DME患者黃斑微循環(huán)和細(xì)胞因子與抗VEGF療效的關(guān)系

[摘要]"目的"探討糖尿病黃斑水腫（diabetic"macular"edema，DME）患者抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）治療后黃斑區(qū)微循環(huán)和房水細(xì)胞因子表達(dá)的變化，并分析其與抗VEGF療效的關(guān)系。方法"選取2021年10月至2023年8月于南昌市第一醫(yī)院就診的DME患者62例（91眼），均行玻璃體腔注射康柏西普治療。根據(jù)黃斑中心厚度（central"macular"thickness，CMT）的降幅將其分為療效顯著組（CMT降幅≥100μm，59眼）和非療效顯著組（CMT降幅lt;100μm或增加，32眼）。分析抗VEGF治療后CMT、黃斑淺層毛細(xì)血管叢（superficial"capillary"plexus，SCP）血管密度（vessel"density，VD）、中心凹無血管區(qū)（fovea"avascular"area，F(xiàn)AZ）、VEGF、白細(xì)胞介素（interleuki，IL）-6、IL-8、IL-10的變化。采用受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）評(píng)估各指標(biāo)的療效預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果"治療前，療效顯著組患眼房水的VEGF、IL-10均顯著高于非療效顯著組，IL-8水平顯著低于非療效顯著組（Plt;0.05）；治療后，兩組患眼房水的VEGF、IL-6、IL-8、IL-10均顯著低于本組治療前（Plt;0.05），療效顯著組患眼房水的VEGF、IL-6、IL-8均顯著低于非療效顯著組，IL-10水平顯著高于非療效顯著組（Plt;0.05）；抗VEGF治療前后，兩組患眼的FAZ面積和SCP-VD均無顯著變化（Pgt;0.05）。相關(guān)性分析顯示，基線房水VEGF（r=0.571，Plt;0.001）、IL-10（r=0.382，P=0.008）與CMT降幅呈正相關(guān)；IL-8與CMT降幅呈負(fù)相關(guān)性（r=–0.689，Plt;0.001）；IL-6、FAZ面積、SCP-VD與CMT降幅無相關(guān)性（Pgt;0.05）；細(xì)胞因子水平與FAZ面積和SCP-VD無相關(guān)性（Pgt;0.05）。ROC曲線結(jié)果顯示，基線房水IL-8、VEGF和IL-10預(yù)測(cè)抗VEGF療效的曲線下面積分別為0.825、0.813和0.676。結(jié)論"DME患者的基線房水VEGF、IL-8、IL-10水平與抗VEGF療效相關(guān)，且能夠預(yù)測(cè)抗VEGF療效。

[關(guān)鍵詞]"糖尿病黃斑水腫；房水細(xì)胞因子；黃斑區(qū)微循環(huán)；黃斑中心厚度

[中圖分類號(hào)]"R774.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.005

Relationship"between"macular"microcirculation，"cytokines"and"anti-VEGF"efficacy"in"DME"patients

JIN"Yu1，"LIU"Miao1，"YUAN"Fangxiu1，"WANGnbsp;Ling1，"ZENG"Qiongjuan2，"ZHU"Yuzhen1，"TU"Jiaojiao1，"WANG"jun3

