求同存異，兼容并濟

摘要：在慢加急性肝衰竭（ACLF）這一概念被提出的近30年來，隨著對其發(fā)病機制、診斷標準、治療措施等各個方面研究的不斷深入，來自全球范圍內的相關診療共識指南也在不斷更新，但ACLF的定義始終未得到統(tǒng)一，定義的不同必然會阻礙諸多治療手段、預后評分、診療意見的推廣應用。近年來，肝病學專家們不斷提出了統(tǒng)一ACLF定義的方式方法，求同存異，取長補短，最終力求使ACLF的定義趨于一致。

關鍵詞：慢加急性肝功能衰竭；定義；演變

基金項目：北京市高層次公共衛(wèi)生技術人才建設基金資助項目（學科帶頭人-01-12）；北京市醫(yī)院管理中心“登峰”計劃專項經費資助項目（DFL20221501）

Unified consensus and evolution of the definition of acute-on-chronic liver failure：Seeking common ground while reserving differences

XU Manman，CHEN Yu.（Fourth Department of Liver Disease Center，Beijing YouAn Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China）

Corresponding author：CHEN Yu，chybeyond1071@ccmu.edu.cn（ORCID：0000-0003-1906-7486）

Abstract：The concept of acute-on-chronic liver failure（ACLF）has been introduced for nearly 30 years，and with extensive research on its pathogenesis，diagnostic criteria，and treatment strategies，related consensus statements and guidelines have been constantly updated in China and globally；however，there is still a lack of a unified definition of ACLF，and such differences in definition may inevitably hinder the application and implementation of various treatment methods，prognostic scoring systems，and clinical recommendations.In recent years，hepatology experts have continuously proposed methods to unify the definition of ACLF，seeking common ground while reserving differences and drawing on the strengths of various definitions，in order to achieve a more unified definition of ACLF.

Key words：Acute-on-Chronic Liver Failure；Definition；Evolution

Research funding：Construction Project of High-level Technology Talents in Public Health（Discipline Leader-01-12）；Beijing Hospitals Authority’s Ascent Plan（DFL20221501）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是獨立于失代償期肝硬化和急性肝衰竭的高病死率的臨床綜合征，是發(fā)生在慢性肝病基礎上的急性打擊出現(xiàn)的綜合征。盡管這一概念已被提出近30年，但ACLF的定義及診斷標準仍未在全球范圍內統(tǒng)一。隨著對ACLF研究的不斷深入，其發(fā)病機制、誘發(fā)因素和臨床病程等得到越來越清晰的認知，然而，除基礎病因治療外，針對ACLF的特異性治療卻一直未能取得重大進展，肝移植是目前部分ACLF患者唯一明確有效的治療手段。究其原因，ACLF定義的差異帶來的阻礙不容小覷。

1關于ACLF定義及診療共識指南的不斷更新

自1995年ACLF的概念［1］被提出后，隨著研究的深入，來自世界各地的肝病學會在不斷更新ACLF相關診療指南或共識（圖1）。APASL于2004年成立了ACLF工作組，于2009年發(fā)布了首個APASL-ACLF的共識［2］，該共識基于專家意見，并隨后經臨床數(shù)據(jù)隊列驗證，先后于2014年、2019年進行了更新［3-4］，預計將于2024年更新最新版；中華醫(yī)學會肝病學分會先后2006年、2012年、2018年與2024年更新了肝衰竭指南，包含了ACLF的相關診療意見。以上是國內臨床醫(yī)生應用最多、也是亞洲學者應用最多的ACLF診斷標準，以肝衰竭（膽紅素升高和凝血功能障礙）為起病的臨床特點。而來自西方國家的EASL［5］和NACSELD［6］定義下的ACLF表現(xiàn)為在肝硬化基礎上的多器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、循環(huán)和呼吸）。此外，我國學者針對乙型肝炎感染人群建立了COSSH標準［7］，接近于EASL-ACLF標準。

