《肝衰竭診治指南（2024年版）》解讀

摘要：2024年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組對(duì)我國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》進(jìn)行了更新。《肝衰竭診治指南（2024年版）》涵蓋肝衰竭的定義和病因、肝衰竭的分類和診斷、肝衰竭的治療、展望4個(gè)方面的內(nèi)容。本文對(duì)新版指南更新的要點(diǎn)進(jìn)行解讀，以期更好地指導(dǎo)肝衰竭的臨床診療。

關(guān)鍵詞：肝功能衰竭；診斷；治療學(xué)；診療準(zhǔn)則（主題）

肝衰竭是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率高。根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新的研究成果，2024年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組對(duì)我國(guó)《肝衰竭診治指南（2018年版）》（以下簡(jiǎn)稱：2018年版指南）進(jìn)行了更新[1-2]?！陡嗡ソ咴\治指南（2024年版）》（以下簡(jiǎn)稱：新版指南）基于最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，既與國(guó)際前沿進(jìn)展接軌，又結(jié)合我國(guó)具體實(shí)際，以期更好地指導(dǎo)和規(guī)范我國(guó)肝衰竭的診療。新版指南涵蓋肝衰竭的定義和病因、肝衰竭的分類和診斷、肝衰竭的治療、展望4個(gè)方面的內(nèi)容，采用牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)進(jìn)行證據(jù)評(píng)估，根據(jù)GRADE推薦標(biāo)準(zhǔn)對(duì)推薦強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估?，F(xiàn)對(duì)新版指南更新的要點(diǎn)進(jìn)行解讀。

1"""" 肝衰竭的定義和病因

新版指南對(duì)病因部分進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整，新增免疫相關(guān)的肝衰竭，包含自身免疫性肝病、腫瘤免疫治療、乙型肝炎不規(guī)范抗病毒治療等所致肝衰竭。我國(guó)肝臟疾病譜已經(jīng)發(fā)生變化，雖然目前引起成人肝衰竭的主要病因仍是肝炎病毒，兒童肝衰竭多見于遺傳代謝性疾病，但藥物、酒精、代謝相關(guān)脂肪性肝病等所占的比例不斷攀升，其中腫瘤免疫治療、乙型肝炎不規(guī)范抗病毒治療等引起的嚴(yán)重肝損傷/肝衰竭也是突出的臨床問題。

2"""" 肝衰竭的分類與診斷

2.1" 更新了急性肝衰竭、亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭的定義新版指南中，肝衰竭的分類仍分為：急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、亞急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭[acute（subacute）-on-chronic liver failure，ACLF或SACLF]和慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF），并保留了肝衰竭前期，但對(duì)ALF、SALF、ACLF的定義進(jìn)行了修訂。ALF、SALF發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)由原來的2周內(nèi)、2～24周分別更新為4周內(nèi)和4～24周，對(duì)ACLF的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分級(jí)與預(yù)后評(píng)估有了更加全面的描述，這也是新版指南更新最多的部分。

ALF：無基礎(chǔ)肝病病史，急性起病，4周內(nèi)出現(xiàn)II級(jí)及以上肝性腦病為特征的肝衰竭，并有以下表現(xiàn)：（1）乏力、厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；（2）凝血功能障礙，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5或凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40%，并排除其他原因者；（3）總膽紅素（TBil）進(jìn)行性升高。新版指南刪除了TBil≥10倍正常值上限（ULN）或每日上升≥17.1 μmol/L，淡化了膽紅素水平的閾值，更加突出了ALF的肝性腦病特征[3-4]。

SALF：無基礎(chǔ)肝病病史，起病較急，4～24周出現(xiàn)以下表現(xiàn)：（1）乏力、厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；（2）嚴(yán)重黃疸，TBil≥10×ULN或每日上升≥1 mg/dL；（3）凝血功能障礙，INR≥1.5或PTA≤40%，并排除其他原因者；（4）腹水，伴或不伴肝性腦病。從中可以看出ALF與SALF的臨床特征存在一定差異。新版指南中，ACLF的定義更加明確：在慢性肝?。o論有無肝硬化）基礎(chǔ)上，不同原因?qū)е露唐趦?nèi)出現(xiàn)急性肝功能惡化，以肝臟和/或肝外器官衰竭和短期高病死率為主要特征的復(fù)雜臨床綜合征。

