850例單中心肝細胞癌患者的臨床特征與預后分析

摘要：目的探討肝細胞癌（HCC）的臨床特征及其預后。方法收集2014年12月—2022年5月湖北省中醫(yī)院收治的850例HCC患者病歷資料，分析其臨床及預后特征。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier計算生存時間和生存率，Log-rank檢驗比較基線特征的生存期差異。結果850例HCC患者，以男性為主（82.6%），首診中位年齡58.0（49.0～66.0）歲，50～69歲年齡段占比最高（59.8%）。HBV感染占比最高（77.4%），首診74.2%患者合并肝硬化，49.2%有門靜脈癌栓，20.2%肝外轉移，以肺部轉移占比最高（44.2%，76/172）。巴塞羅那分期（BCLC）A（0）、B、C、D期分別為20.4%、22.5%、41.5%、15.6%?；颊咝詣e（χ2=16.631，P=0.001）、年齡段（χ2=24.261，P=0.019）、居住地（χ2=39.776，Plt;0.001）、是否有病毒性肝炎（χ2=8.338，P=0.040）、首診前是否規(guī)律抗病毒（χ2=26.140，Plt;0.001）的BCLC分期總體分布差異均有統(tǒng)計學意義。隨訪到489例患者的生存時間，總體中位生存時間19.99個月（95%CI：14.86～25.12），1、3、5、10年總體累積生存率分別為60.7%、39.9%、29.4%、22.7%。不同年齡段（χ2=13.452，P=0.009）、病毒性肝炎病史（χ2=6.123，P=0.013）、首診前是否規(guī)律抗病毒（χ2=15.505，Plt;0.001）、合并2型糖尿?。é?=9.820，P=0.002）、腫瘤個數(shù)（χ2=57.713，Plt;0.001）、腫瘤最大直徑（χ2=41.862，Plt;0.001）、門靜脈癌栓（χ2=293.909，Plt;0.001）、首診肝外轉移（χ2=118.329，Plt;0.001）、BCLC分期（χ2=465.638，Plt;0.001）、手術切除（χ2=78.860，Plt;0.001）、局部治療（χ2=36.216，Plt;0.001）、免疫檢查點抑制劑和/或抗腫瘤血管生成治療（χ2=7.182，P=0.007）、中藥湯劑治療（χ2=30.050，Plt;0.001）、不同綜合治療方案（χ2=13.221，P=0.004）的生存時間有差異。259例（30.5%）患者記錄了無進展生存期，無進展中位生存時間為10.98個月（95%CI：8.54～13.42）。結論HCC患者在性別、年齡、居住地、是否有病毒性肝炎、首診前規(guī)律抗病毒、腫瘤特征、治療方式、預后均存在流行病學特征，早期發(fā)現(xiàn)率低、總體生存時間短，急需開展早篩、早診、早治工作。

關鍵詞：癌，肝細胞；腫瘤治療方案；無進展生存期；預后

基金項目：湖北省重大研發(fā)計劃項目（2023BCB126）；湖北省公共衛(wèi)生領軍人才培養(yǎng)計劃（鄂衛(wèi)通〔2021〕73號）

Clinical features and prognosis of hepatocellular carcinoma：A single-center study of 850 cases

REN Meng1，2，3，YANG Yi4，LI Ziming4，ZHANG Renqian1，2，3，SHI Yufeng4，TAO Junxiu1，2，3.（1.Institute of Liver Diseases，Hubei Key Laboratory of Theoretical and Applied Research of Liver and Kidney in Traditional Chinese Medicine，Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，China；2.The Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430061，China；3.Hubei Academy of Chinese Medicine，Wuhan 430074，China；4.College of Traditional Chinese Medicine，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）

