為總生存期（OS）和無疾病進展生存期（PFS），前者定義為從開始接受治療到因任何原因死亡的時間，后者定義為從開始治療到首次記錄疾病進展或因任何原因死亡的時間。次要療效評價指標為客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），根據(jù)mRECIST v1.1標準［11］評價患者腫瘤控制情況。完全緩解（CR）：所有病灶消失，無新病灶產(chǎn)生，并至少維持4周；部分緩解（PR）：目標病灶長徑之和縮小30%以上，并至少維持4周；疾病進展（PD）：目標病灶最大徑之和增大20%以上，或出現(xiàn)新病灶（不包括病灶分裂）；疾病穩(wěn)定（SD）：目標病灶最大徑之和變化在20%以內(nèi)。ORR定義為CR+PR病例數(shù)占入組患者的比例，DCR定義為CR+PR+SD病例數(shù)占入組患者的比例。（2）安全性：統(tǒng)計患者治療過程中irAE發(fā)生情況，并采用的不良反應事件通用術(shù)語標準（CTCAE 5.0版）進行分級。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 9.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料的兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，生存曲線差異比較采用Log-rank檢驗。單因素和多因素Cox比例風險回歸分析獨立影響因素，單因素回歸分析中Plt;0.1的變量進入多因素回歸分析，多因素回歸分析中計算風險比（HR）和95%置信區(qū)間（95%CI）。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1老年組和非老年組患者基線資料比較共納入不可切除/晚期HCC患者99例。根據(jù)年齡將所有患者分為老年組（≥65歲，n=27）和非老年組（lt;65歲，n=72）。老年組HCC病因為HCV及非病毒的比例顯著高于非老年組（48.1%vs 9.7%，χ2=24.637，Plt;0.001），90.3%的非老年組患者HCC病因為HBV感染。老年組血清ALT水平明顯高于非老年組（Z=?1.658，P=0.039），其余基線資料兩組間比較無明顯差異（P值均gt;0.05）（表1）。

2.2不同年齡組患者的療效評估情況所有患者中位隨訪時間為12.1（9.9～14.0）個月。隨訪期間，42例（42.4%）患者死亡。兩組患者療效評價結(jié)果見表2。所有患者的ORR為36.4%，DCR為67.7%。老年組患者和非老年組患者ORR和DCR相當，分別為44.4%vs 33.3%和74.1%vs 65.3%。老年組12個月的總生存率為67.8%，與非老年組相當。老年組中位OS尚未達到，非老年組患者中位OS為18.9個月，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.485）。老年組與非老年組中位PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義（6.4個月vs 4.9個月，P=0.071）（圖1）。

為了進一步闡明BCLC分期對不可切除/晚期HCC患者生存率的影響，對BCLC B/C期和BCLC C期亞組進行分析。在BCLC B/C期患者（82例）中，老年組患者的中位OS尚未達到，非老年組患者的中位OS為18.9個月（95%CI：13.0～24.8），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.627）（圖2a）。老年和非老年組患者的中位PFS差異無統(tǒng)計學意義（P=0.511），分別為5.9個月（95%CI：3.6～8.2）和5.0個月（95%CI：3.6～6.4）（圖2b）。在BCLC C期患者中（61例），盡管老年組的中位OS明顯短于非老年組，分別為6.4個月（95%CI：3.7～9.1）和14.1個月（95%CI：5.4～22.8）（圖2c），但兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.325）。老年組和非老年組的中位PFS差異亦無統(tǒng)計學意義（3.2個月vs 4.6個月）（P=0.991）（圖2d）。

2.3不可切除/晚期HCC預后因素分析分析6個月內(nèi)PFS和DCR的危險因素，結(jié)果見表3、4。單因素分析顯示，基線MVI與6個月內(nèi)PFS和DCR相關(guān)（P值均lt;0.05）。多因素Cox分析顯示，未合并MVI與6個月PFS（HR=2.603，95%CI：1.136～5.964，P=0.024）和DCR（HR=3.963，95%CI：1.671～9.397，P=0.002）具有獨立相關(guān)性，而年齡、性別、HBV感染、出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移、Child-Pugh B級和AFPgt;400 ng/mL則與6個月的PFS和DCR無關(guān)。

2.4老年組患者和非老年組患者irAE發(fā)生率比較老年組總irAE發(fā)生率為51.9%，最常見的不良反應為皮膚疾?。?8.1%），其中皮膚瘙癢癥和斑丘疹發(fā)生率均為18.5%。內(nèi)分泌疾?。?3.3%）是老年組中第二常見的irAE，其中甲狀腺功能減退（14.8%）的發(fā)生率最高，老年組原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)醇減退的發(fā)生例數(shù)稍高于非老年組（3例vs 1例），且為3級以上的不良反應。其余不良反應發(fā)生率兩組無統(tǒng)計學差異（P值均gt;0.05）（表5）。血小板計數(shù)降低是老年組中第三常見的irAE，發(fā)生率為22.2%。其他irAE依次為肝膽疾病、腹瀉、心臟疾病、高血糖癥和腎臟疾病。老年組3級以上irAE主要為肝膽疾?。?1.1%）、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退（11.1%）和垂體炎（7.4%）。

