葛根素通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1/腫瘤抑制基因P53蛋白/核因子相關(guān)因子2通路調(diào)控糖尿病大鼠白內(nèi)障進(jìn)程的機(jī)制研究

【摘要】目的 研究葛根素通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1（SIRT1）/腫瘤抑制基因P53蛋白（P53）/核因子相關(guān)因子2（NRF2）通路對(duì)糖尿病性白內(nèi)障大鼠發(fā)展進(jìn)程的調(diào)控作用，為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)。方法 選取無特定病原體（SPF）級(jí)雄性SD大鼠36只，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，對(duì)照組（12只）和模型組（24只），對(duì)照組采用0.1 mmol/L檸檬酸緩沖液進(jìn)行腹腔注射，模型組采用鏈脲佐菌素腹腔注射以構(gòu)建糖尿病大鼠模型。造模成功后，將模型組分為糖尿病組（12只）和葛根素組（12只），對(duì)照組和糖尿病組大鼠均采用腹腔注射生理鹽水進(jìn)行干預(yù)，葛根素組大鼠采用腹腔注射葛根素干預(yù)。3組大鼠均持續(xù)干預(yù)12周。觀察比較3組大鼠干預(yù)4、8、12周后晶狀體渾濁程度，干預(yù)12周后晶狀體丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）及晶狀體SIRT1、NRF2、P53、細(xì)胞核因子κB（NF-κB）蛋白質(zhì)表達(dá)水平。結(jié)果 干預(yù)4、8、12周后糖尿病組與葛根素組大鼠晶狀體渾濁程度均更高，干預(yù)12周后葛根組大鼠晶狀體渾濁程度低于糖尿病組；與對(duì)照組比，干預(yù)12周后糖尿病組與葛根素組大鼠MDA水平及P53、NF-кB蛋白質(zhì)表達(dá)水平均升高，葛根素組低于糖尿病組，糖尿病組與葛根素組大鼠SOD、GSH-PX水平及SIRT1、NRF2蛋白質(zhì)表達(dá)水平均降低，葛根素組均高于糖尿病組（均Plt;0.05）；干預(yù)4、8周后糖尿病組和葛根素組大鼠晶狀體渾濁程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。結(jié)論 葛根素可通過調(diào)節(jié)SIRT1/P53/NRF2通路來調(diào)控大鼠氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡，從而對(duì)大鼠的糖尿病性白內(nèi)障的進(jìn)程起到改善作用。

【關(guān)鍵詞】糖尿病性白內(nèi)障 ; 葛根素 ; 氧化應(yīng)激

【中圖分類號(hào)】R285 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.24.0028.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.009

糖尿病性白內(nèi)障（diabetic cataract，DC）是一種常見的代謝性白內(nèi)障，如今已成為糖尿病眼部并發(fā)癥中僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的第二大致盲眼病[1]。DC的發(fā)病主要是由于血糖濃度過高導(dǎo)致晶狀體內(nèi)、外滲透壓發(fā)生急劇變化，晶狀體吸水過多，以及房水中營養(yǎng)物質(zhì)和離子的比例失調(diào)、酸堿平衡度改變，干擾或影響晶狀體正常代謝而形成[2]。葛根是中醫(yī)廣泛使用的一種治療草藥，其中葛根素是葛根中提取出的一種化合物，其具有調(diào)節(jié)免疫功能、減輕炎癥反應(yīng)、降低血糖及抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用[3]。沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1（SIRT1）/腫瘤抑制基因P53蛋白（P53）/核因子相關(guān)因子2（NRF2）通路是一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，其在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、抗氧化防御和細(xì)胞存活中具有 重要作用，SIRT1是一種細(xì)胞代謝輔酶NAD+依賴的Ⅲ類組蛋白去乙?；?，SIRT1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞核因子κB（NF-κB）和P53等轉(zhuǎn)錄因子的活性，NRF2可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激途徑，P53可抑制NRF2的表達(dá)及功能[4-5]。基于此，本研究將通過檢測(cè)糖尿病模型大鼠晶狀體內(nèi)相關(guān)因子水平，探究葛根素是否通過調(diào)節(jié)SIRT1/P53/NRF2通路對(duì)DC大鼠發(fā)展進(jìn)程的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 選取無特定病原體（SPF）級(jí)雄性SD大鼠[沈陽長生生物技術(shù)股份有限公司，SYXK（黑）2021-018]，體質(zhì)量為170～190 g，平均（181.37±3.56）g，飼養(yǎng)在佳木斯大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心。飼養(yǎng)環(huán)境為恒溫21～23 °C，濕度45%～55%，適應(yīng)1周后，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。本研究經(jīng)佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器信息 鏈脲佐菌素（上海懋康生物科技有限公司，規(guī)格：1 g/支）；葛根素（大連美侖生物技術(shù)有限公司，規(guī)格：20 mg/支）；0.1 mmol/L檸檬酸（上海雅吉生物有限公司，規(guī)格：500 mL/支）；托吡卡胺滴眼液（長春長慶藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H22020410，規(guī)格：6 mL∶30 mg）；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)試劑盒均購自建成武漢賽洛菲生物科技有限公司；SIRT1、NRF2、P53及NF-кB相關(guān)蛋白抗體均購自武漢華美生物工程有限公司；裂隙燈顯微鏡（蘇州六六視覺科技股份有限公司，蘇械注準(zhǔn)20172162470，型號(hào)：YZ5G）。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物選擇 所有SD大鼠在實(shí)驗(yàn)前均使用托吡卡胺滴眼液散瞳，使用裂隙燈顯微鏡檢測(cè)所有SD大鼠晶狀體透明度，并采集大鼠空腹尾部靜脈血，離心處理（3 000 r/min，10 min），取上層血清，使用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)血清空腹血糖水平，選取同時(shí)滿足晶狀體清澈和空腹血糖濃度為3.9～6.1 mmol/L的大鼠進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)[6]。

