促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位伴不孕癥的療效評估

【摘要】目的 評估促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)對子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）伴不孕癥患者性激素、炎癥因子及妊娠情況的影響。方法 選取2020年1月至2021年11月南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院收治的104例EMS伴不孕癥患者，通過隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（52例，失訪1例）和觀察組（52例，失訪2例），對照組行單純腹腔鏡手術(shù)治療，觀察組行腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療，療程6個(gè)月，所有患者術(shù)后均定期隨訪12個(gè)月。比較兩組患者術(shù)后6個(gè)月的臨床療效，術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月激素水平、炎癥因子指標(biāo)水平，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況與隨訪期間妊娠情況、復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 術(shù)后6個(gè)月觀察組患者臨床總有效率高于對照組；與術(shù)前比，術(shù)后6個(gè)月兩組患者血清促黃體生成激素（LH）、孕酮（P）、卵泡刺激素（FSH）及白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均下降，且觀察組均低于對照組；觀察組術(shù)后12個(gè)月妊娠率高于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組（均Plt;0.05）；而兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMS伴不孕癥患者的臨床療效顯著，能有效改善性激素水平，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率，減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 ; 不孕 ; 子宮內(nèi)膜異位癥 ; 妊娠 ; 腹腔鏡手術(shù) ; 炎癥因子 ; 卵巢功能

【中圖分類號】R711.71 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.24.0093.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.029

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis， EMS）為育齡期女性常見的婦科疾病之一，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，癥狀多樣，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生育能力，是不孕癥的重要原因。當(dāng)前，手術(shù)治療是EMS伴不孕癥主要療法，能直觀處理病灶，改善盆腔環(huán)境，但單純腹腔鏡手術(shù)也可能無法徹底清除所有病灶，致使遺留病灶復(fù)發(fā)，且手術(shù)過程易損傷子宮卵巢，降低卵巢儲備功能，因此術(shù)后輔助治療也至關(guān)重要[1]。醋酸亮丙瑞林屬于促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a），能夠模擬天然促性腺激素釋放激素（GnRH）的生物活性，并通過與垂體前葉GnRH受體結(jié)合，有效遏制垂體促性腺激素的釋放過程，從而促使雌激素水平顯著降低，達(dá)到縮小病灶、減輕癥狀的目的，或可防治術(shù)后復(fù)發(fā)[2]?；诖耍狙芯恐荚诜治龈骨荤R手術(shù)聯(lián)合GnRH-a對EMS伴不孕癥的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年11月南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院收治的104例EMS伴不孕癥患者，通過隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（52例，失訪1例）和觀察組（52例，失訪2例）。對照組患者年齡24～38歲，平均（30.19±1.52）歲；妊娠次數(shù)為1～3次，平均（2.18±0.25）次；EMS病程1～5年，平均（4.16±0.24）年；美國生育學(xué)會EMS分期[3]：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為10、14、16、11例；病灶直徑3～10 cm，平均（5.35±0.49）cm。觀察組患者年齡23～37歲，平均（29.89±1.47）歲；妊娠次數(shù)1～3次，平均（2.16±0.13）次；EMS病程1～7年，平均（4.05±0.73）年；美國生育學(xué)會EMS分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為8、13、17、12例；病灶直徑4～10 cm，平均（5.52±0.37）cm。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可進(jìn)行比較。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[4]中EMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合《不孕癥診斷指南》[5]中不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵排卵正常；⑶有生育需求；⑷性生活正常；⑸均為繼發(fā)性EMS不孕癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴因其他疾病或男性因素導(dǎo)致不孕不育；⑵存在其他類型婦科病癥；⑶合并免疫功能異常；⑷有盆腔、腹腔手術(shù)史；⑸合并輸卵管梗阻或功能障礙。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)委員會倫理批準(zhǔn)，患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)與治療方法 對照組患者于月經(jīng)結(jié)束后1周實(shí)行腹腔鏡手術(shù)，采用全身麻醉，取膀胱截石位，于臍下緣切口建立氣腹，氣腹壓維持在11～14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），置入觀察鏡[予光醫(yī)療（深圳）有限公司，型號：UFJ-2）]，另取右下腹麥?zhǔn)宵c(diǎn)及左下腹對應(yīng)點(diǎn)、兩點(diǎn)連線中點(diǎn)上方1 cm處作穿刺點(diǎn)，探查子宮內(nèi)膜病灶位置、大小及粘連情況。根據(jù)美國生育學(xué)會EMS分期及患者情況選擇手術(shù)方式，對于較小的病灶，可直接進(jìn)行電凝或切除；對于較大的囊腫，小心地剝離并完整取出。同時(shí)，檢查輸卵管是否通暢，如有粘連進(jìn)行松解，之后使用生理鹽水沖洗盆腔、腹腔，關(guān)閉切口。手術(shù)完成后，安置引流管以輔助體液引流，并應(yīng)用抗生素藥物以預(yù)防術(shù)后感染。在對照組治療方案的基礎(chǔ)上，觀察組患者于術(shù)后第1個(gè)月經(jīng)周期第1～5天接受GnRH-a治療，注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093852，規(guī)格：3.75 mg）皮下注射，3.75 mg/次，1次/4周，共注射6個(gè)月。兩組患者均于術(shù)后隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。分為完全緩解（腹痛、痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等癥狀消失，盆腔結(jié)節(jié)無壓痛感）、部分緩解（癥狀基本消失，盆腔結(jié)節(jié)壓痛感減輕）、無效（癥狀、盆腔結(jié)節(jié)壓痛感均未好轉(zhuǎn)或加?。4]?？傆行?[（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵激素水平。采取術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月患者第1次月經(jīng)來潮第1～3天的靜脈血5 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速，離心15 min，取上層血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清促黃體生成激素（LH）、孕酮（P）、卵泡刺激素（FSH）水平。⑶炎癥因子水平。血液采集、血清制備方法同⑵，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。⑷不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)患者治療期間陰道不規(guī)則出血、失眠、潮熱不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率等于各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。⑸妊娠、復(fù)發(fā)情況。統(tǒng)計(jì)患者治療后12個(gè)月妊娠率。復(fù)發(fā)率：B超檢查發(fā)現(xiàn)盆腔包塊重現(xiàn)，且陽性體征再現(xiàn)即為復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率=（復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，術(shù)前術(shù)后比較采用配對t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者術(shù)后6個(gè)月總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者激素水平比較 與術(shù)前比，術(shù)后6個(gè)月兩組患者血清LH、P、FSH水平均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 與術(shù)前比，術(shù)后6個(gè)月兩組患者血清IL-8、IL-6、TNF-α水平均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)、妊娠、復(fù)發(fā)情況比較 與對照組比，觀察組術(shù)后12個(gè)月妊娠率升高，術(shù)后12個(gè)月復(fù)發(fā)率降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

