異常凝血酶原對(duì)肝細(xì)胞癌的診斷效能及其與腫瘤臨床特征的相關(guān)性分析

摘要：目的評(píng)估異常凝血酶原（DCP）在肝細(xì)胞癌（HCC）臨床應(yīng)用中的價(jià)值。方法回顧性分析2020年1月—2021年7月吉林大學(xué)第一醫(yī)院收治的179例HCC患者的臨床資料，另納入207例健康對(duì)照者。應(yīng)用磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定AFP及DCP血清學(xué)水平。繪制單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)時(shí)的受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計(jì)算曲線下面積（AUC），探究聯(lián)合應(yīng)用DCP及AFP相較于單獨(dú)檢測(cè)AFP對(duì)HCC的臨床診斷價(jià)值，以及DCP對(duì)AFP陰性患者的診斷效能。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。通過(guò)ROC曲線分析評(píng)估診斷效率。通過(guò)Spearman相關(guān)性分析明確腫瘤標(biāo)志物與HCC病理學(xué)特征的相關(guān)性。結(jié)果HCC患者血清AFP和DCP水平較正常患者顯著升高（Z值分別為?9.562、?11.678，P值均lt;0.05），DCP和AFP的聯(lián)合檢測(cè)優(yōu)于AFP單獨(dú)檢測(cè)（Z=5.309，Plt;0.01）。DCP存在對(duì)AFP陰性HCC患者的診斷能力（AUC=0.789，Plt;0.000 1），敏感度和特異度分別為61.64%和86.47%。血清DCP水平與腫瘤大?。╮=0.546，Plt;0.001）、TNM分期（r=0.306，Plt;0.001）、微血管侵犯（r=0.358，Plt;0.001）呈正相關(guān)，與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)（r=?0.220，Plt;0.05）。結(jié)論AFP、DCP的聯(lián)合檢測(cè)可提高HCC檢出率且DCP可用于AFP陰性HCC患者的補(bǔ)充篩查；DCP的表達(dá)水平與HCC臨床病理特征（包括腫瘤大小、TNM分期、微血管侵犯、腫瘤分化程度）之間存在相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：凝血酶原；癌，肝細(xì)胞；甲胎蛋白類；生物標(biāo)記，腫瘤

Efficacy of des-γ-carboxy-prothrombin in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and its association with the clinical features of hepatocellular carcinoma

LIU Zhi1，DU Xiaohong2，CHAI Wengang2.（1.Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China；2.First Department of Hepatobiliary Surgery，The First Hospital of Jilin University，Changchun 130021，China）

Corresponding author：CHAI Wengang，chaiwengang0@126.com（ORCID：0009-0005-3935-6316）

Abstract：Objective To investigate the value of des-γ-carboxy-prothrombin（DCP）in hepatocellular carcinoma（HCC）.Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 179 HCC patients who were admitted to The First Hospital of Jilin University from January 2020 to July 2021，and 207 healthy controls were enrolled as normal group.Magnetic particle chemiluminescence immunoassay was used to measure the serological levels of alpha-fetoprotein（AFP）and DCP.The receiver operating characteristic（ROC）curve was plotted for each indicator measured alone or in combination，and the area under the ROC curve（AUC）was calculated to investigate the value of DCP combined with AFP versus AFP alone in the diagnosis of HCC and the diagnostic efficacy of DCP in AFP-negative patients.The Mann-Whitney U test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups；the ROC curve was used to evaluate diagnostic efficiency；the Spearman correlation analysis was used to investigate the correlation of tumor markers with the pathological features of HCC.Results The patients with HCC had significantly higher serum levels of AFP and DCP than the normal group（Z=?9.562 and?11.678，Plt;0.05），and combined measurement of DCP and AFP had a better value than AFP measured alone（Z=5.309，Plt;0.01）.DCP had certaincapability in the diagnosis of AFP-negative HCC patients，with an AUC of 0.789（Plt;0.000 1），a sensitivity of 61.64%，and a specificity of 86.47%.Serum DCP level was positively correlated with tumor size（r=0.546，Plt;0.001），TNM stage（r=0.306，Plt;0.001），and microvascular invasion（r=0.358，Plt;0.001）and was negatively correlated with the degree of tumor differentiation（r=?0.220，Plt;0.05）.Conclusions The combined measurement of AFP and DCP can improve the detection rate of HCC，and DCP can be used for supplementary screening in AFP-negative HCC patients.The expression level of DCP is correlated with the clinicopathological features of HCC，including tumor size，TNM stage，microvascular invasion，and the degree of tumor differentiation.