1.2.2 動(dòng)物模型構(gòu)建與干預(yù)、分組 36只SPF級(jí)SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，對(duì)照組（12只）和模型組（24只），對(duì)照組正常維持飼料飼養(yǎng)，模型組采用鏈脲佐菌素進(jìn)行造模，造模開始前，禁食24 h，隨后對(duì)照組采用0.1 mmol/L檸檬酸緩沖液進(jìn)行腹腔注射，模型組采用腹腔注射鏈脲佐菌素60 mg/kg體質(zhì)量以構(gòu)建糖尿病大鼠模型，由0.1 mmol/L檸檬酸緩沖液配置，注射鏈脲佐菌素72 h后，檢測(cè)空腹血糖濃度，以空腹血糖≥16.7 mmol/L為糖尿病模型構(gòu)建成功。造模成功后，將其分為糖尿病組（12只，采用腹腔注射生理鹽水干預(yù)）和葛根素組[12只，采用腹腔注射葛根素（140 mg/kg體質(zhì)量）干預(yù)]，對(duì)照組大鼠采用腹腔注射生理鹽水干預(yù)，1次/d，3組大鼠均持續(xù)干預(yù)12周。

1.2.3 晶狀體混濁程度檢測(cè) 分別于干預(yù)4、8、12周使用10%水合氯醛麻醉后，經(jīng)托吡卡胺散瞳，裂隙燈顯微鏡下觀察并將晶狀體混濁程度分為Ⅰ級(jí)（晶狀體清澈透明）、Ⅱ級(jí)（晶狀體稍有混濁，細(xì)小空泡見于晶狀體周邊）、Ⅲ級(jí)（晶狀體較為混濁，空泡向中心擴(kuò)散，霧狀混濁見于部分皮質(zhì)）、Ⅳ級(jí)（晶狀體顯著混濁，空泡擴(kuò)散入核區(qū)，霧狀混濁見于晶體核及核周邊皮質(zhì)）和Ⅴ級(jí)（晶狀體完全混濁，顯著混濁見于核區(qū)）[7]。

1.2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè) 于干預(yù)12后采用脫頸法處死3組大鼠。處死大鼠后獲取完整晶狀體，置于-80 ℃保存，取左眼晶狀體加入勻漿介質(zhì)用勻漿器勻漿，在4 ℃環(huán)境下離心（14 000 r/min，10 min）后取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）水平。

