炎癥細(xì)胞因子在肝硬化患者糖代謝紊亂中的作用

通信作者：林世德，linshide6@zmc.edu.cn（ORCID：0000-0001-8803-4069）

摘要：近年來(lái)對(duì)肝硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-17、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、C反應(yīng)蛋白等常見(jiàn)的炎癥細(xì)胞因子的作用及機(jī)制有了更深入的了解，對(duì)炎癥細(xì)胞因子與糖代謝紊亂及胰島功能受損的相關(guān)性研究也取得了較大的進(jìn)展。本文綜述了肝硬化患者炎癥細(xì)胞因子及其在糖代謝紊亂、胰島功能受損中的作用，為闡明肝源性糖尿病的發(fā)生機(jī)制及其臨床管理提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肝硬化；胰島素抵抗；炎癥；細(xì)胞因子類

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81860114）

Role of inflammatory cytokines in disorder of glucose metabolism in patients with liver cirrhosis

WU Yunchong，YANG Yanyan，LI Chuan，WU Xiaohuan，LIN Shide.（Department of Infectious Diseases，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi，Guizhou 563000，China）

Corresponding author：LINShide，linshide6@zmc.edu.cn（ORCID：0000-0001-8803-4069）

Abstract：In recent years，there has been a deeper understanding of the role and mechanisms of common inflammatory cytokines in the development and progression of liver cirrhosis，such as interleukin-1β，interleukin-6，interleukin-10，interleukin-17，tumor necrosis factor-α，interferon-γ，and C-reactive protein，and significant achievements have also been made in the research on the association of these inflammatory cytokines with disorder of glucose metabolism and pancreatic islet dysfunction.This article reviews the role of inflammatory cytokines in patients with liver cirrhosis and their impact on disorder of glucose metabolism and pancreatic islet dysfunction，in order to provide a theoretical basis for clarifying the pathogenesis of hepatogenous diabetes and performing the clinical management of the disease.

Key words：Liver Cirrhosis；Insulin Resistance；Inflammation；Cytokines

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81860114）

肝臟作為葡萄糖生成和儲(chǔ)存的主要器官，參與糖代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括調(diào)節(jié)糖酵解、糖原生成、糖原分解及糖異生［1-3］，對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮至關(guān)重要的作用。因此，當(dāng)肝功能受損時(shí)往往影響正常的糖代謝，甚至可能出現(xiàn)糖代謝紊亂或糖尿病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約80%的肝硬化患者存在糖代謝紊亂，30%～50%的患者直接發(fā)展為糖尿病［4］。這種由慢性肝病基礎(chǔ)發(fā)展而來(lái)的糖尿病稱為肝源性糖尿?。╤epatogenous diabetes，HD）。HD發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜且尚未完全闡明，有學(xué)者提出胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是HD發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)［5］，長(zhǎng)期IR導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能降低，胰島素分泌不足最終發(fā)展為HD。

目前對(duì)肝硬化患者發(fā)生IR的機(jī)制尚不清楚，主要認(rèn)為與肝硬化患者肝功能障礙、門(mén)靜脈高壓及門(mén)體分流等因素導(dǎo)致外周血胰島素在肝臟的滅活減少引起的高胰島素血癥有關(guān)。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥及炎癥細(xì)胞因子是糖尿病的重要原因，而在慢性肝病基礎(chǔ)上，系統(tǒng)炎癥反應(yīng)是其病情進(jìn)展及合并肝外器官損傷的重要因素，提示肝硬化患者炎癥因子水平的改變對(duì)IR的形成具有重要意義［6］，推斷慢性炎癥及炎癥細(xì)胞因子可能是HD發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，但迄今尚無(wú)更多肝硬化患者炎癥細(xì)胞因子與糖代謝紊亂發(fā)生的相關(guān)性研究。本文對(duì)肝硬化患者炎癥因子的變化及作用、炎癥細(xì)胞因子在糖代謝紊亂中的作用研究進(jìn)展予以綜述。