2 ACLF定義的差異阻礙了治療手段的進展

盡管國內外指南在不斷更新，但ACLF定義及診斷標準之間的差異始終存在。由于缺乏統(tǒng)一的定義，ACLF特異性治療的研究進展受到限制［8］。相同的治療方法（如干細胞治療［9-10］、人工肝支持治療［11-12］和粒細胞集落刺激因子［13-14］等）在不同標準定義的ACLF患者中表現(xiàn)出的療效不同。此外，預后評分在不同的診斷標準下的預測價值同樣參差不齊，導致治療策略的差異，包括何時選擇肝移植或姑息治療［15-17］。ACLF定義的不一致已經阻礙了疾病的診療進展，縮小這些差異或統(tǒng)一診斷標準是亟需解決的問題。

眾所周知，東西方國家慢性肝病的病因存在一定差異，西方國家以酒精性和代謝相關功能障礙引起肝脂肪變?yōu)橹?，而東方國家以HBV感染為主。近年來，隨著社會、經濟、醫(yī)療水平等因素影響，以及乙型肝炎抗病毒藥物的普遍應用，東方國家ACLF患者的病因正發(fā)生變遷，逐漸向西方國家靠攏。全球性慢性肝病病因趨于一致，統(tǒng)一ACLF定義也是大勢所趨。

3國內外關于統(tǒng)一ACLF定義的建議

近年來，為減少ACLF定義之間的差異，來自全球不同地區(qū)的肝病學者都在致力于創(chuàng)建標準化的診斷標準，整合來自各種定義的關鍵要素（圖2）。

為了減少不同定義之間的差異，更好地促進與ACLF相關的研究成果，2014年WGO首次為統(tǒng)一ACLF定義作出嘗試［18］，提出將ACLF根據(jù)慢性肝病分為三類：A型（非肝硬化）、B型（代償性肝硬化）和C型（失代償性肝硬化）。這一分類隨后在2018年版CMA肝衰竭指南［19］中獲得認可，但未得到其他主流肝病學會的認可。

直到2022年，ACG發(fā)布了首個ACLF診療指南［20］。該指南總結了3種ACLF定義（APASL/EASL/NACSELD）的臨床特征，并將ACLF定義為慢性肝病患者發(fā)生的一種潛在的可逆性疾病，伴或不伴肝硬化，在缺乏適當治療、肝臟支持或肝移植的情況下，可導致多器官衰竭和3個月內死亡。ACLF可通過存在慢性肝病、血清總膽紅素升高和INR延長來識別，并可通過存在腎臟、呼吸、循環(huán)或腦功能衰竭來支持診斷。這一定義再次認可了ACLF可以發(fā)生在3種慢性肝病基礎上，強調了肝損傷標志物作為ACLF的初始表現(xiàn)及其潛在可逆性的重要性。

2023年，陳煜教授團隊根據(jù)ACLF發(fā)病時肝臟和肝外器官衰竭的特征這一新視角，提出了新的統(tǒng)一ACLF定義的方法，將ACLF臨床表現(xiàn)分為2類：Ⅰ型ACLF主要表現(xiàn)為慢性肝病基礎上的急性肝損傷，主要累及肝臟，以黃疸、凝血功能障礙為特征，伴或不伴肝性腦病，具有一定的可逆性。Ⅱ型ACLF同樣發(fā)生在慢性肝病伴急性肝功能失代償?shù)谋尘跋?，除發(fā)病時肝功能障礙外，在發(fā)病1周內至少伴有1種肝外器官功能衰竭，包括腎、腦、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)。該觀點發(fā)表在國內外權威肝病學術期刊［21-23］（圖3）。