1.Department"of"Ophthalmology，"the"First"Hospital"of"Nanchang，"Nanchang"330008，"Jiangxi，"China;"2.Department"of"Clinical"Nursing，"Medical"College"of"Nanchang"Institute"of"Technology，"Nanchang"330044，"Jiangxi，"China;"3.Department"of"Science"and"Education，"the"First"Hospital"of"Nanchang，"Nanchang"330008，"Jiangxi，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"changes"of"macular"microcirculation"and"aqueous"humor"cytokine"expression"in"patients"with"diabetic"macular"edema"（DME）"after"anti-vascular"endothelial"growth"factor"（VEGF）"treatment，"and"analyze"the"relationship"with"efficacy."Methods"A"total"of"62"patients"（91"eyes）"with"DME"who"were"treated"in"the"First"Hospital"of"Nanchang"from"October"2021"to"August"2023"were"selected"and"treated"with"intravitreal"injection"of"conbercept."According"to"the"reduction"of"central"macular"thickness"（CMT），"they"were"divided"into"efficacy"significant"group"（CMT"reduction"≥100μm，"59"eyes）"and"non-efficacy"significant"group"（CMT"reductionlt;100μm"or"increase，"32"eyes）."The"changes"of"CMT，"vessel"density"（VD）"of"superficial"capillary"plexus"（SCP），"fovea"avascular"area"（FAZ），"VEGF，"interleuki"（IL）"-6，"IL-8，"and"IL-10"after"anti-VEGF"treatment"were"analyzed."Receiver"operating"characteristic"（ROC）"curve"was"used"to"evaluate"the"predictive"value"of"each"index."Results"Before"treatment，"the"levels"of"VEGF"and"IL-10"in"aqueous"humor"in"efficacy"significant"group"were"significantly"higher"than"those"in"non-efficacy"significant"group，"and"the"level"of"IL-8"was"significantly"lower"than"that"in"non-efficacy"significant"group"（Plt;0.05）."After"treatment，"levels"of"VEGF，"IL-6，"IL-8"and"IL-10"in"aqueous"humor"in"both"groups"were"significantly"lower"than"before"treatment"（Plt;0.05）."The"levels"of"VEGF，"IL-6"and"IL-8"in"aqueous"humor"in"efficacy"significant"group"were"significantly"lower"than"those"in"non-efficacy"significant"group，"and"the"level"of"IL-10"was"significantly"higher"than"that"in"non-efficacy"significant"group"（Plt;0.05）."Before"and"after"anti-VEGF"treatment，"there"were"no"significant"changes"in"FAZ"area"and"SCP-VD"in"both"groups"（Pgt;0.05）."Correlation"analysis"showed"that"VEGF"（r=0.571，"Plt;0.001）"and"IL-10"（r=0.382，"P=0.008）"in"aqueous"humor"at"baseline"were"positively"correlated"with"CMT"reduction，"IL-8"was"negatively"correlated"with"CMT"reduction"（r=–0.689，"Plt;0.001）."IL-6，"FAZ"area"and"SCP-VD"were"not"correlated"with"CMT"reduction"（Pgt;0.05）."Cytokine"levels"were"not"correlated"with"FAZ"area"and"SCP-VD"（Pgt;0.05）."ROC"curve"results"showed"that"area"under"the"curve"of"IL-8，"VEGF"and"IL-10"at"baseline"predicting"anti-VEGF"efficacy"were"0.825，"0.813"and"0.676，"respectively."Conclusion"The"levels"of"VEGF，"IL-8，"and"IL-10"in"aqueous"humor"at"baseline"in"DME"patients"were"correlated"with"anti-VEGF"efficacy"and"could"predict"the"efficacy"of"anti-VEGF.

[Key"words]"Diabetic"macular"edema;"Aqueous"humor"cytokines;"Macular"microcirculation;"Central"macular"thickness

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic"retinopathy，DR）是糖尿病最常見的并發(fā)癥，由視網(wǎng)膜微血管和視網(wǎng)膜神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷所致[1]。DR已成為全球致盲尤其是工作年齡人群視力障礙的主要原因之一，而糖尿病黃斑水腫（diabetic"macular"edema，DME）是影響糖尿病患者視力最重要的因素[2-3]?？寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）是目前治療DME最有效的方法，但仍有少部分患者治療效果不佳，表明除VEGF外，可能存在其他因素參與DME進(jìn)展[4]。研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子在DME進(jìn)展中發(fā)揮作用[5-6]。因此，探究DME患者房水炎癥因子水平及其與抗VEGF療效的關(guān)系具有重要的臨床價(jià)值。光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical"coherence"tomography"angiography，OCTA）可量化視網(wǎng)膜毛細(xì)血管，具有無創(chuàng)、檢查迅速及無并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)[7]。與健康人群相比，DME患者的黃斑中心凹無血管區(qū)（fovea"avascular"area，F(xiàn)AZ）面積更大，且視力喪失可能與FAZ擴(kuò)大有關(guān)[8]。然而，DME患者玻璃體腔抗VEGF治療后的黃斑血流變化仍不明確[9-11]。本研究旨在觀察DME患者行玻璃體腔注射康柏西普治療后房水細(xì)胞因子水平、FAZ面積、黃斑淺層毛細(xì)血管叢（superficial"capillary"plexus，SCP）血流密度（vessel"density，VD）和黃斑中心厚度（central"macular"thickness，CMT）的變化，并分析房水細(xì)胞因子與以上黃斑結(jié)構(gòu)的關(guān)系。