Key words：Prothrombin；Carcinoma，Hepatocellular；alpha-Fetoproteins；Biomarkers，Tumor

原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率和死亡率是女性的2～3倍［1］。因肝癌早期無(wú)明顯癥狀，往往患者就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，5年生存率僅為18%［2］。當(dāng)前肝細(xì)胞癌（HCC）的篩查主要通過(guò)肝臟超聲顯像和血清甲胎蛋白（AFP）測(cè)定。而AFP在實(shí)際應(yīng)用中其特異度及敏感度欠佳，約40%肝癌患者AFP陰性。據(jù)2022版原發(fā)性肝癌診療指南及中國(guó)人群肝癌篩查指南［3-4］推薦，異常凝血酶原（DCP）可以作為肝癌早期診斷標(biāo)志物的補(bǔ)充。

脫-γ-羧基凝血酶原，又名維生素K缺乏或拮抗劑誘導(dǎo)的凝血酶原Ⅱ（prothrombin induced by vitamin-K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），為肝臟合成的無(wú)凝血活性的DCP，最早在1984年由Liebman等發(fā)現(xiàn)［5-6］。正常凝血酶原氨基酸末端含10個(gè)γ-羧化谷氨酸殘基，在維生素K缺乏、使用維生素K拮抗劑或肝功能障礙等情況下，凝血酶原前體羧化不足，全部或部分以谷氨酸殘基的形式出現(xiàn)在血液中，即表現(xiàn)為DCP血清學(xué)水平的升高［7-8］。44%～81%的HCC患者可表現(xiàn)為血清DCP水平升高［9］。與單獨(dú)使用每種生物標(biāo)志物相比，聯(lián)合檢測(cè)可能會(huì)提高HCC的早期診斷效力。因此，相關(guān)研究還有待進(jìn)一步考證。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象回顧性分析2020年1月—2021年7月吉林大學(xué)第一醫(yī)院收治的179例HCC患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［3］中的診斷路線圖，選取符合HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并梗阻性黃疸；（2）血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)前曾使用維生素K或其拮抗劑；（3）妊娠期女性。另納入207例健康人群作為對(duì)照組。

1.2檢測(cè)方法采用VACUETTE 3.5 mL血清管（454420），術(shù)前采肘靜脈血約3 mL，低溫避光保存，24 h內(nèi)分離。檢測(cè)儀器為北京熱景公司生產(chǎn)的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀C2000，應(yīng)用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清學(xué)指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)通過(guò)Kolmogorov-Smirno檢驗(yàn)及Shapiro-Wilk檢驗(yàn)檢測(cè)正態(tài)性；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；雙變量關(guān)聯(lián)性分析采用Spearman相關(guān)性分析。通過(guò)受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析評(píng)估診斷效率，并獲得曲線下面積（AUC）、臨界值（Cut-off值）、敏感度和特異度。使用Z檢驗(yàn)比較AUC。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 HCC組與對(duì)照組腫瘤標(biāo)志物水平比較HCC組患者中男137例（76.5%），女42例（23.5%），年齡33～78歲，平均（57.6±9.0）歲。HCC組和對(duì)照組血清AFP含量的中位值分別為11.62（3.42～431.20）ng/mL和2.97（2.23～4.09）ng/mL。HCC組和對(duì)照組血清DCP含量的中位值分別為135.80（26.90～944.20）ng/mL和13.29（7.96～24.00）ng/mL。HCC組患者的血清AFP和DCP濃度均顯著高于對(duì)照組（Z=?9.562、?11.678，P值均lt;0.05）（圖1）。結(jié)果表明HCC組患者血清AFP和DCP水平較對(duì)照組患者顯著升高，DCP可用于HCC的血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)。

2.2 DCP和AFP診斷HCC的效能評(píng)價(jià)分別繪制DCP和AFP的ROC曲線以評(píng)估其作為腫瘤標(biāo)志物的效能。如表1所示，兩種標(biāo)志物在區(qū)分HCC組和對(duì)照組方面

都表現(xiàn)出顯著的診斷效能（DCP：AUC=0.845，95%CI：0.804～0.879；AFP：AUC=0.782，95%CI：0.738～0.822）。且與AFP相比，DCP具有更佳的表現(xiàn)（Z=2.079，P=0.376）。DCP和AFP的Cut-off值通過(guò)Youden指數(shù)獲得。為了區(qū)分HCC和健康對(duì)照，DCP的最佳Cut-off值為44.75 ng/mL，表現(xiàn)出64.25%的敏感度和93.24%的特異度。對(duì)于AFP，最佳Cut-off值是7.28 ng/mL，敏感度和特異度分別為58.66%和98.55%。為了評(píng)估DCP是否提高了AFP對(duì)HCC的辨別能力，進(jìn)一步比較聯(lián)合應(yīng)用兩種標(biāo)志物和單獨(dú)檢測(cè)AFP的診斷效果。如圖2和表1所示，AFP+DCP聯(lián)合檢測(cè)的AUC顯著大于單獨(dú)的AFP（0.884 vs 0.782，Z=5.309，Plt;0.01）。兩種聯(lián)合標(biāo)志物的診斷敏感度和特異度分別提高到78.77%和93.72%。