1炎癥細(xì)胞因子對(duì)肝硬化糖代謝紊亂的影響

1.1白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）IL-1β作為一種主要來(lái)源于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的促炎細(xì)胞因子，在應(yīng)答感染、炎癥免疫損傷、組織破壞等過(guò)程中具有重要作用［7］。有諸多研究表明，在慢性HCV感染及慢性HBV感染中，IL-1β水平顯著升高［8-9］，其過(guò)量釋放，可加劇肝臟炎癥、細(xì)胞壞死及肝組織損傷，引發(fā)肝功能障礙，最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生發(fā)展［10］。另一方面，高水平的IL-1β也可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞中IL-1β的自我再表達(dá)，IL-1β的水平會(huì)進(jìn)一步提高，形成惡性循環(huán)［11］。高水平的IL-1β能夠通過(guò)損害胰島素的分泌和誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡來(lái)破壞胰島β細(xì)胞功能［12］。有研究顯示IL-1β可以通過(guò)激活核因子-κB（NF-κB）途徑導(dǎo)致胰島β細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多一氧化氮和活性氧［13］，超出了胰島β細(xì)胞的抗氧化防御機(jī)制，加劇了細(xì)胞的氧化應(yīng)激、DNA損傷和線粒體功能障礙［14］；同時(shí)，IL-1β還可以激活Jun-氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）途徑，通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損害胰島β細(xì)胞的功能并使其發(fā)生凋亡［15］，引起IR的發(fā)生發(fā)展。此外，有研究［16］表明IL-1β抗體和IL-1受體拮抗劑的使用可改善胰島β細(xì)胞功能從而維持糖代謝穩(wěn)態(tài)。綜上，在慢性肝病患者中，IL-1β可能與糖代謝障礙有關(guān)，可能是HD潛在的治療靶點(diǎn)之一。

1.2 IL-6 IL-6是一種主要由激活的單核細(xì)胞產(chǎn)生的多效性促炎細(xì)胞因子，積極參與炎癥和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制［17］。在HBV感染中，IL-6能夠通過(guò)NF-κB途徑［18］、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途［19］、Toll樣受體2途徑［20］等的介導(dǎo)而顯著升高。同時(shí)，顯著升高的IL-6不僅參與乙型肝炎的慢性化過(guò)程，又與肝壞死及肝纖維化加重有關(guān)［21］。另一方面，IL-6水平變化影響胰島素分泌，IL-6水平的增高可通過(guò)興奮下丘腦垂體-腎上腺軸，誘發(fā)瘦素抵抗以及抑制脂聯(lián)素表達(dá)，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞釋放大量的游離脂肪酸，游離脂肪酸不斷在肝臟和肌肉中沉積，影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，從而引起IR［22］。此外，IL-6可以通過(guò)激活JNK途徑和抑制胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）表達(dá)，阻礙胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)程［23］，進(jìn)一步促進(jìn)IR的發(fā)生。部分研究還表明，IL-6可以通過(guò)細(xì)胞自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙等方式直接影響胰島細(xì)胞的功能［24-25］，從而損害胰島素的分泌，直接促使IR的發(fā)生。

1.3 IL-10 IL-10是主要由Th2細(xì)胞、Treg細(xì)胞分泌的多效性細(xì)胞因子，在抗炎及免疫調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用［26］。盡管大量研究已經(jīng)探究了IL-10在肝硬化進(jìn)程中的作用，但相關(guān)結(jié)論并不一致。例如，Clària等［27］發(fā)現(xiàn)失代償性肝硬化患者血清中IL-10的產(chǎn)生顯著增加，并且隨著肝硬化病情嚴(yán)重程度的加重，這種增加越明顯［28］。然而，另一項(xiàng)研究［29］卻指出肝硬化患者的IL-10水平明顯低于正常人群。這種差異可能源于樣本選擇、疾病階段、病因不同以及測(cè)量技術(shù)等多種因素的差異。在胰腺組織中，IL-10可直接抑制促炎細(xì)胞因子包括IL-1β、IL-6、TNF-α等的釋放，發(fā)揮抗炎作用，減輕胰腺細(xì)胞炎癥反應(yīng)［30］，同時(shí)阻斷促炎細(xì)胞因子對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的不良影響，增加胰島素的敏感性；另外也能緩解炎癥反應(yīng)相關(guān)脂代謝異常，改善并延緩IR進(jìn)程［31］。有研究［32］表明，補(bǔ)充外源性IL-10能夠降低血糖和改善IR，從而改善肝脂肪變性和炎癥。而矛盾的是，免疫細(xì)胞衍生的IL-10可以通過(guò)抑制脂肪細(xì)胞的能量消耗和產(chǎn)熱來(lái)驅(qū)動(dòng)肥胖癥IR的發(fā)生［33］。以上研究結(jié)果表明，IL-10具有免疫雙重作用，且與炎癥程度、靶細(xì)胞類型等有關(guān)。

