胃癌合并神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥1例報道及文獻復習

王英南 吳忱思 張瑞星

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是指在無轉(zhuǎn)移性、感染性或代謝性并發(fā)癥時某些惡性腫瘤在神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)的遠隔效應，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭及肌肉等任何部位。PNS是臨床中少見的惡性腫瘤并發(fā)癥之一，主要見于小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌及胸腺瘤等[1]。然而，胃癌并發(fā)PNS的病例報道較少，現(xiàn)報告1例如下。

1 病例介紹

患者女性，56歲。因賁門癌術后3個月，精神差伴四肢無力5天，于2012年8月7日收入院。2012年4月23日外院診斷為賁門癌，并行賁門癌根治術，術后病理檢查結(jié)果示：胃(中-低)分化腺癌伴壞死，癌組織浸潤至胃壁漿膜層達周圍脂肪組織及食管黏膜下層，脈管內(nèi)未見癌栓，神經(jīng)未見累及，上下切緣(-)，胃小彎側(cè)淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移(9/22)，大彎側(cè)網(wǎng)膜組織內(nèi)未見癌轉(zhuǎn)移。術后未行化療等治療。2012年5月28日于我院行上腹CT檢查示：肝內(nèi)多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移，肝門區(qū)軟組織結(jié)節(jié)影，淋巴結(jié)腫大，考慮患者胃癌復發(fā)合并肝轉(zhuǎn)移。2012年8月2日患者無明顯誘因出現(xiàn)反應遲鈍，精神差，伴四肢無力，下肢癥狀重于上肢，并有肢體感覺異常，言語含糊不清，無吞咽困難、飲水嗆咳及視物模糊等，既往無其它慢性病史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，意識模糊，構(gòu)音障礙，雙側(cè)瞳孔正大等圓，對光反射靈敏，皮膚黏膜無瘀點瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺未見明顯異常，腹部正中可見一長約20 cm的手術瘢痕，腹軟，肝脾肋下未觸及，頸軟，無抵抗，雙側(cè)鼻唇溝對稱，四肢肌力0級，四肢腱反射減弱，雙側(cè)Babinski征(-)，腦膜刺激征(-)。頭顱CT示：顱內(nèi)多發(fā)低密度，考慮腔隙性梗塞。頭顱MRI示：顱內(nèi)多發(fā)腔隙性梗塞，部分軟化灶，未見占位征象。脊髓MRI示：未見脊髓壓迫征象。肝功能：ALT：60 U/L(0～40 U/L)；AST：48 U/L(0～40 U/L)；癌胚抗原(CEA)：10.45 ng/ml(0～5 ng/ml)；糖鏈抗原19-9：77.97 U/ml(0～27 U/ml)；血免疫球蛋白IgG：7.4 g/L(8～16 g/L)；補體C3：0.68 g/L(0.9～1.5 g/L)；補體C4：0.18 g/L(0.2～0.4 g/L)；血常規(guī)、大小便常規(guī)、凝血功能及自身免疫四項等檢驗未見異常。神經(jīng)內(nèi)科會診，擬診為“賁門癌術后肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征”。給予甲強龍40 mg靜脈滴注，1次/日，同時聯(lián)合應用中藥抗腫瘤、胞磷膽堿鈉注射液及B組維生素營養(yǎng)神經(jīng)，治療3天后，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有所改善，可對答，四肢肌力逐漸好轉(zhuǎn)，雙下肢近端及腹壁淺感覺恢復。2012年8月17日查體：神清語利，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，頸軟，無抵抗，四肢肌力Ⅲ級，淺感覺未見異常，Kernig征(-)，Babinski征(-)。復查血常規(guī)、肝腎功能等未見異常。家屬要求出院，遂于2012年8月18日出院。電話隨訪至2012年12月，患者肌無力癥狀無明顯加重，后失訪。

2 討論

2.1 發(fā)病機制

PNS是臨床上少見的綜合征，發(fā)病率約占腫瘤患者的0.01%，主要的綜合征有：腦脊髓炎、邊緣性腦炎、亞急性小腦變性、Lambert-Eaton綜合征等[2]。PNS患者神經(jīng)系統(tǒng)異常通常在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前出現(xiàn)，也可在腫瘤發(fā)現(xiàn)時或之后出現(xiàn)，且癥狀及體征復雜多樣，某些PNS還可在短時期內(nèi)導致患者死亡，因此需要對其進行及時的診斷和治療。