為驗證該觀點的科學性，陳煜教授團隊初步開展了一項回顧性隊列研究［24］，納入了582例符合膽紅素升高（≥5 mg/dL）和INR延長（≥1.5）標準的患者，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進行分型，結果顯示，Ⅰ型ACLF 535例（91.9%），Ⅱ型ACLF 47例（8.1%）。Ⅰ型ACLF主要由非肝硬化肝病（28.2%）和代償性肝硬化（56.8%）引起，28、90天的病死率分別為15.5%和27.5%；包括MELD、MELD-Na、CLIF-C ACLF評分在內的預測評分均可有效預測Ⅰ型ACLF患者的預后。Ⅱ型ACLF主要發(fā)生在肝硬化（95.7%）患者中，Ⅱ型ACLF患者病情危重，28天和90天病死率分別為38.3%和53.2%，預后較Ⅰ型ACLF差。CLIF-C ACLF評分對Ⅱ型ACLF有較好的預測價值，但MELD和MELD-Na評分可能會低估疾病的嚴重程度。

從基礎肝病背景、器官衰竭類型、臨床指標來看，Ⅰ型ACLF更符合APASL和CMA肝病學分會發(fā)布的ACLF診斷標準，Ⅱ型ACLF更接近EASL-CLIF診斷標準。本研究結果表明，Ⅰ型和Ⅱ型ACLF在基礎肝病、臨床特征和預后方面存在差異，強調了對每種類型采用不同預后評分系統(tǒng)的重要性。該分型基本囊括了目前主流的ACLF診斷標準，強調了ACLF應以肝衰竭起病的特點，同時認可了存在多臟器衰竭的臨床表現(xiàn)，支持根據(jù)不同分型采用個體化的預測評分系統(tǒng)；兼容并濟，求同存異，為統(tǒng)一ACLF定義提供新的方向，并有望為ACLF的診斷和治療策略提供循證指導。然而，作為一項單中心回顧性研究，樣本量有限，需要通過多中心、大樣本、前瞻性隊列研究進一步驗證，以探索這種新型ACLF分類的特點。目前，CGSLD正在全國30多家中心開展前瞻性、多中心隊列研究，未來將為ACLF的定義、分型和診治提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

2024年，AASLD發(fā)布了ACLF診療指南［25］，將慢性肝病分為3種類型，將膽紅素升高和INR延長定義為ACLF的初始癥狀，但還需要至少1種肝外器官功能衰竭（神經、循環(huán)、呼吸或腎臟）。當前的指南共識都認可了ACLF的可逆性，這可能發(fā)生在有或無肝硬化的患者中。最近，來自APASL的Srain教授提出了統(tǒng)一不同定義的建議［26］：一種建議是重新定義ACLF，仍然強調ACLF的核心是肝功能障礙，伴或不伴腎功能障礙（血清肌酐gt;1.5 mg/dL），并與較高的28天病死率相關。另一種建議是將ACLF重新劃分為2種類型：A型包括APASL-ACLF，也可以包括日本標準，可以根據(jù)AARC評分進行分級。B型包括EASL-CLIF定義的ACLF，包括COSSH和NACSELD定義，并可根據(jù)器官衰竭的CLIF-SOFA評分進行分級。

4小結與展望

綜上可知，ACLF患者的肝損傷應通過高膽紅素血癥和起病時INR延長來識別，大多數(shù)國家和地區(qū)對ACLF的慢性肝病基礎和可逆性已達成共識。來自世界各地的ACLF診療指南和共識表明，建立統(tǒng)一的ACLF定義是全球性目標，但這一目標尚未實現(xiàn)。根據(jù)ACLF發(fā)病時器官衰竭特征進行統(tǒng)一歸類的新視角，綜合了東西方ACLF的疾病特征。該分型貼合臨床實踐，有望幫助臨床醫(yī)生制訂個體化治療策略，評估疾病預后，并確定肝移植的緊迫性。使臨床醫(yī)生對患者進行更科學的管理和干預，從而更有效、合理地利用醫(yī)療資源。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：徐曼曼負責撰寫論文；陳煜負責擬定寫作思路，指導論文撰寫并修改論文。

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收稿日期：2024-10-01；錄用日期：2024-10-20

本文編輯：林姣

引證本文：XU MM， CHEN Y. Unified consensus and evolution of the definition of acute-on-chronic liver failure： Seeking common ground while reserving differences[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2173-2176.

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