Corresponding author：TAO Junxiu，2547467429@qq.com（ORCID：0000-0003-2172-8925）

Abstract：Objective To investigate the clinical features and prognosis of hepatocellular carcinoma（HCC）.Methods Medical records were collected from 850 HCC patients who were admitted to Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2014 to May 2022，and their clinical and prognostic features were analyzed.The chi-square test were used forcomparison of categorical data between groups；the Kaplan-Meier method was used to calculate survival time and survival rate，and the log-rank test was used for comparison of survival time based on baseline features.Results Among the 850 HCC patients，male patients accounted for 82.6%，and the median age at initial diagnosis was 58.0（49.0，66.0）years，with the highest proportion of patients aged 50—69 years（59.8%）.The patients with HBV infection accounted for the highest proportion of 77.4%；at initial diagnosis，49.2%of the patients had portal vein tumor thrombus，and 20.2%of the patients had extrahepatic metastasis，among which pulmonary metastasis accounted for the highest proportion of 44.2%（76/172）.The patients with Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）stage A（0），B，C，and D HCC accounted for 20.4%，22.5%，41.5%，and 15.6%，respectively.There was a significant difference in the distribution of BCLC stages between different groups based on sex（χ2=16.631，P=0.001），age（χ2=24.261，P=0.019），place of residence（χ2=39.776，Plt;0.001），presence or absence of viral hepatitis（χ2=8.338，P=0.040），and presence or absence of regular antiviral therapy before initial diagnosis（χ2=26.140，Plt;0.001）.Follow-up was performed for 489 patients till death，with a median survival time of 19.99 months（95%confidence interval［CI］：14.86—25.12），and the 1-，3-，5-，and 10-year cumulative survival rates were 60.7%，39.9%，29.4%，and 22.7%，respectively.There was a significant difference in survival time between different groups based on age（χ2=13.452，P=0.009），history of viral hepatitis（χ2=6.123，P=0.013），regular antiviral therapy before initial diagnosis（χ2=15.505，Plt;0.001），comorbidity with type 2 diabetes（χ2=9.820，P=0.002），the number of tumors（χ2=57.713，Plt;0.001），maximum tumor diameter（χ2=41.862，Plt;0.001），portal vein tumor thrombus（χ2=293.909，Plt;0.001），extrahepatic metastasis at initial diagnosis（χ2=118.329，Plt;0.001），BCLC stage（χ2=465.638，Plt;0.001），surgical resection（χ2=78.86，Plt;0.001），local treatment（χ2=36.216，Plt;0.001），immune checkpoint inhibitor treatment and/or anti-tumor angiogenesis therapy（χ2=7.182，P=0.007），traditional Chinese medicine decoction treatment（χ2=30.050，Plt;0.001），and comprehensive treatment regimens（χ2=13.221，P=0.004）.Progression-free survival（PFS）was recorded for 259 patients（30.5%），with a median PFS of 10.98 months（95%CI：8.54—13.42）.Conclusion HCC patients exhibit epidemiological characteristics in terms of sex，age，place of residence，presence or absence of viral hepatitis，regular antiviral therapy before initial diagnosis，tumor characteristics，treatment modality，and prognosis，with a low early detection rate and a short overall survival time，and therefore，it is urgent to perform early screening，early diagnosis，and early treatment.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Antineoplastic Protocols；Progression-Free Survival；Prognosis

Research funding：Hubei Provincial Major Ramp;D Program Projects（2023BCB126）；Public Health Leading Talents Training Program of Hubei Province（E weitong［2021］No.73）

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是全球癌癥相關死亡的主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2020年全球約有905 677例肝癌新發(fā)病例，約830 180例死于肝癌［1］。肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要病理學類型，占75%～85%［2］。HCC是全球癌癥死亡的第三大原因，5年相對生存率為18%［3］。據(jù)國家癌癥中心公布的2016年中國惡性腫瘤流行數(shù)據(jù)［4］顯示，我國肝癌發(fā)病率位居惡性腫瘤第4位，死亡率居第2位。HBV感染是HCC的首要病因，尤其在東亞及非洲國家［5］。近年來，隨著診療技術的提升，接受根治性治療的巴塞羅那臨床分期（BCLC）0或A期的肝癌患者，其5年總生存率可高達69.0%～86.2%，手術切除患者的5年總生存率56.9%［6］。目前我國肝癌患者的5年總體生存率為12.1%［7］，肝癌處于“高發(fā)病，低生存”的現(xiàn)狀。因此，對HCC人群的臨床特征及其預后進行分析，有助于HCC的篩查與臨床診療。本研究對HCC患者的病歷資料進行回顧性分析，并對HCC患者的預后信息進行隨訪，以期為HCC人群的臨床診療與管理提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來源使用的病歷資料來自湖北省中醫(yī)院信息系統(tǒng)病歷記錄，于2022年6月采集了2014年12月1日—2022年5月31日該院收治的全部肝癌患者的醫(yī)療信息。1.2研究對象從電子病歷系統(tǒng)導出2014年12月—2022年5月在該院住院治療的850例HCC患者作為研究對象。納入標準：（1）符合《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［8］的診斷標準；（2）臨床病歷資料完整，包括臨床診斷信息、治療方案等。排除標準：（1）轉移性肝癌；（2）肝內膽管癌、混合型肝細胞癌-膽管癌等其他病理類型的肝癌；（3）首診后生存期不超過7天。

