載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓的效果分析

摘要：目的"" 對(duì)比分析載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（D-TACE）聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈灌注化療與單純D-TACE治療肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓（PVTT）的效果。方法回顧性分析徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2022年1月—2023年12月行介入治療的肝細(xì)胞癌合并PVTT的患者資料，其中采用D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈灌注化療的患者15例（觀察組）。按1：1進(jìn)行傾向性匹配后入選單純D-TACE治療的患者15例（對(duì)照組）。術(shù)后1、2、3個(gè)月及以后每3個(gè)月行上腹部增強(qiáng)MRI評(píng)估肝臟腫瘤及PVTT情況。對(duì)比分析兩組患者客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。計(jì)量資料兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)或Mann- Whitney U檢驗(yàn)，術(shù)前、術(shù)后資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan- Meier曲線計(jì)算累積生存率，并使用Log-rank檢驗(yàn)比較兩組差異。結(jié)果兩組患者治療技術(shù)成功率100%，術(shù)后均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。全部患者隨訪3～26個(gè)月，平均（10.5±6.7）個(gè)月。術(shù)后3個(gè)月，觀察組和對(duì)照組肝臟腫瘤的ORR（73.3% vs 53.3%）和DCR（93.3% vs 80.0%）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）；觀察組PVTT的ORR（46.7% vs 13.3%）和DCR（100% vs 73.3%）均顯著高于對(duì)照組（χ2值分別為3.968、4.615，P值分別為0.046、0.032）。觀察組和對(duì)照組患者累積3、6、12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為93.3%、86.2%、68.9%和80.0%、62.2%、24.9%（P=0.028）；累積3、6、12個(gè)月總生存率分別為100%、88.9%、88.9%和93.3%、85.6%、70.0%（P=0.340）。結(jié)論與單純D-TACE相比，D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈灌注化療在治療肝細(xì)胞癌合并PVTT方面顯示了更好的近期療效。

關(guān)鍵詞：癌，肝細(xì)胞；門靜脈癌栓；化學(xué)栓塞，治療性

文獻(xiàn)[1-2]報(bào)道肝細(xì)胞癌（后文簡(jiǎn)稱肝癌）合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的發(fā)生率為44.0%～62.2%，不僅治療困難，而且預(yù)后較差。肝癌合并PVTT的治療方法較多，其中經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是最常見的方法之一[3]。載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（D-TACE）在疾病控制和患者總體生存獲益方面療效優(yōu)于常規(guī)TACE（C-TACE）[4]，但單純D-TACE對(duì)PVTT的治療反應(yīng)率較低[5-6]。肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）對(duì)肝癌合并PVTT有一定的療效，文獻(xiàn)報(bào)道HAIC治療肝癌合并PVTT的客觀緩解率為27.6%，但HAIC治療肝癌合并門靜脈主干癌栓患者通常效果較差，中位生存期不足10個(gè)月。對(duì)于肝癌合并PVTT患者，在TACE術(shù)中經(jīng)脾動(dòng)脈推灌注化療藥物可提高PVTT的治療有效率[9]。但目前為止，尚未見D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈灌注化療治療肝癌合并PVTT的研究報(bào)道。本研究采用D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈灌注化療治療肝癌合并PVTT的患者，并與單純D-TACE治療的患者進(jìn)行對(duì)比分析，以探討其療效，報(bào)道如下。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對(duì)象"""""" 回顧性收集本院2022年1月—2023年12月行D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈灌注化療或單純D-TACE治療的肝癌合并PVTT患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[10]確診為肝癌合并PVTT（CNLC IIIa期）；（2）PVTT程氏分型為I型、II型，或?yàn)镮II型、IV型但門靜脈主干未完全阻塞；（3）肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)，ECOG PS評(píng)分0～2分；（4）術(shù)前拒絕或無(wú)法行外科手術(shù)切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功能Child-Pugh C級(jí)；（2）合并其他腫瘤或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）聯(lián)合其他介入手術(shù)，如C-TACE、消融、粒子置入等治療；（4）隨訪時(shí)間不足3個(gè)月或失訪；（5）腫瘤個(gè)數(shù)超過(guò)4個(gè)或存在腫瘤彌漫。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，入選D-TACE 聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)灌注化療的15例肝癌合并PVTT 患者，作為觀察組。以觀察組患者術(shù)前基線資料為標(biāo)準(zhǔn)，按1：1進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配入選同時(shí)期單純行D-TACE治療的15例肝癌合并PVTT患者，作為對(duì)照組。

