腸-腦軸神經免疫通信在肝性腦病發(fā)病機制中的作用

摘要：肝性腦?。℉E）是臨床常見的嚴重肝病癥候群，屬內科危急重癥之一。當前，在確診顯性HE的肝衰竭患者中，超過50%的存活時間不足1年。全面解析HE的復雜發(fā)病機制，形成具備循證醫(yī)學證據(jù)的診療技術方案，對于緩解其造成臨床上高醫(yī)療資源消耗、高醫(yī)療費用與高死亡率、高發(fā)病率疊加的嚴峻態(tài)勢具有重要意義。最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道與中樞神經系統(tǒng)可通過“腸-腦軸”進行雙向、連續(xù)的交互反應和信號傳遞，并調節(jié)炎癥信號、分子、細胞和器官功能狀態(tài)，即神經免疫通信，與HE的主要病理特征高度一致。本文針對HE的神經免疫通信機制，總結了腸-腦軸炎癥信號傳導與神經遞質調節(jié)的關系，以及其在HE神經免疫通信中的作用，為HE的臨床診療和藥物研發(fā)提供新思路。

關鍵詞：肝性腦??；神經免疫調節(jié)；胃腸道微生物組

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是一種基于代謝紊亂并與肝功能不全和/或門體分流相關的神經精神系統(tǒng)異常綜合征[1]。我國指南[2]對HE分類包括：急性肝功能衰竭型、門靜脈-體循環(huán)分流型和肝硬化型。由于目前對HE發(fā)病機制的認識不足，其治療指征、病理生理特征和治療手段等方面尚存較多疑難問題有待闡明。

1"""" HE發(fā)病機制認知不足是臨床治療困境的主要原因

根據(jù)癥狀嚴重程度可將HE劃分為4個等級：行為和意識的改變（I級）；定向障礙和震顫（II級）；意識模糊，語無條理，睡眠異常（III級）；昏迷狀態(tài)（IV級）。根據(jù)基礎肝病情況可將HE分為3型：急性肝衰竭相關HE（A型）；門-體分流相關HE，但無肝臟基礎疾病（B型）；肝硬化伴門靜脈高壓或門-體分流相關HE（C型）。其中，A型HE最為兇險，其發(fā)病急、進展迅速，以腦水腫和顱內高壓為外在特征[3-4]。同時，其臨床治療手段極為有限，主要包括藥物治療、肝移植、分子吸附再循環(huán)等。乳果糖、利福昔明和L-鳥氨酸/L-天冬氨酸是目前HE降氨治療的首選藥物，但這些藥物并不能有效緩解肝衰竭并發(fā)HE，且存在腹部脹氣、脫水、低鈉血癥等諸多副作用[5]。在多數(shù)情況下，HE的唯一治療選擇是肝移植，但供源不足的突出矛盾短期內無法得到有效解決，這也導致肝衰竭并發(fā)HE被有效救治的可能性屬于小概率事件。2022年，歐洲肝病學會更新了HE管理指南[6]，著重強調HE的分型、診斷、鑒別診斷及預后/復發(fā)管理，但對于HE的治療方式/選擇仍未見實質性更新，本質上歸因于HE的分子機制尚未完全闡明。目前，關于HE發(fā)病機制的學說，主流理論仍為氨中毒，其他機制還包括神經炎癥、氧化/亞硝化應激、錳毒性、自噬抑制和線粒體損傷等[7]。其中，氨中毒是被提出最早、研究最深入的HE發(fā)病機制。血氨可透過血腦屏障作用于神經元和星形膠質細胞，星形膠質細胞作為血腦屏障的重要組成部分，最初可吸收大部分氨并將其解毒，但隨著氨濃度升高，高濃度氨可導致氧化應激，進而破壞星形膠質細胞的結構和功能，誘導細胞腫脹，從而引發(fā)顱內壓升高、炎癥反應、線粒體通透性異常和pH值改變等[8]。值得注意的是，在星形膠質細胞中，氨與谷氨酸反應形成谷氨酰胺，氨和谷氨酰胺均可誘導線粒體異常，然而，這種氨毒性誘導的線粒體異常在中樞神經元細胞中并不明顯[9]。由此可見，盡管關于HE發(fā)病機制的研究已取得一定進展，但這些學說仍存在自相矛盾之處，無法完全揭示HE神經精神異常的發(fā)生和進展過程與神經系統(tǒng)紊亂之間的相互聯(lián)系。更重要的是，針對上述發(fā)病機制學說所形成的治療手段在臨床應用中呈現(xiàn)出不能完全起效的困境。