2.3 DCP在診斷AFP陰性HCC患者中的價(jià)值為了進(jìn)一步明確DCP在AFP陰性HCC中的診斷作用，再次行ROC分析。如圖3所示，DCP在區(qū)分AFP陰性HCC和健康對(duì)照組方面表現(xiàn)出較高的臨床應(yīng)用價(jià)值（AUC=0.789，95%CI：0.723～0.855，Plt;0.000 1），敏感度和特異度分別為61.64%和86.47%，Cut-off值為34.98 ng/mL。以AFPgt;7 ng/mL和DCPgt;40 ng/mL作為陽(yáng)性檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算HCC組AFP和DCP的陽(yáng)性率，AFP的陽(yáng)性率為59.2%（106/179），DCP的陽(yáng)性率為65.9%（118/179），且在AFP陰性的HCC患者中，DCP的陽(yáng)性率為56.2%（41/73）。

2.4 DCP與HCC臨床特征的關(guān)系血清DCP濃度與腫瘤大小、TNM分期、微血管侵犯呈正相關(guān)（P值均lt;0.01），血清DCP水平與分化程度呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.01）（表2）。

3討論

自1984年Liebman報(bào)道DCP在HCC患者血漿中升高以來(lái)，DCP逐漸被當(dāng)作HCC標(biāo)志物應(yīng)用于臨床［10］。相關(guān)研究［11-13］表明，DCP不僅存在于HCC組織中，還存在于HCC周圍的非癌組織中，甚至存在于一些良性肝病中，如急、慢性肝炎。在本研究對(duì)照組中，以DCP超過(guò)40 ng/mL作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，則有8.7%（18/207）的健康對(duì)照者出現(xiàn)DCP的升高，這也間接反映了DCP產(chǎn)生機(jī)制的復(fù)雜性。目前關(guān)于引起血清DCP升高機(jī)制的學(xué)說(shuō)主要有兩種：一是HCC組織內(nèi)的缺氧狀態(tài)［14-15］；二是HCC細(xì)胞表型改變［15］。

據(jù)指南建議，DCP可作為肝癌早期診斷標(biāo)志物，特別是對(duì)于血清AFP陰性人群［16］。如本研究所示，HCC患者與健康對(duì)照組的AFP、DCP水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05），DCP的診斷效能優(yōu)于AFP（Plt;0.05）。與此同時(shí)，本研究以AFPgt;7 ng/mL和DCPgt;40 ng/mL作為陽(yáng)性檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，得出AFP的陽(yáng)性率為59.2%（106/179），DCP的陽(yáng)性率為65.9%（118/179），且在AFP陰性的HCC患者中，DCP的陽(yáng)性率為56.2%（41/73）。另外，對(duì)入組的AFP陰性HCC群體進(jìn)行DCP的ROC分析，結(jié)果顯示AUC為0.789，敏感度和特異度分別為61.64%和86.47%，表明DCP在區(qū)分AFP陰性HCC和健康對(duì)照組方面具有良好的診斷效力。盡管研究結(jié)果顯示出DCP更佳的診斷效力，但并不認(rèn)為DCP可以取代AFP在HCC診斷中的地位。因?yàn)镠CC血清標(biāo)志物的單獨(dú)檢測(cè)優(yōu)劣不一，更多研究?jī)A向于通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)提高腫瘤早期篩查能力。其中，基于多項(xiàng)指標(biāo)的GALAD模型、BALAD評(píng)分及GAAD算法均被證實(shí)在HCC早期診斷中具有重要實(shí)用價(jià)值［17-18］。因此，AFP、DCP的聯(lián)合檢測(cè)可提高HCC檢出率，降低漏診率。除此之外，本研究探討了DCP與AFP之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示DCP與AFP之間的相關(guān)性較弱（r=0.264，Plt;0.01），而更多結(jié)論則認(rèn)為，DCP與AFP之間沒(méi)有相關(guān)性［19-21］，這一點(diǎn)可以從二者的產(chǎn)生機(jī)制來(lái)解讀。

在本研究中，分析了DCP與HCC臨床病理特征之間的關(guān)系，結(jié)果顯示血清DCP濃度與腫瘤大小、TNM分期、微血管侵犯呈正相關(guān)，與分化程度呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果反映出DCP在病情及預(yù)后評(píng)估方面的作用，即DCP越高，往往伴隨著瘤體越大，臨床分期越高，存在血管侵犯、分化程度越低，預(yù)后相對(duì)也更差。既往腫瘤多發(fā)及合并衛(wèi)星灶被視為術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，在本研究中這兩項(xiàng)病理特征與DCP未見(jiàn)相關(guān)性。故而DCP在一定程度上可用于患者預(yù)后的評(píng)估。本研究的局限性在于研究類型為單中心回顧性研究，且未能對(duì)術(shù)后患者的DCP水平進(jìn)行隨訪，故而未能反映DCP在HCC療效評(píng)估方面的作用，期待未來(lái)多中心前瞻性研究以進(jìn)一步明確DCP在HCC臨床應(yīng)用的價(jià)值。

倫理學(xué)聲明：本研究符合1964年《赫爾辛基宣言》的倫理標(biāo)準(zhǔn)并獲得吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：AF-IRB-032-06。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉智負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)資料，資料分析，撰寫論文及修改論文；杜曉宏、柴文剛負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-19；錄用日期：2024-03-11

本文編輯：王亞南

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