1.2.5 蛋白免疫印跡試驗(yàn) 干預(yù)12周后采用放射性免疫沉淀法提取3組大鼠右眼晶狀體總蛋白，浸入預(yù)冷磷酸鹽緩沖液洗滌，加入組織裂解液后用勻漿器勻漿，測(cè)定蛋白濃度后取50 μg總蛋白進(jìn)行十二烷基硫酸鈉 - 聚丙烯酰胺凝膠電泳后電轉(zhuǎn)，使蛋白按分子量大小分離開后移至聚偏氟乙烯膜上，5%的脫脂奶粉37 ℃封閉1 h。磷酸緩沖液 - 吐溫洗膜3次，6 min/次；P53抗體（1∶100）、SIRT1抗體（1∶100）、NRF2抗體（1∶100）及NF-кB抗體（1∶100）在4 ℃環(huán)境下抗孵育過夜；PBS-T洗膜3次，6 min/次；二抗（1∶10 000）37 ℃反應(yīng)30 min。PBS-T洗膜5次，8 min/次；顯影液顯色后用Image J軟件分析圖像中SIRT1、NRF2、P53、NF-кB的灰度值。目標(biāo)蛋白相對(duì)表達(dá)量=目標(biāo)蛋白灰度值/內(nèi)參蛋白灰度值。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴晶狀體混濁程度。分別于干預(yù)4、8、12周后觀察比較3組大鼠左眼晶狀體渾濁程度。⑵晶狀體氧化應(yīng)激指標(biāo)。分別于干預(yù)12周后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)3組大鼠左眼MDA、SOD和GSH-PX含量。⑶SIRT1、NRF2、P53及NF-кB蛋白相對(duì)表達(dá)量。分別于干預(yù)12周后檢測(cè)3組大鼠右眼SIRT1、NRF2、P53及NF-кB蛋白對(duì)表達(dá)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，等級(jí)資料中多組間和組內(nèi)兩兩比較均采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，多組間比較采用單因素分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組大鼠晶狀體混濁程度比較 與對(duì)照組比，干預(yù)4、8、12周后糖尿病組與葛根素組大鼠晶狀體渾濁程度均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），干預(yù)12周后葛根組大鼠晶狀體渾濁程度低于糖尿病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值=3.051，均Plt;0.05）；干預(yù)4周、8后糖尿病組和葛根素組大鼠晶狀體渾濁程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值=1.305、0.340，均Pgt;0.05），見表1。

2.2 3組大鼠晶狀體氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 與對(duì)照組比，干預(yù)12周后糖尿病組與葛根素組大鼠MDA水平均升高，葛根素組低于糖尿病組，SOD、GSH-PX水平均降低，葛根素組均高于糖尿病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 3組大鼠晶狀體蛋白水平比較 與對(duì)照組比，干預(yù)12周后糖尿病組與葛根素組大鼠SIRT1、NRF2蛋白相對(duì)表達(dá)量均降低，葛根素組均高于糖尿病組，P53、NF-кB蛋白相對(duì)表達(dá)量均升高，葛根素組均低于糖尿病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3、圖1。

3 討論

糖尿病患者均存在血糖升高現(xiàn)象，高血糖會(huì)引起晶狀體滲透壓改變，血糖波動(dòng)還可導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速晶狀體蛋白變性，影響晶狀體的營養(yǎng)供應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)白內(nèi)障。到目前為止，顯微手術(shù)仍然作為DC的主要治療手段，經(jīng)過多年的發(fā)展，白內(nèi)障手術(shù)技術(shù)越發(fā)成熟。但目前，臨床患者仍面臨術(shù)中、術(shù)后較多的并發(fā)癥及個(gè)別患者視力提高不理想的情況，且手術(shù)也可能加劇原有的糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展程度[8]。因此，探究DC的非手術(shù)治療具有重要臨床意義。本研究主要分析葛根素通過SIRT1/P53/NFR2通路調(diào)控糖尿病大鼠白內(nèi)障進(jìn)展，為DC患者提供新的臨床藥物及治療靶點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，干預(yù)4、8、12周后糖尿病組與葛根素組大鼠晶狀體渾濁程度均更高，干預(yù)12周后葛根組大鼠晶狀體渾濁程度低于糖尿病組，干預(yù)4、8周后糖尿病組和葛根素組大鼠晶狀體渾濁程度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示采用葛根素長期干預(yù)可有效改善DC大鼠晶狀體渾濁程度。在DC大鼠模型中，高血糖是導(dǎo)致晶狀體渾濁的重要因素，長期高血糖會(huì)使晶狀體內(nèi)的多元醇通路異常激活，山梨醇在晶狀體內(nèi)蓄積，引起滲透壓改變，進(jìn)而導(dǎo)致晶狀體纖維腫脹、斷裂，最終造成晶狀體渾濁；葛根素可經(jīng)改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，從而降低血糖水平，當(dāng)血糖水平得到改善時(shí)，上述因高血糖引發(fā)的一系列導(dǎo)致晶狀體渾濁的病理過程得到緩解，進(jìn)而使大鼠晶狀體渾濁程度明顯減輕[9]。