1.2" 介入治療方法""""" 患者仰臥位，局麻后穿刺右或左側(cè)橈動(dòng)脈，置入4F導(dǎo)管鞘（日本Temmo公司），超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下，使用4F單彎導(dǎo)管（美國(guó)Cordis公司，長(zhǎng)度125cm）選擇性插管造影（腹腔干動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈等），明確腫瘤供血?jiǎng)用}。經(jīng)4F肝管或單彎導(dǎo)管同軸置入微導(dǎo)管（美國(guó)Boston Scientific公司）超選擇插入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，將CalliSpheres載藥微球（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司，直徑100～300 μm或300～500 μm）1 g與5%葡萄糖水3 mL溶解的表柔比星40 mg充分載藥搖勻后，與造影劑1：1混合，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢推注至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，在透視監(jiān)視下發(fā)現(xiàn)腫瘤供血?jiǎng)用}鑄型，5 min后復(fù)查造影確認(rèn)腫瘤供血?jiǎng)用}不顯影為栓塞終點(diǎn)。對(duì)于腫瘤血管異常豐富的，加用明膠海綿或聚乙烯醇顆粒進(jìn)行栓塞。觀察組在栓塞完成后，保留微導(dǎo)管在腸系膜上動(dòng)脈內(nèi)，返回病房經(jīng)微導(dǎo)管持續(xù)動(dòng)脈灌注化療。化療方案為：奧沙利鉑85 mg/m2，維持2 h；亞葉酸鈣200 mg/m2，維持1 h；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，維持22 h。灌注完成后拔除導(dǎo)管及鞘，穿刺部位使用橈動(dòng)脈壓迫器（日本Temmo公司）行壓迫止血。術(shù)后推薦口服阿帕替尼250 mg/d聯(lián)合靜脈滴注卡瑞利珠單抗200 mg/3周進(jìn)行治療。治療過(guò)程中聯(lián)合保肝、補(bǔ)蛋白、利尿等對(duì)癥支持處理。

1.3" 術(shù)后隨訪處理""""" 觀察并記錄患者術(shù)后不良反應(yīng)，術(shù)后第1、2、3個(gè)月及以后每3個(gè)月行上腹部增強(qiáng)MR評(píng)估腫瘤進(jìn)展情況，同時(shí)復(fù)查血常規(guī)、肝功能、凝血功能和腫瘤標(biāo)志物。隨訪期間發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)腫瘤病灶仍有活性時(shí)，再次行D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)灌注化療或單純D-TACE治療，未發(fā)現(xiàn)腫瘤活性則繼續(xù)隨訪。觀察組患者至少接受2次D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)灌注化療，治療間隔3～4周。終止或暫停介入治療的標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)治療后病灶表現(xiàn)為完全緩解（CR）或連續(xù)2次復(fù)查均表現(xiàn)為部分緩解（PR），病情穩(wěn)定；（2）隨訪期間患者出現(xiàn)肝功能Child-Pugh C級(jí)，ECOG PS評(píng)分＞2分或患者死亡。

1.4" 療效評(píng)價(jià)"""""" 腫瘤療效評(píng)價(jià)根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，分為CR、PR、疾病進(jìn)展（PD）和疾病穩(wěn)定（SD）[11]。腫瘤客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。PVTT療效評(píng)價(jià)分為：CR，PVTT完全消失；PR，PVTT直徑減小≥50%；PD，PVTT直徑增大≥25%；SD，不符合上述緩解或進(jìn)展的情況[12]。PVTT的ORR、DCR計(jì)算方式同上。記錄患者腫瘤無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、總生存時(shí)間（OS）、12個(gè)月內(nèi)累積無(wú)進(jìn)展生存率和累積總生存率。

1.5" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法"" 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)，術(shù)前、術(shù)后資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier曲線計(jì)算累積生存率，并使用Log-rank檢驗(yàn)比較兩組差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2"""" 結(jié)果

2.1" 一般資料"""""" 兩組患者術(shù)前基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1）。