PNS目前發(fā)病機制尚不明確。自Posner等發(fā)現(xiàn)抗-Hu抗體與PNS相關以來，自身免疫機制在PNS發(fā)病過程中的作用越來越受到重視。腫瘤抗原刺激機體產(chǎn)生的抗體在殺傷腫瘤細胞的同時也與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些抗原發(fā)生交叉免疫，從而對神經(jīng)組織造成損害[3]。典型的如Lambert-Eaton綜合征，它是由抗體針對突觸前神經(jīng)肌肉接頭處的電壓門控式鈣離子通道發(fā)生反應所致，從而產(chǎn)生肌無力、腱反射減弱及自主神經(jīng)功能障礙等臨床表現(xiàn)[4]。此外，腫瘤分泌神經(jīng)毒素、腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)競爭基礎底物、內(nèi)分泌因素等也參與PNS發(fā)病過程。

2.2 診斷

PNS的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)及相關輔助檢查。近年來，研究發(fā)現(xiàn)PNS患者血清或腦脊液中某些特異性抗體也可作為腫瘤相關疾病的診斷標志[5]。2004年Graus等對PNS諸多因素的回顧性研究，提出了相應的診斷標準,PNS診斷標準：①具有典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，并且在癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；②非典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，但只給予腫瘤治療后癥狀減輕或有明顯的改善，首先要排除癥狀自發(fā)性緩解的情況；③非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，但抗神經(jīng)元抗體(特征性或非特征性)陽性，并且在癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；④典型或非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，具有特征性的抗神經(jīng)元抗體(抗-Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或amphiphysin)，但未發(fā)現(xiàn)腫瘤。PNS疑似標準：①具有典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，未發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)元抗體及腫瘤，但為易患腫瘤的高危人群；②典型或非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，具有部分特征性的抗神經(jīng)元抗體，但未發(fā)現(xiàn)腫瘤；③典型或非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，沒有抗神經(jīng)元抗體，并且在癥狀出現(xiàn)后2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤[6]。本例患者為中老年女性，以精神差伴四肢無力就診，下肢癥狀重于上肢，肌力減退，腱反射減弱，并有意識模糊、構(gòu)音障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病程進展快，頭顱CT及MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，肌電圖及脊髓MRI等可排除腫瘤的脊髓壓迫、轉(zhuǎn)移或其他病因?qū)е碌纳窠?jīng)損害。同時上腹CT發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)占位，血CEA及CA19-9異常增高，提示胃癌復發(fā)并出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。因此，根據(jù)該患者典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)，并同期發(fā)現(xiàn)胃癌復發(fā)，PNS可基本確診。但是由于條件限制，未能對患者血清或腦脊液中抗-Hu、抗-Yo、抗-VGCC等相關特征性抗體進行檢測。

2.3 治療

目前針對PNS尚無特異性的治療手段，其治療主要包括兩方面：①積極尋找原發(fā)癌灶，通過放化療、手術等治療原發(fā)癌腫，以清除相應抗原的產(chǎn)生；②針對PNS的免疫治療，如靜注免疫球蛋白、血漿置換、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等方法[7]。雖然由于PNS較低的發(fā)病率使得免疫治療的效果難以評估，但免疫治療仍然在PNS治療中占據(jù)著重要地位。2010年Pelosof等通過對大量臨床資料的研究分析，總結(jié)出了針對PNS不同綜合征的治療方法，例如Lambert-Eaton綜合征，方案為3、4-二胺基吡啶最大量80 mg/d口服，胍(橫紋肌興奮藥)575 mg/d聯(lián)合吡啶斯的明240～360 mg/d口服，潑尼松龍60～100 mg隔天口服，硫唑嘌呤2.5 mg/(kg·d)口服，靜脈注射免疫球蛋白400～1000 mg/d至總量為2～3 g及血漿置換等[8]。本病例中患者使用甲強龍等治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有所改善，也支持了上述報道。

綜上所述，若臨床實踐中患者出現(xiàn)不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，且一般狀況迅速惡化，尤其影像學上無相應病灶，應高度警惕PNS，需進行全面檢查，若有條件可行血液或腦脊液特異性的抗神經(jīng)元抗體檢測，以減少誤診及漏診率，更為重要的是爭取早期診斷、及時治療。

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