3討論

本研究評估老年不可切除/晚期HCC使用免疫聯(lián)合分子靶向藥物治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，老年組12個月總生存率、無進展生存率、ORR和DCR與非老年組相當；患者基線MVI與6個月PFS和未獲得DCR相關(guān)；老年患者任何級別irAE和3/4級irAE發(fā)生率分別為51.9%和25.9%，與非老年組患者相當，兩組最常見的irAE為皮膚疾?。淮送?，老年組最常見的3級以上不良反應為肝膽疾?。?1.1%）和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退（11.1%），且原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退的發(fā)生例數(shù)稍高于非老年組。上述結(jié)果提示，老年晚期HCC患者可獲益于免疫聯(lián)合分子靶向藥物治療。

免疫聯(lián)合分子靶向藥物治療是目前晚期HCC頗有前景的治療方案，已有國內(nèi)外報道［12-15］證實了免疫聯(lián)合靶向治療在不可切除/晚期HCC中的療效及安全性，但現(xiàn)有研究［12，16-17］并未聚焦老年不可切除/晚期HCC患者，而關(guān)于卡瑞利珠單抗的臨床試驗也大多排除了65歲以上的老年患者。老年患者通常存在多器官系統(tǒng)功能儲備減低或疾病狀態(tài)、多重用藥、營養(yǎng)狀態(tài)低下、心理健康問題等多重因素影響。因此，在臨床實踐中需要關(guān)注這類人群免疫聯(lián)合靶向治療的療效及安全性。一項來自8個國家的多中心回顧性研究［18］納入接受阿替利珠單抗和貝伐珠單抗治療的191例不可切除HCC患者，其中年齡≥65歲患者116例，lt;65歲患者75例，兩組中位OS（14.9個月vs 15.1個月，P=0.63）和中位PFS（7.1個月vs 5.5個月，P=0.72）均無統(tǒng)計學差異，而兩組的ORR（27.6%vs 20.0%，P=0.27）和無進展生存率（77.5%vs 66.1%，P=0.11）相當，這與本研究結(jié)論基本一致。另一項來自日本的研究［19］同樣證實了阿替利珠單抗和貝伐珠單抗治療對不可切除/晚期HCC的療效和安全性不受年齡因素影響。Borzio等［20］研究認為，雖然老年HCC患者的總體生存率不佳，但年齡并不影響近中期預后（≤24個月），也不應成為其治療的限制因素。在本研究中，BCLC B/C期和C期的老年組與非老年組的療效相當。Guo等［21］研究觀察1 530例HCC患者發(fā)現(xiàn)，在BCLC分期相同的情況下，老年和非老年患者的OS無顯著差異。年齡并非是影響預后的獨立危險因素。

老年患者應用免疫聯(lián)合靶向治療的安全性同樣值得關(guān)注。本研究中，老年組與非老年組的任何級別和3級以上的irAE發(fā)生率均相當，兩組最常見的irAE為皮膚疾病。但老年組3級以上的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退比例稍高。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀常不典型，診斷復雜，發(fā)病兇險，如不及時診療可出現(xiàn)嚴重的不可逆性結(jié)局［22］。因此，在治療過程中需要密切監(jiān)測皮質(zhì)醇功能。老年患者通常易合并心肺功能不全、糖尿病、腎功能不全等情況，但在本研究中未觀察到老年組高血糖、心臟、呼吸道及腎臟疾病比例明顯升高，且已有的研究［23］認為年齡并非是增加irAE發(fā)生風險的因素。

本研究存在一定的局限性：（1）回顧性研究，樣本量較小，隨訪時間較短。（2）未提前制訂評估irAE的統(tǒng)一方案，輕度不良反應可能未被記錄，這可能導致隊列中不良反應的發(fā)生頻率被低估。（3）由于樣本量偏小，在老年患者療效和安全性分析中并未按照是否合并有糖尿病、高血壓等慢性疾病進行亞組分析，各種合并癥對肝癌治療的影響需要進一步探索。因此，有必要擴大樣本量、延長隨訪時間，通過前瞻性研究進一步驗證靶免聯(lián)合治療對老年不可切除/晚期HCC患者的療效和安全性。

綜上所述，不可切除/晚期HCC老年患者行免疫聯(lián)合靶向治療的效果和安全性良好，但需要密切監(jiān)測腎上腺皮質(zhì)功能、血常規(guī)、甲狀腺功能等指標。基線大血管浸潤與患者預后和免疫應答不佳有關(guān)，是預后較差的獨立危險因素。

倫理學聲明：本研究遵循《國際臨床良好實踐標準會議》和《赫爾辛基宣言》，研究方案于2018年10月10日經(jīng)由西安交通大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，批號：2018059。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：成龍、張悅負責課題設計，資料分析，撰寫論文；劉毓屾、杜肇清、郭朝陽、樊揚威、李婷、高旭、謝恩睿、邢梓軒、武文華、吳胤瑛、楊明博、李婕、張煜、康文、王文俊參與收集數(shù)據(jù)，研究實施，數(shù)據(jù)分析；紀泛撲、郭江、高寧負責擬定寫作思路，指導撰寫文章、修改文章并最后定稿。成龍與張悅貢獻等同，同為第一作者。

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收稿日期：2024-01-22；錄用日期：2024-04-29

本文編輯：邢翔宇

引證本文：CHENG L， ZHANG Y， LIU YS， et al. Efficacy and safety of camrelizumab monoclonal antibody combined with molecular-targeted therapy in elderly patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（10）： 2034-2041.

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