2.2" 治療情況"""""" 全部患者均成功行介入治療，觀察組15例患者共行D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)灌注化療39次，每例平均（2.6±0.6）次；對(duì)照組15例患者共行D-TACE治療35次，每例平均（2.3±0.9）次，兩組患者介入手術(shù)次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.939，P=0.356）。觀察組中6例（40%）患者及對(duì)照組中8例（53.3%）患者術(shù)后聯(lián)合阿帕替尼及卡瑞利珠單抗藥物治療，兩組患者聯(lián)合靶向免疫藥物治療比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.536，P=0.464）。患者術(shù)后主要不良反應(yīng)為上腹部疼痛、發(fā)熱及惡心嘔吐，經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解，兩組不良反應(yīng)程度無(wú)明顯差異。全部患者未出現(xiàn)橈動(dòng)脈閉塞、肝功能衰竭、腸系膜上動(dòng)脈栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患者術(shù)后1個(gè)月肝功能指標(biāo)與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05），且組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均gt;0.05）（表2）。

2.3" 療效分析"""""" 兩組患者術(shù)后3個(gè)月療效評(píng)價(jià)情況見表3。觀察組患者肝臟腫瘤的ORR為73.3%，DCR為93.3%；對(duì)照組患者肝臟腫瘤的ORR為53.3%，DCR為80.0%。兩組腫瘤ORR和DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為1.292、1.154，P值均＞0.05）。觀察組患者PVTT的ORR為46.7%，DCR為100.0%（圖1）；對(duì)照組患者PVTT的ORR為13.3%，DCR為73.3%。觀察組PVTT的ORR和DCR均明顯高于對(duì)照組（χ2值分別為3.968、4.615，P值分別為0.046、0.032）。觀察組9例和對(duì)照組7例未使用過(guò)靶向免疫藥物治療的患者肝臟腫瘤的ORR分別為88.9% 和42.9%（χ2=3.383，P=0.049），DCR分別為100%和71.4%（χ2=2.939，P=0.086）；PVTT的ORR分別為44.4%和0（χ2=4.148，P=0.042），DCR分別為100%和57.1%（χ2=4.747，P=0.029）。觀察組6例和對(duì)照組8例術(shù)后聯(lián)合靶向免疫藥物治療的患者肝臟腫瘤及PVTT的ORR、DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。

全部患者隨訪3～26個(gè)月，平均（10.5±6.7）個(gè)月，觀察組1例患者死亡，中位PFS、中位OS未達(dá)到。對(duì)照組5例患者死亡，中位PFS為6個(gè)月（1～13個(gè)月），中位OS未達(dá)到。觀察組和對(duì)照組患者累積3、6、12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為93.3%、86.2%、68.9%和80.0%、62.2%、24.9%（χ2=4.271，P=0.028），觀察組和對(duì)照組患者累積3、6、12個(gè)月總生存率分別為100%、88.9%、88.9%和93.3%、85.6%、70.0%（χ2=0.912，P=0.340）（圖2）。

3"""" 討論

肝癌的生物特性及解剖特點(diǎn)導(dǎo)致肝癌細(xì)胞容易侵犯門靜脈系統(tǒng)，形成PVTT。肝癌合并PVTT患者病情發(fā)展迅速，自然中位生存時(shí)間僅2.7個(gè)月[2]。絕大多數(shù)肝癌合并PVTT患者診斷時(shí)已失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)，積極探索肝癌合并PVTT合適的非手術(shù)治療方法對(duì)于改善肝癌人群總體生存具有重要意義[13-14]。目前，歐美指南僅推薦索拉非尼等系統(tǒng)藥物作為一線治療方法，但療效有限[15-16]。Kim等[17]研究指出合并PVTT的晚期肝癌患者單用索拉非尼治療的中位生存期不足5個(gè)月。文獻(xiàn)[18-19]報(bào)道C-TACE治療可改善肝癌合并PVTT患者總體生存，中位OS超過(guò)5個(gè)月，是臨床治療肝癌合并PVTT最常用的方法之一，但也存在肝功能惡化、碘油沉積不良、栓塞不徹底等缺陷。Chen等[4]研究比較D-TACE和C-TACE作為初始方案治療肝癌合并PVTT的療效和安全性，結(jié)果顯示，與C-TACE相比，D-TACE可顯著提高肝癌合并PVTT患者的DCR（76.2% vs 53.7%）和中位OS（12個(gè)月vs 5個(gè)月）。本研究中30例肝癌合并PVTT患者均采用D-TACE進(jìn)行初始治療，其中觀察組15例患者D-TACE術(shù)后聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)灌注化療治療，觀察組和對(duì)照組累積12個(gè)月生存率分別為88.9%和70%，均顯示出較好的近期療效。