2"""" 探索腸-腦軸神經免疫通信機制有望打破HE的認知壁壘

近年來，HE氨中毒機制面臨兩大難以解釋的困惑，一個是高血氨并不一定誘發(fā)HE，另一個是改善氨代謝的藥物治療對HE并不完全有效[10]，上述問題提示HE尚存在其他發(fā)病機制。2021年Science刊載的腸-腦軸神經免疫通信機制研究引起廣泛關注，即腸道和中樞神經系統(tǒng)可通過腸-腦軸進行雙向、連續(xù)的交互反應與信號傳遞，并調節(jié)炎癥信號、分子、細胞和器官功能狀態(tài)[11]。該機制認為腸道與中樞神經系統(tǒng)存在復雜的細胞網絡，可持續(xù)感應內外環(huán)境變化，包括免疫細胞和神經元細胞，以監(jiān)測有害刺激和協(xié)調腸-腦及全身的炎癥反應；而炎癥信號在傳入（腸-腦）和傳出（腦-腸）方向上采用3條平行且相互連接的通信路線傳遞炎癥信號，激發(fā)有利于恢復穩(wěn)態(tài)或放大炎癥的調解反應[11]（圖1）。這一理論的提出為HE的3個關鍵因素——高氨血癥、神經（全身）癥和氧化應激提供了證據(jù)鏈[12]。例如，在重癥肝病中，氨轉化為尿素的速度減慢，導致氨在血液中積聚并透過血腦屏障到達大腦，引發(fā)神經炎癥，抑制大腦代謝，干擾大腦的抑制性和興奮性神經遞質的正常傳遞[13]；而腸道內的神經遞質、炎癥信號、細胞因子等可穿透腸道屏障入血[14]，再透過血腦屏障，干擾大腦星形膠質細胞，增加/減輕中樞神經系統(tǒng)炎癥[15]。同時，高氨血癥迫使大腦產生氧化應激，損害大腦星形膠質細胞功能[16]。

2.1" 體液途徑"""""" 由于肝功能損傷，血氨和腸源性炎癥因子的全身釋放可改變血腦屏障的完整性，導致大腦神經元功能受損。同時，炎癥誘導的下丘腦-腎上腺-垂體軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）可通過大腦星形膠質細胞和神經元活動觸發(fā)全身釋放糖皮質激素，加重/減輕中樞神經系統(tǒng)炎癥，并改變腸道功能[13-14，17]。例如，肝臟炎癥應激或腸道炎癥的外周反應在中樞神經系統(tǒng)中得到整合，并觸發(fā)HPA軸，從腎上腺協(xié)調釋放糖皮質激素，這種應激反應將通過調節(jié)腸道免疫細胞活性、腸道屏障功能和/或微生物組成等方式，或促進炎癥應激穩(wěn)態(tài)的恢復，或導致胃腸功能紊亂[17]。同時，應激反應也可引起腸道微生物失調。研究[18]證實，HPA釋放的應激效果可通過輔助性T淋巴細胞17依賴細胞釋放IL-17A誘發(fā)腸道炎癥，并導致后續(xù)炎癥反應的激活。另有研究[19]推測，排出腦脊液的腦膜淋巴管可能是分子從中樞神經系統(tǒng)進入外周的另一條途徑，以刺激或激活外周器官及胃腸道的免疫反應，但該假說尚缺乏證據(jù)支持。