1.4 IL-17 IL-17是一種由輔助性T淋巴細(xì)胞（Th17）細(xì)胞群特異性分泌的促炎細(xì)胞因子，在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和保護(hù)機(jī)體免受病原體感染中有重要的生物學(xué)功能。HBV能夠刺激IL-17的大量分泌，從而介導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的增殖與活化，這又會(huì)促使更多Th17進(jìn)入肝臟，形成正反饋環(huán)路［34］，且IL-17水平與肝損傷的嚴(yán)重程度、肝硬化病程呈正相關(guān)［35］。肝臟IL-17R的表達(dá)水平已被證明與IR相關(guān)［36］，可能與IL-17本身促炎能力較弱，但與其他細(xì)胞因子的協(xié)同作用能力很強(qiáng)相關(guān)。有研究［37］發(fā)現(xiàn)，IL-17能夠激活NF-κB通路，上調(diào)炎癥細(xì)胞因子基因表達(dá)，刺激促炎細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6等的產(chǎn)生，引起IRS-1磷酸化，使GLUT4的表達(dá)減弱，阻滯胰島信號(hào)傳導(dǎo)至下游，進(jìn)一步誘導(dǎo)IR。Duan等［38］發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以通過(guò)抑制Th1和Th17細(xì)胞分化，顯著減輕自身免疫性胰島炎的嚴(yán)重程度，而激活I(lǐng)L-17途徑會(huì)加速胰島β細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致自身免疫性糖尿病的發(fā)生。以上研究皆證實(shí)了Th17及IL-17與IR的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系，靶向干擾Th17及IL-17的致病機(jī)制可能成為治療HD的前景之一。

1.5腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α是一種主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，主要在免疫反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色［39］。在肝硬化患者中，TNF-α可以通過(guò)肝炎病毒直接刺激合成［40］，或者通過(guò)病理性細(xì)菌易位間接刺激肝臟的免疫反應(yīng)而進(jìn)一步增加［41］。在糖代謝中，TNF-α能夠增強(qiáng)部分升糖激素的作用，如胰高血糖素、腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等，降低胰島素敏感性，從而影響血糖水平［42］；另外，TNF-α可擾亂肝臟葡萄糖代謝，刺激脂肪分解，使游離脂肪酸釋放增多，通過(guò)脂毒性作用引發(fā)并加重IR［43］。同時(shí)，TNF-α還可直接干擾體內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)：刺激絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體和受體底物酪氨酸磷酸化［44］，抑制GLUT4表達(dá)，阻礙并影響胰島素刺激的葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)程［45］。有研究［46］發(fā)現(xiàn)，TNF-α還可引起胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞活化并釋放IL-1，誘導(dǎo)一氧化氮合酶在淋巴B細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞內(nèi)一氧化氮自由基的增加，從而抑制胰島素的作用。另有研究［47］指出，TNF-α可直接作用于胰島β細(xì)胞，使胰島生成環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷損傷細(xì)胞基因，與其他細(xì)胞因子協(xié)同作用，可加速胰島β細(xì)胞的功能損傷和破壞。以上研究結(jié)果提示，TNF-α能夠通過(guò)直接作用與間接作用共同促使IR和HD發(fā)展。