新版指南仍保留了肝衰竭前期的概念。未到達(dá)SALF和ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，但患者極度乏力，有嚴(yán)重的消化道癥狀，ALT和/或AST大幅升高，黃疸進(jìn)行性加深（5 mg/dL≤TBillt;12 mg/dL）或每日上升≥1 mg/dL，40%lt;PTA≤50%（INRlt;1.5），考慮為肝衰竭前期。為保持與新版指南中ACLF臟器衰竭的膽紅素閾值標(biāo)準(zhǔn)一致，僅將TBil的閾值由10 mg/dL改為12 mg/dL，其余沒有變動(dòng)。肝衰竭前期的識(shí)別有利于肝衰竭的預(yù)警及早診早治，有利于及早阻止或減緩疾病的快速進(jìn)展，提高肝衰竭患者的生存率。

2.2" 新增中國(guó)重型乙型病毒性肝炎研究小組（COSSH）- ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)與分級(jí)"""" 基于我國(guó)乙型肝炎相關(guān)ACLF人群特征的COSSH-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)較高，被新版指南采納。依據(jù)COSSH診斷標(biāo)準(zhǔn)，將ACLF劃分為3個(gè)等級(jí)。ACLF 1級(jí)（早期）：肝衰竭（TBil≥12 mg/dL）合并1.5≤INRlt;2.5，或合并腎功能障礙（肌酐1.5～1.9 mg/dL），或合并I～I(xiàn)I級(jí)肝性腦病。ACLF 2級(jí)（中期）：出現(xiàn)2個(gè)器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）。ACLF 3級(jí)（晚期）：出現(xiàn)3個(gè)或3個(gè)以上器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）。

新版指南從臟器衰竭的角度認(rèn)為，COSSH-ACLF標(biāo)準(zhǔn)的1、2、3分級(jí)分別相當(dāng)于2018年版指南中ACLF的早、中、晚期。但從INR具體閾值角度看，COSSH分級(jí)與原有分期并不完全對(duì)應(yīng)，提示在臨床上不能單獨(dú)依靠單一指標(biāo)進(jìn)行肝衰竭嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)，更多的是需要進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

2.3" 新增國(guó)內(nèi)外常用的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)后評(píng)估模型 目前東西方ACLF的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在差異，新版指南匯總了常用的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，如COSSH、亞太肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)-慢性肝衰竭聯(lián)盟和北美終末期肝病研究聯(lián)盟以及世界胃腸病學(xué)組織提出的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)或共識(shí)[5-9]，并從臨床研究的類型、研究人群、主要病因、發(fā)病誘因、采用的定義和分級(jí)、器官衰竭的定義、等級(jí)分布、短期病死率以及相關(guān)的預(yù)警和預(yù)后評(píng)分模型等方面進(jìn)行了比較，便于臨床與科研參考。盡管目前國(guó)際上尚無統(tǒng)一的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是已呈現(xiàn)出從爭(zhēng)議逐漸走向共識(shí)的趨勢(shì)[10-14]。我國(guó)肝衰竭診治指南更具兼容性，也為未來建立國(guó)際統(tǒng)一的ACLF定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)奠定了基礎(chǔ)。

2.4" 完善了療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，更加強(qiáng)調(diào)肝衰竭的動(dòng)態(tài)預(yù)后評(píng)估""""" 新版指南完善了療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，不僅有助于臨床判斷病情的變化，也有助于相關(guān)科研工作的開展。新版指南還系統(tǒng)總結(jié)了目前常用的不同類型肝衰竭預(yù)后評(píng)價(jià)工具，如經(jīng)典的終末期肝病模型（MELD）、MELD聯(lián)合血清Na（MELD-Na）、iMELD、皇家醫(yī)學(xué)院醫(yī)院（King's College Hospital，KCH）標(biāo)準(zhǔn)、序貫器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA），以及ACLF預(yù)后評(píng)分模型包括CLIF-C ACLF評(píng)分、COSSH-ACLF評(píng)分、COSSH-ACLF II評(píng)分、APASL-AARC評(píng)分和NACSELD-ACLF評(píng)分等，刪除了單一因素的預(yù)后指標(biāo)。可應(yīng)用上述綜合評(píng)估系統(tǒng)，實(shí)施貫穿診療全程的動(dòng)態(tài)預(yù)后評(píng)估[5-9，15-16]。