1""資料與方法

1.1""研究對(duì)象

選取2021年10月至2023年8月于南昌市第一醫(yī)院就診的DME患者62例（91眼）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2型糖尿病患者；②依據(jù)2002年糖尿病國(guó)際臨床分類法確診為DR非增殖期[12]；③DME符合美國(guó)眼科協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即OCT檢查顯示CMTgt;315μm[13]；④糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖分別低于10%、7.0mmol/L、10mmol/L[14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6個(gè)月行眼底治療，如抗VEGF治療、視網(wǎng)膜激光光凝及玻璃體切除術(shù)；②病理性近視、老年性黃斑病變和青光眼患者；③合并嚴(yán)重的全身疾病；"""④OCT/OCTA圖像質(zhì)量差。本研究經(jīng)南昌市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：KY2021064）并遵循《赫爾辛基宣言》。所有參與者在研究前均簽署知情同意書。

1.2""抗VEGF治療及分組

納入患者給予玻璃體腔注射治療，康柏西普（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，生產(chǎn)單位：成都康弘生物科技有限公司，規(guī)格：0.05ml/支）0.05ml，每月1次，連續(xù)治療3個(gè)月。治療后CMT降幅≥100μm者納入療效顯著組，共59眼；CMT降幅lt;100μm或較前增加者納入非療效顯著組，共32眼。

1.3""眼科檢查和人口學(xué)信息

患者均行眼壓、最佳矯正視力（best"corrected"visual"acuity，BCVA）和OCT/OCTA等眼科檢查。首次玻璃體腔注射康柏西普治療前收集患者的一般資料，并抽取房水?？筕EGF治療第3針結(jié)束后1個(gè)月再次收集相關(guān)數(shù)據(jù)。利用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)量BCVA，并記錄為最小分辨角對(duì)數(shù)視力。眼壓測(cè)量使用非接觸性眼壓計(jì)（日本Topcon，CT-1）。

1.4""OCT/OCTA檢查

患者散瞳后，使用德國(guó)海德堡OCT/A診斷儀對(duì)黃斑區(qū)進(jìn)行線性掃描（掃描面積：6mm×6mm），自動(dòng)測(cè)量CMT。分割錯(cuò)誤的圖片由眼科醫(yī)生進(jìn)行手動(dòng)矯正。手動(dòng)勾畫FAZ邊界后利用OCT/A計(jì)算功能得出該區(qū)域面積，F(xiàn)AZ面積為重復(fù)6次測(cè)量后的平均值。將淺層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管圖像導(dǎo)入Image"J，設(shè)定格式及像素閾值，并將圖像轉(zhuǎn)化為白色背景紅色血流圖，分別對(duì)紅色區(qū)域、總區(qū)域面積進(jìn)行測(cè)量，VD（%）=紅色區(qū)域面積/總面積×100%。

1.5""房水樣本獲取和細(xì)胞因子檢測(cè)

使用前房采集穿刺針進(jìn)入前房并采集0.1ml房水樣本送至北京智德醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司，檢測(cè)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-10、VEGF。

1.6""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"28.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用Mann-Whitney"U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman分析。繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線）評(píng)估各指標(biāo)的療效預(yù)測(cè)價(jià)值。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患者的一般資料比較

療效顯著組患者男20例，女18例；平均年齡（55.6±11.9）歲；平均糖尿病病程（12.0±5.8）年。非療效顯著組患者男13例，女11例；平均年齡（57.0±10.0）歲；平均糖尿病病程（11.8±5.9）年。兩組患者患眼的BCVA、眼壓、CMT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2""兩組患眼治療前后的房水細(xì)胞因子、淺層黃斑區(qū)微循環(huán)比較

治療前，療效顯著組患眼房水的VEGF、IL-10均顯著高于非療效顯著組，IL-8水平顯著低于非療效顯著組（Plt;0.05）；治療后，兩組患眼房水的VEGF、IL-6、IL-8、IL-10均顯著低于本組治療前（Plt;0.05），療效顯著組患眼房水的VEGF、IL-6、IL-8均顯著低于于非療效顯著組，IL-10水平顯著高于非療效顯著組（Plt;0.05）；抗VEGF治療前后，兩組患眼的FAZ面積和SCP-VD均無顯著變化（Pgt;0.05），見表2。

2.3""基線房水細(xì)胞因子和淺層黃斑區(qū)微循環(huán)與CMT

降幅的關(guān)系

基線房水VEGF（r=0.571，Plt;0.001）、IL-10（r=0.382，P=0.008）與CMT降幅呈正相關(guān)；IL-8與CMT降幅呈負(fù)相關(guān)（r=–0.689，Plt;0.001）；IL-6、FAZ面積、SCP-VD與CMT降幅無相關(guān)性（Pgt;0.05）。