EMS患者臨床表現(xiàn)多樣，其成因復(fù)雜，不僅導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，還可能引發(fā)不孕、輸卵管堵塞等后果，危害女性健康。當(dāng)前，針對EMS伴不孕癥的主要治療策略聚焦于腹腔鏡手術(shù)，該手術(shù)優(yōu)勢在于微創(chuàng)、高清晰度視野，減少并發(fā)癥，保留生育能力，但術(shù)后有殘留，且該疾病復(fù)發(fā)率相對較高，因此，為降低患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，改善其預(yù)后，臨床多考慮在腹腔鏡術(shù)后進(jìn)行藥物治療。

醋酸亮丙瑞林通過抑制垂體促性腺激素的釋放，降低雌激素水平，縮小病灶并減輕癥狀；也可通過特異性地結(jié)合并激活下丘腦的GnRH受體，從而抑制FSH和LH分泌，進(jìn)一步阻斷了卵巢對這兩種激素的響應(yīng)，導(dǎo)致雌激素水平的顯著降低，進(jìn)而可以有效縮小病灶，減緩病情發(fā)展[6]。同時(shí)，醋酸亮丙瑞林可顯著改善患者疼痛、月經(jīng)紊亂等癥狀，有效改善卵巢功能，降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)激素水平的恢復(fù)和正?；?，改善卵巢微環(huán)境，提高卵子的質(zhì)量和數(shù)量，繼而提高了受孕的成功率，促進(jìn)妊娠，減少疾病復(fù)發(fā)[7]。在EMS伴不孕癥中會增加患者子宮內(nèi)膜增殖活性，擴(kuò)大異位子宮內(nèi)膜組織，刺激雌激素分泌，導(dǎo)致FSH、LH水平異常升高；P由卵巢黃體細(xì)胞分泌，在維持妊娠和調(diào)節(jié)月經(jīng)周期中起著重要作用，由于病灶和炎癥反應(yīng)，卵巢功能受損，導(dǎo)致P異常升高[8]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后觀察組總有效率、妊娠率均高于對照組，血清LH、P、FSH水平及復(fù)發(fā)率均低于對照組，這表明醋酸亮丙瑞林聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMS伴不孕癥患者的臨床療效顯著，能有效改善患者的性激素水平，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率。

炎癥因子在EMS伴不孕癥患者的復(fù)雜病理生理過程中發(fā)揮核心調(diào)控作用，IL-6可促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長與存活，加劇局部炎癥反應(yīng)，影響子宮內(nèi)膜容受性，增加不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；IL-8能夠吸引并激活炎癥細(xì)胞向EMS病灶聚集，進(jìn)一步破壞子宮內(nèi)膜的正常結(jié)構(gòu)與功能，阻礙胚胎著床；而TNF-α的過量表達(dá)可導(dǎo)致免疫失衡，不利于正常妊娠[9]。醋酸亮丙瑞林通過模擬天然GnRH并與其受體結(jié)合，阻斷了促性腺激素的釋放，降低了雌激素水平，減少了異位內(nèi)膜細(xì)胞對炎癥因子的分泌，通過抑制炎癥因子的釋放，有助于減輕EMS伴不孕癥患者病灶的炎癥反應(yīng)；且醋酸亮丙瑞林具有良好的緩釋性能，是經(jīng)改良的緩釋制劑，有助于保持體內(nèi)藥物濃度的穩(wěn)定性，安全性良好[10]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后觀察組患者血清IL-6、IL-8、、TNF-α水平均低于對照組；治療期間觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率也低于觀察組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療可減輕EMS伴不孕癥患者炎癥反應(yīng)，并保障治療的安全性。

綜上，GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMS伴不孕癥患者的臨床療效顯著，能有效改善性激素水平，提高妊娠率，降低復(fù)發(fā)率，減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，且安全性良好，可在臨床推廣應(yīng)用。

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