貝伐珠單抗治療對(duì)晚期結(jié)腸癌患者免疫功能和腫瘤標(biāo)志物水平的影響

【摘要】目的 分析貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌對(duì)患者免疫功能及腫瘤標(biāo)志物水平的影響和改善作用，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 選取2019年12月至2024年1月常州市武進(jìn)人民醫(yī)院收治的101例晚期結(jié)腸癌患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組[50例，F(xiàn)OLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）化療方案]和觀察組（51例，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX化療方案）。14 d為1個(gè)化療周期，兩組患者均治療4個(gè)周期。觀察對(duì)比兩組患者治療4個(gè)周期后的臨床療效，治療前、治療4個(gè)周期后的免疫功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平的變化。結(jié)果 治療4個(gè)周期后觀察組患者總緩解率（ORR）高于對(duì)照組；與治療前比，治療4個(gè)周期后兩組患者免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）水平、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均降低，但觀察組均高于對(duì)照組；CD8+百分比均升高，但觀察組低于對(duì)照組；糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原242（CA242）和癌胚抗原（CEA）水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX化療方案在晚期結(jié)腸癌治療中提高了臨床治療效果，有效緩解患者免疫受損，延長(zhǎng)患者壽命，降低腫瘤標(biāo)志物水平，安全性好。

【關(guān)鍵詞】貝伐珠單抗 ; 晚期結(jié)腸癌 ; 免疫功能 ; 腫瘤標(biāo)志物

【中圖分類號(hào)】R735.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.24.0096.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.030

結(jié)腸癌容易在乙狀結(jié)腸處產(chǎn)生，在癌癥早期階段，患者沒(méi)有明顯不適，隨著時(shí)間的推遲，患者會(huì)出現(xiàn)腹痛、便血等癥狀，該疾病主要發(fā)生在40～50歲的人群，死亡率高。FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）是治療結(jié)腸癌的常用方案，奧沙利鉑能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，氟尿嘧啶可通過(guò)阻斷蛋白質(zhì)合成，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，亞葉酸鈣可以增強(qiáng)氟尿嘧啶的抗腫瘤作用，減少化療藥物的毒性反應(yīng)，優(yōu)化療效，但該方案療效有限，單獨(dú)使用時(shí)仍無(wú)法達(dá)到臨床預(yù)期，影響患者生活質(zhì)量[1]。貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的藥物，能干預(yù)腫瘤血管新生，限制腫瘤生長(zhǎng)、蔓延和播散，在結(jié)腸癌治療中療效好且安全[2]。鑒于此，本文旨在分析貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2024年1月常州市武進(jìn)人民醫(yī)院收治的101例晚期結(jié)腸癌患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（50例）和觀察組（51例）。對(duì)照組患者年齡35～65歲，平均（49.62±3.16）歲；男性27例，女性23例；橫結(jié)腸癌、乙狀結(jié)腸癌、升結(jié)腸癌、回盲部癌、降結(jié)腸癌分別有11、15、9、3、12例。觀察組患者年齡34～66歲，平均（50.13±3.57）歲；男性26例，女性25例；橫結(jié)腸癌、乙狀結(jié)腸癌、升結(jié)腸癌、回盲部癌、降結(jié)腸癌分別有12、17、10、2、10例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[3]中關(guān)于晚期結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵TNM分期[4]為Ⅳ期；⑶影像學(xué)檢測(cè)可客觀評(píng)價(jià)的可測(cè)量病灶；⑷東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）[5]評(píng)分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并免疫系統(tǒng)障礙；⑵合并化學(xué)治療禁忌證；⑶合并臟器功能全面衰退。本研究經(jīng)常州市武進(jìn)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)嚴(yán)格審查并批準(zhǔn)，且所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均接受基礎(chǔ)治療，包括對(duì)癥、營(yíng)養(yǎng)、抗感染、止吐、止痛等。對(duì)照組患者接受FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶，隨后氟尿嘧啶）化療方案治療，首日將85 mg/m2注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg/支）溶于5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注2 h；400 mg/m2的5-氟尿嘧啶注射液靜推，隨后2 400 mg/m2的5-氟尿嘧啶注射液［津藥和平（天津）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL∶0.25 g］維持46～48 h；400 mg/m2注射用亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023636，規(guī)格：50 mg/支）靜滴。在同樣接受上述化療時(shí)，觀察組患者加用5 mg/kg體質(zhì)量貝伐珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，注冊(cè)證號(hào)SJ20170035，規(guī)格：100 mg∶4 mL）溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，和化療藥物同時(shí)進(jìn)行靜脈滴注，每2周進(jìn)行一次治療。14 d為1個(gè)化療周期，兩組患者均治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療4個(gè)周期后，療效判定遵循相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，病灶完全消失，且維持時(shí)間≥4周判定為完全緩解（CR）；病灶最長(zhǎng)徑之和縮小≥30%，且維持時(shí)間≥4周判定為部分緩解（PR）；病灶最長(zhǎng)徑之和縮小lt;30%，或增大≤20%判定為疾病穩(wěn)定（SD）；病灶最長(zhǎng)徑之和增大gt;20%，或有新病灶出現(xiàn)判定為疾病進(jìn)展（PD）[6]?？偩徑饴剩∣RR）為CR+PR。⑵免疫功能。在治療前與治療4個(gè)周期后，采集兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，取3 mL經(jīng)3 500 r/min離心15 min后提取上層血清，采用免疫比濁法[試劑盒來(lái)自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司]來(lái)檢測(cè)血免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）水平；另采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，使用流式細(xì)胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BriCyte E6）檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑶腫瘤標(biāo)志物水平。于治療前與治療4個(gè)周期后，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)3 500 r/min離心15 min后提取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法［試劑盒來(lái)自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司］檢測(cè)血清糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原242（CA242）和癌胚抗原（CEA）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療4個(gè)周期后觀察組患者的ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者免疫功能比較 與治療前比，治療4個(gè)周期后兩組患者IgA、IgG水平、CD4+百分比和CD4+/CD8+比值均降低，且觀察組均高于對(duì)照組；兩組患者CD8+百分比水平均升高，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 治療4個(gè)周期后，兩組患者血清CA199、CA125、CA242和CEA水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