1.6干擾素-γ（IFN-γ）IFN-γ是一種主要由T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子，特別是在細(xì)胞免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在肝硬化患者外周血中IFN-γ水平有所增加［48］，且代償期肝硬化患者IFN-γ水平明顯低于失代償期患者［49］。同時(shí)，?estan等［50］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠在患有肝IR的基礎(chǔ)上遭遇病毒感染后，通過(guò)IFN-γ下調(diào)骨骼肌胰島素受體表達(dá)導(dǎo)致更快速地進(jìn)展為糖尿病。有研究［51］發(fā)現(xiàn)，通過(guò)減少I(mǎi)FN-γ的產(chǎn)生，能夠抑制棕色脂肪細(xì)胞中的產(chǎn)熱基因表達(dá)，以達(dá)到抵抗肥胖、肝炎及IR發(fā)生發(fā)展的目的。另一方面，Eizirik等［52］通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，IFN-γ或與TNF-α聯(lián)合可通過(guò)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生和激活內(nèi)在凋亡信號(hào)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的凋亡及損傷。最新研究［53］表明，補(bǔ)充D-阿洛酮糖能夠有效抑制肝臟中的IFN-γ，恢復(fù)趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能，IFN-γ水平的降低在減少肝臟炎癥及改善IR發(fā)展中起關(guān)鍵作用。以上研究成果提示，IFN-γ水平的提高會(huì)促進(jìn)肝硬化患者IR的發(fā)生、發(fā)展，抑制IFN-γ可能是其良好的潛在治療靶點(diǎn)。

1.7 C反應(yīng)蛋白（CRP）CRP是一種由肝臟合成的急性時(shí)相蛋白質(zhì)，通常在身體受到感染、炎癥或者損傷時(shí)會(huì)增加［54］。在慢性肝病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，肝細(xì)胞的損傷和凋亡觸發(fā)的炎癥反應(yīng)均會(huì)促進(jìn)CRP的合成；另外，肝硬化患者發(fā)生各種并發(fā)癥如細(xì)菌感染、消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等時(shí)［55-56］，也會(huì)提高CRP的水平，且超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）的水平與肝細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)［57］。同時(shí)，CRP作為一種評(píng)估全身性炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，越來(lái)越多的研究認(rèn)為其與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有密切的聯(lián)系［58］。一項(xiàng)橫斷面研究［59］結(jié)果表明，非酒精性脂肪性肝病患者的hs-CRP升高水平與IR呈正相關(guān)，這可能與hs-CRP能夠誘導(dǎo)和上調(diào)NF-κB的活性有關(guān)，激活的NF-κB通過(guò)抑制IRS-1和GLUT4的表達(dá)，同時(shí)聯(lián)合各種炎癥因子作用，共同抑制胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致肝胰島素敏感性受損，加重IR程度，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。Yang等［60］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠敲除CRP基因后能夠?qū)е率澄飻z入顯著減少、能量消耗增加和胰島素敏感性改善，葡萄糖鉗夾技術(shù)檢測(cè)也顯示肝臟胰島素信號(hào)和作用增強(qiáng)。綜上，CRP水平的增加可能會(huì)推動(dòng)IR在肝硬化患者中的發(fā)生和進(jìn)展。

2小結(jié)

綜上所述，越來(lái)越多的研究證明肝硬化患者有多種炎癥細(xì)胞因子參與肝臟炎癥及纖維化進(jìn)展，并發(fā)現(xiàn)參與肝硬化患者病情進(jìn)展的多種炎癥細(xì)胞因子通過(guò)相同或不同的途徑通路，協(xié)同作用或獨(dú)立作用，參與血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)、IR的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)有證據(jù)提示肝硬化患者長(zhǎng)期反復(fù)的肝臟慢性炎癥可能通過(guò)炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)IR及HD的發(fā)生，進(jìn)一步深入研究這些細(xì)胞因子與肝硬化患者糖代謝紊亂的關(guān)聯(lián)有助于揭示HD發(fā)病機(jī)制，為HD的早期診治提供更有效的方法和手段。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳云沖負(fù)責(zé)對(duì)研究思路的設(shè)計(jì)、論文的撰寫(xiě)；吳云沖、楊顏顏、李川、吳小歡負(fù)責(zé)查閱相關(guān)文獻(xiàn)；林世德負(fù)責(zé)指導(dǎo)修改論文及最后定稿。

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收稿日期：2023-12-13；錄用日期：2024-02-22

本文編輯：劉曉紅

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