1.3數(shù)據(jù)收集（1）基線時間點設定為患者首次確診HCC的時間，并據(jù)此時間點收集其他數(shù)據(jù)資料。（2）基線臨床數(shù)據(jù)：①一般資料，包括性別、年齡、居住地、吸煙、飲酒、首診前規(guī)律抗病毒治療、既往病史；②病原學，包括HBV、HCV等；③首診時腫瘤學指標，包括BCLC分期、腫瘤個數(shù)、腫瘤大小、門靜脈癌栓、肝外轉移等；④Child-Pugh肝功能分級。（3）確診后的臨床治療方案，包括根治治療、局部治療、免疫檢查點抑制劑和/或抗腫瘤血管生成治療（以下簡稱“靶免治療”）、中醫(yī)藥治療等。其中確診后電子病歷記錄服用預防腫瘤復發(fā)轉移、減毒增效的中藥湯劑≥3個月，定義為中藥湯劑組。（4）無進展生存期（progression free survival，PFS）及生存狀態(tài)。（5）隨訪：電子病歷出院記錄存活的HCC患者，隨訪截止時間為2023年9月1日。

1.4質量控制（1）制定數(shù)據(jù)錄入方案，形成規(guī)范錄入文件；（2）選擇具備臨床診療經驗的醫(yī)生/肝病專業(yè)研究生進行數(shù)據(jù)錄入；（3）數(shù)據(jù)錄入前統(tǒng)一培訓；（4）采用EpiData3.1軟件進行數(shù)據(jù)錄入，雙人核對；（6）疾病分期由2名主治以上醫(yī)生評判，存異的報由副主任及以上級別醫(yī)師進行評判，本文HCC分期均指首診BCLC分期；（6）專職數(shù)據(jù)管理員進行數(shù)據(jù)清洗和比對。

1.5統(tǒng)計學方法使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，偏態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier計算生存時間和生存率，并繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較組間差異。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1一般資料共納入850例HCC患者（圖1），其中男702例（82.6%），女148例（17.4%），男女比例約為4.7∶1。年齡24～91歲，中位確診年齡58.0（49.0～66.0）歲，男性57.0（49.0～65.0）歲，女性62.0（52.3～69.0）歲。以50～69歲占比最高，達59.8%；以城市居民占比最高，達57.1%；合并糖尿病118例（13.9%），高血壓204例（24.0%）（表1）。

2.2病原學及肝硬化單一HBV感染者658例（77.4%），單一HCV感染者60例（7.1%），HBV合并HCV感染者10例（1.2%），無HBV和HCV感染者122例（14.4%）（HBV核心抗體陽性患者39例，占32.0%）。合并肝硬化患者共631例（74.2%），其中HBV相關肝硬化患者468例（74.2%），HCV相關肝硬化患者48例（7.6%），HBV、HCV合并感染相關肝硬化患者8例（1.3%），酒精性肝硬化患者25例（4.0%），血吸蟲性肝硬化患者11例（1.7%），HBV（或HCV）感染合并酒精性肝硬化患者9例（1.4%），HBV（或HCV）感染合并血吸蟲性肝硬化患者26例（4.1%），自身免疫性肝病等相關肝硬化患者6例（1.0%），不明原因肝硬化患者30例（4.8%）。

2.3首診時腫瘤學特征850例患者中，276例記錄了腫瘤個數(shù)，其中36.9%（102/276）患者單個病灶，4.7%（13/276）患者2～3個病灶，28.3%（78/276）患者4個及以上病灶，30.1%（83/276）患者巨塊或彌漫性病灶。188例記錄了腫瘤最大直徑，≤3 cm占19.7%（37/188），3～5 cm占17.5%（33/188），5～10 cm占22.9%（43/188），gt;10 cm占39.9%（75/188）。49.2%（418/850）患者有門靜脈癌栓，20.2%（172/850）患者有肝外轉移，其中以肺轉移占比最高（44.2%，76/172），其次為淋巴結，占36.0%（62/172）。BCLC分期以C期為主，A（0）期173例（20.4%），B期191例（22.5%），C期353例（41.5%），D期133例（15.6%）。性別（χ2=16.631，P=0.001）、年齡段（χ2=24.261，P=0.019）、居住地（χ2=39.776，Plt;0.001）、病毒性肝炎（χ2=8.338，P=0.040）、首診前規(guī)律抗病毒（χ2=26.140，Plt;0.001）在BCLC分期總體分布上均存在統(tǒng)計學差異（表1）。