2.2" 細胞免疫途徑""""" HE激活的腸道免疫細胞和炎癥因子可轉運至中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS），促進神經炎癥反應。而當CNS損傷后產生應激反應，進而改變腸道微生物群并刺激炎癥免疫細胞產生炎癥因子，這些腸道微生物/代謝物隨后又可遷移至CNS，調控腦駐留免疫細胞的應答和神經炎癥程度[20-21]。例如，在肝衰竭背景下，HMGB1（高遷移率族蛋白B1）與TLR-4（Toll樣受體-4）的結合可刺激MyD88并激活NF-κB信號通路，誘導并促使NF-κB進入細胞核，導致促炎細胞因子的表達增加[22]；這些炎性因子可從受損的肝細胞釋放至胃腸道及系統(tǒng)循環(huán)中，導致血腦屏障受損及通透性增強[23]。而由于HE的氨水平暴發(fā)導致氧化應激的增強，其可直接作用于星形膠質細胞作出應答反應致使細胞因子急性釋放，并刺激活化的小膠質細胞和血液中的單核細胞釋放HMGB1，進而介導神經炎癥的發(fā)生[24]。此外，除了腸-腦軸上免疫因子的內分泌信號傳導外[25]，腸道免疫細胞本身還可以直接調節(jié)神經免疫穩(wěn)態(tài)和大腦對炎癥的反應。例如，腸道抗原刺激B淋巴細胞分化為IgA，IgA通過分泌漿細胞控制腸腔微生物群落[26]。而神經系統(tǒng)的自身免疫性疾病可導致腸道IgA漿細胞大量遷移至大腦和脊髓，從而以IL-10依賴性方式減輕神經炎癥[27]。

2.3" 神經元途徑"" 研究[28]發(fā)現(xiàn)，在中樞神經系統(tǒng)與胃腸道系統(tǒng)之間存在相互連接的迷走神經的神經元，當胃腸道感知到環(huán)境/炎癥刺激后，可由神經元傳遞炎癥信號，促使中樞神經系統(tǒng)反應以恢復體內平衡。具體機制可能是由炎癥介導的迷走神經/背根神經節(jié)的神經元傳入大腦纖維，投射至腦干的孤束核，然后將信號傳遞至大腦，刺激觸發(fā)HPA軸并激活與疾病行為有關的神經回路[29]。例如，炎癥信號傳入迷走神經和背根神經節(jié)神經元，激活中樞神經回路引起大腦皮層免疫應激，傳出的神經元向免疫細胞發(fā)出信號后，可抑制促炎巨噬細胞釋放炎癥細胞因子IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α等，并誘導保護性腸道微環(huán)境物質的增殖（如神經遞質、菌群）等方式抑制腸道炎癥[30]。因此，破譯腸、腦之間炎癥信號的互通機制對于理解神經免疫通信至關重要，有助于突破HE認知的桎梏。