2.5" 完善了肝衰竭的肝臟病理特征及機(jī)制方面的內(nèi)容 臨床上，肝衰竭多是功能性診斷，新版指南一方面指出肝衰竭患者實(shí)施經(jīng)皮肝穿刺具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，但也建議根據(jù)臨床實(shí)際情況，可選擇相對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)小的經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝穿刺[17]，以便提供更可靠的病理學(xué)信息。新增ACLF的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和免疫代謝失衡等發(fā)病機(jī)制，完善了病理學(xué)特征的描述。

3"""" 肝衰竭的治療

在肝衰竭的治療方面，新版指南強(qiáng)調(diào)早診斷、早治療，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)與動(dòng)態(tài)評(píng)估，在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，及時(shí)聯(lián)合人工肝和橋接肝移植，從而降低病死率。在2018年版指南的基礎(chǔ)上，新版指南進(jìn)行了相應(yīng)的更新。

3.1" 內(nèi)科綜合治療""""" 內(nèi)科綜合治療包括一般支持治療、對(duì)癥治療、病因治療以及并發(fā)癥的治療。新版指南完善了肝衰竭病情監(jiān)測(cè)指標(biāo)、個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)治療方案等內(nèi)容。應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑與糞菌移植，有助于改善肝衰竭腸道微生態(tài)失衡[18]。

在免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用方面，新版指南對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素、胸腺肽α1、粒細(xì)胞集落刺激因子以及其他免疫調(diào)節(jié)劑的使用進(jìn)行了不同強(qiáng)度的推薦，新增自身免疫性肝炎相關(guān)肝衰竭的二線和三線治療方案。

新版指南尤其強(qiáng)調(diào)病因包括誘因治療的重要性。抗病毒治療更加積極，對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的肝衰竭患者，不論HBV DNA是否陽(yáng)性，均推薦立即使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，并優(yōu)先選擇快速?gòu)?qiáng)效的核苷（酸）類藥物，如恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋和艾米替諾福韋等。HCV RNA陽(yáng)性的肝衰竭患者，移植后一旦出現(xiàn)HCV RNA陽(yáng)性，應(yīng)及時(shí)給予直接抗病毒藥物治療。

鑒于腫瘤免疫治療所致的肝損傷逐漸增多，新版指南新增免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致3級(jí)以上嚴(yán)重肝損傷治療的推薦意見。除立即停用相關(guān)藥物外，給予甲基強(qiáng)的松龍，若治療3～5天后無明顯改善，可考慮加用麥考酚酯或他克莫司[19]。藥物治療效果不佳時(shí)，盡早聯(lián)合人工肝治療。新增銅螯合劑聯(lián)合人工肝、肝移植可改善肝豆?fàn)詈俗冃运赂嗡ソ呋颊叩念A(yù)后。

積極防治并發(fā)癥、維持或支持器官功能穩(wěn)定是肝衰竭治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，結(jié)合國(guó)際前沿進(jìn)展，新版指南對(duì)腦水腫、肝性腦病、感染、低鈉血癥及頑固性腹水、急性腎損傷及肝腎綜合征、消化道出血、肝肺綜合征及門肺高壓等并發(fā)癥的治療進(jìn)行了較全面的更新，刪除了部分證據(jù)不足的推薦意見。此部分內(nèi)容較多，僅舉例說明。對(duì)于肝性腦病伴抽搐的患者可酌情使用半衰期短的藥物，可以給予丙泊酚、右美托咪定來鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，但不推薦預(yù)防用藥[11]。更加重視對(duì)感染的全面篩查與防治。結(jié)合急性腎損傷及肝腎綜合征的最新分型，更加強(qiáng)調(diào)預(yù)防，盡快查明原因并積極采取相應(yīng)的治療方案[11，20]。重度門脈性肺動(dòng)脈高壓既往肝移植的風(fēng)險(xiǎn)很大，近年來已有新的進(jìn)展，新版指南新增了相關(guān)內(nèi)容。