有研究[20]發(fā)現(xiàn)PVTT形成早期主要為門靜脈供血，后為肝動(dòng)脈與門靜脈雙重供血。因此，單純TACE治療雖然對(duì)肝臟腫瘤控制效果較好，但對(duì)PVTT療效受限。Liu等[12]報(bào)道C-TACE治療19例肝癌合并PVTT患者，中位隨訪13個(gè)月，對(duì)腫瘤的ORR達(dá)到63.16%，而對(duì)PVTT的ORR僅為10.93%。本研究中對(duì)照組采用單純D-TACE治療肝癌合并PVTT，術(shù)后3個(gè)月對(duì)肝臟腫瘤的ORR為53.3%，而對(duì)PVTT的ORR為13.3%，與上述報(bào)道情況相似。國(guó)內(nèi)共識(shí)[8]指出HAIC對(duì)肝癌合并PVTT治療有效，但對(duì)肝癌合并門靜脈主干癌栓患者療效較差。韓國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究[21]報(bào)道，HAIC治療29例肝癌合并PVTT的ORR為27.6%，其中19例（65.5%）合并門靜脈主干癌栓。He等[22]研究表明HAIC治療肝癌合并PVTT的療效與PVTT類型等級(jí)成反比。曾有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]研究經(jīng)兔脾動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈間接門靜脈灌注和直接門靜脈置管灌注5-氟尿嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)變化，結(jié)果顯示30 min后三組門靜脈血中5-氟尿嘧啶濃度趨于一致。說(shuō)明經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)灌注化療時(shí)，藥物可經(jīng)靜脈回流進(jìn)入門靜脈。田浩等[24]報(bào)道采用FOLFOX4方案經(jīng)肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈雙途徑治療21例中晚期原發(fā)性肝癌，其有效率及患者中位生存時(shí)間均顯著高于單純C-TACE治療組。本研究中觀察組采用D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈灌注化療治療肝癌合并PVTT，其中40%的患者合并門靜脈主干癌栓（III、IV型PVTT），術(shù)后3個(gè)月患者肝臟腫瘤和PVTT的ORR為73.3%和46.7%，說(shuō)明D-TACE聯(lián)合經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈向門靜脈間接持續(xù)灌注化療是治療肝癌合并PVTT的有效方法。

屈國(guó)林等[9]報(bào)道對(duì)47例肝癌合并PVTT患者在TACE術(shù)中聯(lián)合經(jīng)脾動(dòng)脈推注化療藥物行間接門靜脈灌注治療，對(duì)PVTT有效率達(dá)87.5%～90%，其中9例門靜脈主干癌栓患者有效率為89%。本研究中觀察組患者術(shù)后3個(gè)月PVTT的ORR和DCR均顯著高于對(duì)照組，DCR達(dá)到100%，說(shuō)明觀察組治療方法對(duì)全部患者PVTT均有效。由于隨訪時(shí)間較短，目前兩組患者總體生存率差異不顯著，但觀察組累積3、6和12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于對(duì)照組。分析本研究中觀察組治療方法的潛在優(yōu)勢(shì)在于：（1）D-TACE和經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)灌注化療對(duì)肝臟的雙重供血系統(tǒng)均具有提高局部藥物濃度、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的效果，在增強(qiáng)療效的同時(shí)也有助于減少腫瘤的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。（2）經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈行間接門靜脈灌注化療可利用血液回流充分作用于腸系膜上靜脈、門靜脈主干及各分支內(nèi)的癌栓，對(duì)各種類型的PVTT均可起效[25]。（3）患者均采用橈動(dòng)脈入路，術(shù)后無(wú)需臥床，患者按周期治療依從性較好，治療效果穩(wěn)定。本研究的不足之處在于樣本量較小，隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，且未設(shè)置HAIC對(duì)照組。今后仍有待延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步深入研究，結(jié)果需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，D-TACE聯(lián)合腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)灌注化療治療肝癌合并PVTT是一種安全可行的方法，并且與單純D-TACE治療相比，在PVTT的緩解和控制方面療效較好。本研究為改善肝癌合并PVTT的介入治療效果提供了新的思路和臨床證據(jù)。

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