2.4""基線房水IL-8、IL-10、VEGF的療效預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線結(jié)果顯示，基線房水IL-8、VEGF和IL-10預(yù)測(cè)抗VEGF療效的曲線下面積（area"under"the"curve，AUC）分別為0.825（95%CI：0.711～0.934）、0.813（95%"CI：0.698～0.930）和0.676（95%"CI：0.532～0.809）。

2.5""基線房水細(xì)胞因子與淺層黃斑區(qū)微循環(huán)的關(guān)系

VEGF、IL-6、IL-8、IL-10與FAZ面積和SCP-VD均無相關(guān)性（Pgt;0.05），見表3。

3""討論

本研究發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療可有效減輕DME患者的黃斑水腫程度，且房水VEGF和炎癥因子水平均較治療前顯著降低，但黃斑區(qū)微循環(huán)變化不明顯。此外，VEGF和炎癥因子與抗VEGF療效有關(guān)，且具有一定預(yù)測(cè)作用。

3.1""DME患者抗VEGF治療后黃斑結(jié)構(gòu)的變化

本研究結(jié)果顯示抗VEGF治療可有效促進(jìn)DME患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度下降，與既往研究結(jié)果一"""""致[15-16]。Statler等[17]報(bào)道DME患者治療后黃斑區(qū)淺層和深層VD降低；也有研究報(bào)道抗VEGF治療可改善DME患者黃斑區(qū)微循環(huán)缺血狀態(tài)[18-20]。但筆者未觀察到黃斑區(qū)微循環(huán)的變化，分析原因：①抗VEGF治療短期內(nèi)VEGF水平下調(diào)抑制血管再生導(dǎo)致黃斑區(qū)缺血加重，或抗VEGF治療后的某一時(shí)間點(diǎn)，因黃斑水腫移位的血管復(fù)位使VD增加，本研究的觀察節(jié)點(diǎn)恰好錯(cuò)過。②DME患者視網(wǎng)膜層解剖變形造成OCTA中自動(dòng)分割不準(zhǔn)確。③抗VEGF治療首先影響黃斑區(qū)深層血流，當(dāng)前治療下黃斑區(qū)淺層微循環(huán)不受影響。④樣本量不足，未來需要大樣本研究闡述抗VEGF治療與黃斑區(qū)微循環(huán)的關(guān)系。

3.2""DME患者抗VEGF治療后房水細(xì)胞因子的變化

本研究顯示DME患者玻璃體腔抗VEGF治療后房水細(xì)胞因子水平下降，這可能是炎癥因子與抗VEGF藥物存在相互作用所致。但丁國(guó)龍等[21]發(fā)現(xiàn)DME患者抗VEGF治療后3～7d，IL-6和IL-8水平較治療前升高，VEGF水平降低。推測(cè)有以下原因：①觀察時(shí)間點(diǎn)不同，本研究觀察時(shí)通過代償通路促使炎癥因子升高的作用已消失。②VEGF和炎癥因子存在相關(guān)性，因此抗VEGF治療抑制VEGF表達(dá)后，其與炎癥因子之間的相互作用通路可能受影響，從而間接抑制炎癥因子生成[22]。

3.3""抗VEGF療效和房水細(xì)胞因子的關(guān)系

本研究結(jié)果顯示VEGF、IL-10和IL-8與CMT降幅相關(guān)，與先前研究報(bào)道結(jié)果相似[23]。研究發(fā)現(xiàn)DME可促進(jìn)IL-8表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而增加血管通透性導(dǎo)致黃斑水腫加劇[24]。表明隨著疾病的發(fā)展，炎癥因子可能是影響黃斑水腫程度的主要因素，這可能是部分患者對(duì)抗VEGF藥物低應(yīng)答的原因[25-28]。本研究未發(fā)現(xiàn)FAZ面積和SCP-VD與CMT降幅相關(guān)，這與Lee等[29]研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)相較于單純DR，DME患者深層FAZ面積更大，因此DR深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢較淺層更早出現(xiàn)微循環(huán)變化[30-31]。

綜上，抗VEGF治療可下調(diào)房水VEGF和炎癥因子水平，對(duì)黃斑區(qū)淺層微循環(huán)無影響?；€VEGF、IL-8和IL-10水平與抗VEGF療效相關(guān)，并具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。黃斑區(qū)微循環(huán)變化與抗VEGF療效和細(xì)胞因子表達(dá)無相關(guān)性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–11）

（修回日期：2024–10–14）