2.4臨床治療方案850例HCC患者中，50例（5.9%）治療缺失（轉院治療），109例（12.8%）患者僅對癥支持治療（如止痛、退黃、利尿等），691例（81.3%）記錄了針對腫瘤的治療方案。25.9%（207/800）患者進行了肝切除術；59.0%（472/800）患者進行局部治療；29.9%（239/800）有靶免治療；54.1%（433/800）患者接受中藥湯劑治療，其中抗腫瘤綜合治療占46.3%（370/800）。

2.5生存特征課題組對850例患者進行結局隨訪，隨訪時間截止到2023年9月1日。至隨訪結束，共147例（18.4%）患者存活，624例（78.0%）患者死亡（其中282例獲知死亡日期），79例（9.9%）患者失訪。共隨訪到489例完整生存時間，生存時間最長229.15個月，最短9天。總體中位生存時間19.99個月（95%CI：14.86～25.12），1、3、5、10年總體累積生存率分別為60.7%、39.9%、29.4%、22.7%。不同年齡段（χ2=13.452，P=0.009）、有病毒性肝炎（χ2=6.123，P=0.013）、首診前規(guī)律抗病毒（χ2=15.505，Plt;0.001）、合并2型糖尿病（χ2=9.820，P=0.002）、腫瘤個數(shù)（χ2=57.713，Plt;0.001）、腫瘤大?。é?=41.862，Plt;0.001）、門靜脈癌栓（χ2=293.909，Plt;0.001）、有肝外轉移（χ2=118.329，Plt;0.001）、不同BCLC分期（χ2=465.638，Plt;0.001）、手術切除（χ2=78.860，Plt;0.001）、局部治療（χ2=36.216，Plt;0.001）、靶免治療（χ2=7.182，P=0.007）、中藥湯劑治療（χ2=30.050，Plt;0.001）、不同綜合治療方案（χ2=13.221，P=0.004）的生存時間均有差異（表2）。259例（30.5%）HCC患者記錄了第一次疾病進展情況，以新發(fā)和腫瘤轉移為主，分別占39.8%（103/259）、38.6%（100/259），無進展中位生存時間10.98個月（95%CI：8.54～13.42），1、3、5、10年累積無進展生存率分別為47.5%、16.2%、10.0%、2.7%，不同分期無進展生存分析詳見表3。BCLC A期的HCC患者生存時間、PFS均明顯高于B、C、D分期（P值均lt;0.001）（圖2、3）。

3討論

中國的肝癌負擔占全球一半，HCC的發(fā)病存在性別差異，根據(jù)國家癌癥中心2016年腫瘤登記數(shù)據(jù)［3］，中國74.3%（288 800例）的肝癌患者為男性，位居男性惡性腫瘤發(fā)病第2位，男女發(fā)病比例為2.9∶1。本研究男女比例為4.7∶1，與中國最新男女發(fā)病比例略有差異，可能與不同性別患者就診中醫(yī)院意愿相關。同時，HCC發(fā)病年齡以40歲以上為主，尤以50～69歲（59.8%）占比最高，比國際上HCC確診年齡（60～70歲）略有提前［9］，可能與我國HCC患者以HBV感染為主要病因有關。本研究HCC以城市居民為主（57.1%），與報道的城市地區(qū)肝癌年齡標化發(fā)病率低于農村地區(qū)（16.3/10萬vs 19.3/10萬）不符［10］，可能與醫(yī)保政策有關。

HBV和HCV感染是導致肝癌的兩大主要原因，約占全球肝癌病例的80%［11］。本研究病毒性肝炎感染者730例，占比85.6%，與國際報道近似。其中單一HBV感染者658例，占比77.4%，遠高于我國的56%［12］，可能與我國各省份HBV感染率不同有關。一項大型、多中心、多種族的回顧性隊列研究［13］結果表明：接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎（CHB）患者5、10和15年HCC發(fā)生率分別為2.5%、3.9%和9.4%，顯著低于未經治療的CHB患者，且抗病毒治療可降低CHB患者70%的肝癌發(fā)生風險。對于CHB患者，持續(xù)的病毒復制是HCC發(fā)生的高風險因素，本研究中CHB相關HCC患者在首診前進行抗病毒治療者較少，占比僅26.9%，提示社區(qū)或醫(yī)院應加強對CHB患者的篩查、規(guī)律抗病毒治療健康宣教，有效抑制HBV復制，減輕肝臟炎癥壞死、有效阻斷和逆轉肝纖維化，減少肝硬化乃至肝癌的發(fā)生。本研究性別、年齡、居住地、有病毒性肝炎、規(guī)律抗病毒，BCLC分期總體上存在統(tǒng)計學差異。男性、年齡lt;40歲和70歲及以上、農村人口、無病毒性肝炎、未規(guī)律抗病毒患者早期發(fā)現(xiàn)率相對較低，醫(yī)務人員尤應關注此類患者的健康宣教及定期監(jiān)測。