3.2" 非生物型人工肝支持治療"" 新版指南再次肯定了非生物型人工肝在肝衰竭救治中的臨床療效，尤其是適合ALF、SALF和ACLF COSSH分級(jí)1～2級(jí)（早、中期）的患者，對(duì)于晚期的患者應(yīng)權(quán)衡利弊，同時(shí)積極尋求肝移植機(jī)會(huì)。我國(guó)非生物型人工肝技術(shù)不斷成熟并具有特色，目前已由以置換、吸附和濾過等經(jīng)典的單一治療模式，轉(zhuǎn)變?yōu)楦鶕?jù)病情進(jìn)行不同模式的優(yōu)化組合，進(jìn)而發(fā)展為系統(tǒng)化、技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)化、治療功能集成化的人工肝系統(tǒng)[21-22]。同時(shí)也指出，目前生物型和混合型人工肝尚在研發(fā)階段，臨床應(yīng)用仍需積極探索。

3.3" 肝移植"" 肝移植仍是治療終末期肝功能衰竭的最有效方法，尤其是經(jīng)積極內(nèi)科綜合治療和人工肝治療療效欠佳的患者。近年來隨著肝移植領(lǐng)域新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)[23-24]，禁忌證不斷減少，新版指南對(duì)肝移植的適應(yīng)證與禁忌證進(jìn)行了較大更新。

適應(yīng)證：（1）對(duì)于ALF、SALF、CLF患者，MELD評(píng)分在15～40分是肝移植的最佳適應(yīng)證。鑒于上述MELD評(píng)分范圍比較寬，而肝衰竭進(jìn)展有急有緩，因此，新版指南新增了超緊急狀態(tài)患者擁有供肝分配最高優(yōu)先級(jí)（A1）。（2）經(jīng)過積極的內(nèi)科綜合治療及人工肝治療后CLIF-C分級(jí)為2～3級(jí)的ACLF患者，建議盡早行肝移植。新增AARC ACLF I～I(xiàn)I級(jí)治療1周內(nèi)評(píng)分無下降患者和AARC ACLF III級(jí)患者應(yīng)優(yōu)先行肝移植治療。（3）對(duì)于合并肝癌的肝衰竭患者，在原適應(yīng)證基礎(chǔ)上，新增無肝外轉(zhuǎn)移的陳述，更加嚴(yán)謹(jǐn)。（4）新增對(duì)于合并嚴(yán)重腎損傷或終末期腎病的肝衰竭患者可考慮肝腎聯(lián)合移植。

肝移植的禁忌證較2018年版指南明顯減少，僅列舉：（1）嚴(yán)重腦水腫并發(fā)腦疝；（2）嚴(yán)重循環(huán)功能衰竭，對(duì)血管活性藥物劑量增加無反應(yīng)；（3）持續(xù)嚴(yán)重的感染，細(xì)菌或真菌引起的敗血癥、感染性休克，活動(dòng)性肺結(jié)核；（4）合并存在肝外彌漫多發(fā)未控制的惡性腫瘤；（5）合并存在未控制的嚴(yán)重精神疾病。

4"""" 展望

新版指南新增展望相關(guān)的內(nèi)容，指出了一些肝衰竭研究的未來方向。如需要進(jìn)一步揭示肝衰竭的發(fā)病機(jī)制，開展高質(zhì)量的臨床研究，研發(fā)包括新型智能型非生物型和生物型人工肝臟、細(xì)胞治療以及肝移植等在內(nèi)的創(chuàng)新技術(shù)，探討人工智能等技術(shù)應(yīng)用于肝衰竭患者的管理，從而進(jìn)一步降低肝衰竭的病死率。

5"""" 小結(jié)

總之，《肝衰竭診治指南（2024年版）》有助于醫(yī)生了解目前肝衰竭診治的最新臨床證據(jù)和推薦意見，并結(jié)合臨床具體情況，制訂合理的診治方案，從而進(jìn)一步規(guī)范與提升我國(guó)肝衰竭的診治水平。但鑒于肝衰竭的復(fù)雜性，新版指南不可能涵蓋肝衰竭診治過程中遇到的所有場(chǎng)景，仍存在許多尚未解決的問題。隨著研究的不斷進(jìn)展，該指南也會(huì)不斷更新與完善。

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