3"""" 神經遞質信號是腸-腦軸神經免疫通信的信使

神經遞質是一種在神經元與其他人體細胞間攜帶、擴大和調節(jié)信號中充當化學信使的內源性代謝物，其代謝的失調或紊亂與多種神經疾病密切相關[20]。研究[31] 證實，腸道微生物作為腸-腦軸的重要組成部分，可通過分泌/合成神經遞質的方式影響大腦，并可通過調節(jié)免疫細胞的活性，影響腸-腦軸炎癥反應程度。同時，炎癥反應產生的細胞因子等又可通過影響腸道菌群和腸道黏膜屏障的方式調節(jié)神經遞質的代謝與釋放，進而影響神經遞質的傳導和神經元功能，導致HE患者認知和行為功能異常[20-21]。HE中神經遞質雙向調控腸-腦軸神經免疫通信的特點值得重點關注（圖2）。大腦中血氨濃度升高時，氨類物質可導致神經炎癥，分泌TNF-α、IL-1β等炎癥介質影響神經遞質的釋放和代謝，從而影響神經元的興奮性和抑制性，導致認知功能障礙、昏迷等癥狀[13]。谷氨酸是一種興奮性神經遞質，其通過N-甲基- D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）調節(jié)神經系統(tǒng)發(fā)育，并與氨的積累和腦水腫有關[32]。原因是高氨水平可導致谷氨酸的攝取、轉運和釋放異常，迫使大腦產生氧化應激，進而放大炎癥反應[33]。研究[34]發(fā)現(xiàn)，高氨血癥引起死亡的原因可能與谷氨酸介導的NMDAR（NMDA受體）激活，進而引起神經興奮性毒性機制有關。NMDAR藥理過程具備谷氨酸結合位點，采用NMDAR拮抗劑被證實可有效降低谷氨酸水平，使高氨血癥或急性肝衰竭引起的大鼠死亡率降低[35]。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是神經系統(tǒng)中重要的抑制性神經遞質。據(jù)報道[36]，當發(fā)生HE時，血清和大腦中的GABA水平升高，進而對神經突觸前和突觸后發(fā)揮抑制作用，導致運動和意識障礙。同時，氨水平升高可增強腸膠質細胞釋放GABA，隨后GABA改變腸道神經傳遞，導致腸道蠕動障礙和腸道炎癥水平增加[37]。

此外，腦神經遞質如多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等可通過神經纖維和神經末梢在腸道內釋放，調節(jié)腸道的蠕動、分泌和免疫反應，進而影響腸道免疫和炎癥反應[38]。而腸道神經遞質色氨酸代謝物是腸-腦軸炎癥反應的微生物依賴信號之一，色氨酸代謝物靶向芳烴受體，局部強化腸道屏障[15]，同時也通過誘導星形膠質細胞中的I型干擾素信號減輕中樞神經系統(tǒng)炎癥[14]。雖然大多數(shù)神經遞質尚未在中樞神經系統(tǒng)背景下進行研究，但色氨酸穿過腸道/血腦屏障，并抵達中樞神經系統(tǒng)用于合成大腦神經遞質，這一情況足以反映神經遞質在腸-腦軸間的信使作用[20]。此外，新興的跨血腦屏障藥物遞送技術也已將神經遞質作為“靶受體”單位[39]，即某些神經遞質具有進入大腦所需的“通行證”，將目標分子附著到神經遞質上，使其具備穿透血腦屏障的能力。綜上所述，靶向神經遞質有望成為深入了解腸-腦軸神經免疫通信的途徑，干預/調控神經遞質的釋放和合成也可為HE腸腦免疫炎癥的治療提供可能。

4"""" 小結與展望

HE是臨床上重癥肝病常見且嚴重的致死性并發(fā)癥，其病情進展迅速、預后差、病死率極高。由于其原發(fā)病的特點，免疫炎癥信號及其后續(xù)的級聯(lián)反應決定HE的預后。腸-腦軸神經免疫通信是繼高氨血癥之后所提出的重要機制學說，有利于從炎癥信號的傳入（腸-腦）和傳出（腦-腸）方向破譯HE腸-腦軸間免疫炎癥的發(fā)生和擴散機制；但腸道和中樞神經系統(tǒng)存在復雜的細胞網絡，如何明晰其感應內外環(huán)境變化的具體機制，確定腸- 腦軸炎癥信號在傳入和傳出方向上的起始、應答及溝通路徑對于深入挖掘HE發(fā)生發(fā)展機制至關重要。神經遞質是神經元與其他人體細胞間進行溝通和傳遞的內源性代謝物，新興研究已將神經遞質作為“靶受體”實現(xiàn)跨血腦屏障的藥物遞送，而其在調節(jié)炎癥反應、炎癥傳導方面也已體現(xiàn)出巨大的潛能。未來，如果能夠深入明晰在HE中符合“靶受體”的神經遞質，并結合納米/藥物遞送等新興技術方式，將治療藥物/受體通過神經遞質靶向透過血腦屏障進行針對性治療，或針對該過程涉及的神經遞質代謝物開展新型藥物及治療靶點的研究，將從新的層面提高HE的臨床診療水平。

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