本研究隨訪到489例患者整體中位生存時間（19.99±2.62）個月，其3、5、10年的總體累積生存率分別為39.9%、29.4%、22.7%。A（0）期HCC患者3、5、10年的累積生存率分別為83.9%、75.8%、57.7%，遠高于總體累積生存率。不同年齡段患者中位生存時間有差異，可能與首診BCLC分期有關；2型糖尿病是一種常見的慢性代謝性疾病，可對機體多個系統(tǒng)造成危害，且會增加HCC的發(fā)病風險［14］。一項前瞻性臨床研究［15］表明，CHB合并2型糖尿病患者的高糖負荷與HCC的發(fā)生和纖維化進展有關，控制血糖在減少肝臟相關并發(fā)癥方面具有重要意義。兩疾病之間的關聯(lián)可能與核受體輔激活蛋白5、轉錄因子7類似物2、糖原合成酶激酶3β和Toll樣受體4參與了2型糖尿病和HCC的發(fā)病過程有關［16］。門靜脈癌栓類型、肝外轉移類型是影響晚期HCC預后的獨立因素［17］，與本研究合并2型糖尿病、首診門靜脈癌栓、肝癌遠處轉移的患者中位生存時間相對縮短的結果一致。有病毒性肝炎較無病毒性肝炎患者的中位生存時間相對延長，可能與部分病毒性HCC患者定期監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)率高于無病毒性肝炎患者有關，有研究［18］亦提示與病毒性HCC患者相比，隱源性HCC患者在疾病晚期被診斷，并且總生存期較差。腫瘤個數(shù)≤3個、最大直徑≤5 cm患者中位生存時間明顯高于其他組，亦提示早診的重要性。首診前規(guī)律抗病毒、早期行手術治療、局部治療、系統(tǒng)治療及中藥湯劑治療能延長患者的中位生存時間，可見不同的治療方案對HCC患者的生存期影響很大。一項1 302例單中心臨床研究［19］表明，HCC在人口學、病原學、瘤體特征以及治療和預后均存在其流行病學特征，其結論與本研究基本相符。

近年來，隨著分子生物學技術的高速發(fā)展，人們對HCC的發(fā)病機制有了更深入地了解，HCC的治療策略和藥物有了更多的選擇。目前，手術治療是肝癌患者獲得根治性治療、長期生存的重要手段［20］，中醫(yī)藥治療也發(fā)揮著重要的作用，一項納入1 367例HCC患者的回顧性研究表明，槐耳顆粒治療HCC患者3年生存率高達90.4%，且無論腫瘤大小、AFP水平和BCLC分期如何，使用槐耳顆粒的患者3年生存率均顯著高于未使用者［21］。本研究中370例綜合治療患者，235例患者隨訪到生存時間，其中采用局部+靶免+中藥湯劑的綜合治療方案患者中位生存時間及1、3、5、10年累積生存率均明顯高于其他綜合治療組。提示對于失去手術機會的中晚期HCC患者，局部治療+系統(tǒng)治療聯(lián)合中醫(yī)藥治療能有效控制疾病的進展，延長其生存時間。

本研究為單中心回顧性研究，以中晚期患者居多，時間跨度較長，失訪患者較多，且隨著影像學檢測技術的進步，可能存在分期不準確的情況，研究結果具有一定的局限性。后期將進行前瞻性大規(guī)模隊列研究，進一步驗證。目前肝癌的臨床診治依舊任務艱巨，急需加強對特殊人群的篩查，建立多學科協(xié)作團隊，制定管理計劃，進行HCC人群的全程隨訪與定期評估工作，提高臨床診療水平。

倫理學聲明：本研究方案于2024年1月15日經由湖北省中醫(yī)院倫理委員會審批，批號：HBZY2023-C87-02。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：任朦、陶軍秀負責課題設計，資料分析，撰寫論文；楊益、李紫明、施雨峰參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；陶軍秀、任朦、張仁謙負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-18；錄用日期：2024-04-02

本文編輯：王瑩

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