長(zhǎng)期以來(lái)，隨著社會(huì)的進(jìn)步，人們的生活方式發(fā)生了翻天覆地的變化，我國(guó)居民飲食結(jié)構(gòu)不斷改變，人們攝入越來(lái)越多的高脂肪、低纖維食物，居民生活壓力也不斷增加，結(jié)腸癌的發(fā)病率在人群中逐年遞增，對(duì)患者的身體素質(zhì)和生活質(zhì)量產(chǎn)生很大危害。當(dāng)前，晚期結(jié)腸癌的治療因其病因多樣（高脂飲食、遺傳及腸道良性疾病惡變等）和癥狀復(fù)雜（胃腸功能紊亂、腸梗阻、血便及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀）挑戰(zhàn)重重。腫瘤依靠從身體的血管輸送而來(lái)的氧和所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)一步生長(zhǎng)，因此腫瘤與人體的供血有更深的聯(lián)系。FOLFOX方案是晚期結(jié)腸癌常用的化療方案之一，其主要藥物包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶，其優(yōu)點(diǎn)在于能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散，在一定程度上控制病情進(jìn)展，然而，該方案也存在如骨髓抑制、增加感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)、胃腸道反應(yīng)等缺點(diǎn)[7]。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和分子靶向治療技術(shù)的不斷發(fā)展，貝伐珠單抗作為針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的治療藥物，對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖和發(fā)育有很好的治療效果，在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)及廣闊的實(shí)踐潛力。貝伐珠單抗可以抑制人體內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，從而阻礙了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，主要方式是貝伐珠單抗會(huì)與內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的受體產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而最終導(dǎo)致新生血管的不斷減少，腫瘤細(xì)胞需要的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也因此減少，最終走向凋亡。晚期結(jié)腸癌患者機(jī)體免疫功能發(fā)生顯著變化，IgA可阻止病原體附著細(xì)胞，構(gòu)建感染防護(hù)屏障；IgG通過(guò)免疫調(diào)節(jié)和抗感染間接影響疾病進(jìn)程；CD4+細(xì)胞激活免疫細(xì)胞，CD8+直接抑制癌細(xì)胞，CD4+/CD8+比值下降預(yù)警疾病惡化、免疫削弱及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究結(jié)果顯示，治療4個(gè)周期后，相較對(duì)照組，觀察組ORR更高；觀察組患者的IgA、IgG水平、CD4+和CD4+/CD8+比值更高，而CD8+水平更低，這提示晚期結(jié)腸癌患者使用貝伐珠單抗治療能夠提升臨床療效，且可以通過(guò)保護(hù)或促進(jìn)免疫細(xì)胞的恢復(fù)，減輕化療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響。貝伐珠單抗精準(zhǔn)作用于腫瘤血管生成環(huán)節(jié)，通過(guò)結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A），阻斷其與VEGF受體-2結(jié)合，抑制腫瘤新生血管構(gòu)建，阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)與氧供，遏制腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移[8-9]。腫瘤標(biāo)志物與晚期結(jié)腸癌患者的腫瘤細(xì)胞增殖等生物過(guò)程緊密相關(guān)。CA199異常升高提示腫瘤轉(zhuǎn)移或進(jìn)展；CA125升高表明結(jié)腸癌細(xì)胞分泌或腹膜轉(zhuǎn)移；CA24升高提示腫瘤情況；CEA對(duì)結(jié)腸癌診斷等關(guān)鍵，濃度上升預(yù)示腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。以上腫瘤標(biāo)志物的水平變化與晚期結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療4個(gè)周期后，比之對(duì)照組，觀察組患者血清CA199、CA125、CA242和CEA水平均更低。這表明貝伐珠單抗能夠很好控制晚期結(jié)腸癌患者的腫瘤生長(zhǎng)，減輕腫瘤負(fù)荷，有良好的安全性。貝伐珠單抗抑制VEGF-A，阻斷腫瘤血管生成，影響腫瘤代謝與微環(huán)境，減少腫瘤標(biāo)志物釋放；該藥物聯(lián)合化療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤標(biāo)志物水平，還可保護(hù)免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)清除能力，進(jìn)一步降腫瘤標(biāo)志物水平[10-11]。

綜上，針對(duì)晚期結(jié)腸癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX化療方案療效卓越，可有效降低腫瘤標(biāo)志物，減輕免疫損傷，安全性較高。然而，本研究仍存在樣本量有限、單中心等局限性，未來(lái)需進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模、多中心聯(lián)合開展研究，以更全面地評(píng)估該治療方案的長(zhǎng)期療效和安全性。此外也需深入探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療的具體作用機(jī)制及不同患者群體對(duì)該治療方案的反應(yīng)差異。

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