氧化應(yīng)激是人體在內(nèi)外環(huán)境各種刺激作用下，導(dǎo)致促氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，引起的氧化過程強(qiáng)于氧化物的清除過程，導(dǎo)致人體組織細(xì)胞中活性氧（ROS）大量蓄積而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡及組織損傷的過程；由于ROS攻擊多不飽和脂肪酸側(cè)鏈及核酸等大分子物質(zhì)可產(chǎn)生MDA和4-羥基壬烯酸（HNE）等脂質(zhì)過氧化物，因此，臨床中一般通過檢測(cè)MDA可評(píng)估機(jī)體氧化應(yīng)激損傷程度[10]。此外，SOD能特異地與超氧化物陰離子發(fā)生歧化反應(yīng)，清除超氧化物陰離子保護(hù)機(jī)體不受自由基損害，其在機(jī)體氧化和抗氧化的平衡中扮演著重要角色。GSH-PX通過還原氫氧化物從而阻斷氧化反應(yīng)[11]。因此，SOD、GSH-PX的含量可以反映機(jī)體抗氧化的能力。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，干預(yù)12周后糖尿病組與葛根素組MDA水平均升高，葛根素組低于糖尿病組，SOD、GSH-PX水平均降低，葛根素組均高于糖尿病組，這提示葛根素干預(yù)可減輕DC大鼠的氧化應(yīng)激損傷，提高其抗氧化能力。

SIRT1/P53/NFR2通路可調(diào)控神經(jīng)保護(hù)、細(xì)胞壽命、抗炎效應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、自噬及凋亡等多個(gè)生物學(xué)過程，對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和機(jī)體健康至關(guān)重要。SIRT1通過調(diào)控P53蛋白的乙?；?，抑制P53蛋白的活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；通過去乙?；饔糜诎械鞍兹鏟53、叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子O、蛋白激酶B等，影響凋亡因子、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體發(fā)生，達(dá)到對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的調(diào)控，還可通過多種途徑影響細(xì)胞壽命，包括調(diào)控P53的活性影響細(xì)胞壽命、通過調(diào)控叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子O的信號(hào)通路啟動(dòng)細(xì)胞的抗氧化途徑；臨床發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠晶狀體可檢測(cè)到P53蛋白表達(dá)上調(diào)，表明P53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在DC病變中發(fā)揮重要作用[12]。NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白，現(xiàn)已證實(shí)NF-κB能增強(qiáng)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的轉(zhuǎn)錄活性，產(chǎn)生過量的一氧化氮（NO）和超氧化物陰離子，從而造成氧化損傷[13]。SIRT1通過抑制NF-κB的信號(hào)通路，使NF-κB降低活性，減少炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激[14]。NRF2是近年來新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，其可以通過介導(dǎo)抗氧化反應(yīng)元件（ARE）活性來調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激途徑，P53可抑制NRF2的表達(dá)及功能，且SIRT1活化可增加NRF2抗氧化途徑[15]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，干預(yù)12周后糖尿病組與葛根素組SIRT1、NRF2蛋白質(zhì)相對(duì)表達(dá)量均降低，葛根素組均高于糖尿病組，P53、NF-кB蛋白質(zhì)相對(duì)表達(dá)量均升高，葛根素組均低于糖尿病組，這提示采用葛根素干預(yù)可能是通過調(diào)控SIRT1/P53/NRF2通路延緩大鼠DC的發(fā)展進(jìn)程。

綜上，SIRT1/P53/NRF2通路參與了DC的發(fā)病和進(jìn)展，葛根素可通過調(diào)控大鼠晶狀體氧化應(yīng)激指標(biāo)水平和SIRT1/P53/NRF2通路分子緩解大鼠DC的進(jìn)展程度，有望為未來治療該疾病提供一種新的策略。

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