達(dá)格列凈在胰島素治療效果不佳的2型糖尿病患者中的效果觀察

[摘" "要]" "目的：探討達(dá)格列凈在胰島素治療效果不佳的2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）患者治療中的效果和安全性。方法：篩查海門區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2020年6月—2021年12月期間就診的胰島素治療效果不佳的T2DM患者，隨機(jī)分為兩組，各59例。對(duì)照組給予常規(guī)胰島素或胰島素聯(lián)合1種及以上其他口服藥降糖，觀察組在此基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈片治療。比較兩組患者治療前后BMI、每日胰島素劑量、血糖、血脂、尿酸水平及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：治療12周后，觀察組空腹、餐后2 h血糖均低于對(duì)照組（P=0.046、0.039）；兩組糖化血紅蛋白均明顯下降（P=0.028、0.034），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.136）。兩組治療前后血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組BMI、每日胰島素劑量、尿酸水平低于對(duì)照組（P=0.024、0.018、0.042）。觀察組發(fā)生不良反應(yīng)6例（10.17%），其中輕度低血糖4例，泌尿系感染2例；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)8例（13.56%），其中輕度低血糖6例，中度低血糖1例，泌尿系感染1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.569）。結(jié)論：胰島素治療效果不佳的T2DM患者加用達(dá)格列凈可有效降低患者血糖，減少每日胰島素劑量，一定程度上降低因大劑量使用胰島素帶來的體質(zhì)量增加、尿酸增高等風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)無明顯不良反應(yīng)，安全性可。

[關(guān)鍵詞]" "2型糖尿?。贿_(dá)格列凈；胰島素

[中圖分類號(hào)]" "R587.1" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號(hào)]" "1674-7887（2024）05-0435-04

Clinical efficacy observation of dapagliflozin in the treatment of

T2DM patients with poor insulin response*

ZHOU Hui YANG Shezhen， JIANG Nengmei， WU Liang " "（Department of Endocrinology， Nantong Haimen People＇s Hospital， Jiangsu 226100）

[Abstract]" "Objective： To explore the clinical efficacy and safety of dapagliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus（T2DM） patients＇ with poor insulin response. Methods： T2DM patients with poor insulin response， who were treated in the Department of Endocrinology， Haimen People＇s Hospital from June 2020 to December 2021，were selected and randomly divided into two groups， with 59 patients in each group. The control group was treated with conventional insulin or insulin combined with one or more oral drugs to lower blood glucose level， and the observation group was additionally treated with dapagliflozin tablets on this basis. The BMI， insulin dose per day， blood glucose， lipids and uric acid levels， and incidence of adverse reactions were compared between two groups before and after treatment. Results： After treatment for 12 weeks， fasting blood glucose and 2-hour postprandial blood glucose in the observation group were lower than those in the control group（P=0.046， 0.039）. The glycosylated hemoglobin was decreased significantly in both groups（P=0.028， 0.034）， but there was no significant diffe-rence in glycated hemoglobin between the two groups（P=0.136）. There were no significant differences in serum total cholesterol and low-density lipoprotein levels between the two groups before and after treatment（Pgt;0.05）. BMI，" insulin dose per day and uric acid level in the observation group were lower than those in the control group（P=0.024， 0.018， 0.042）. In the observation group， there were 6 cases（10.17%） of adverse reactions， including 4 cases of mild hypoglycemia and 2 cases of urinary tract infection. There were 8 cases（13.56%） of adverse reactions in the control group， including 6 cases of mild hypoglycemia， 1 case of moderate hyp-oglycemia and 1 case of urinary tract infection. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P=0.569）. Conclusion： The additional use of dapagliflozin in T2DM patients with poor insulin response can effectively lower the blood glucose level， reduce the insulin dose per day， thereby reducing the risk of body weight gain and increased uric acid level induced by high doses of insulin to a certain extent， and it is safe， without obvious adverse reaction.

[Key words]" "type 2 diabetes mellitus; dapagliflozin; insulin

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）作為最常見的糖尿病類型，其發(fā)病率仍呈逐年升高趨勢(shì)。T2DM患者長(zhǎng)期使用胰島素治療會(huì)增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗，致使患者血糖控制不佳。達(dá)格列凈作為首個(gè)我國批準(zhǔn)上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2， SGLT2）抑制劑，在糖尿病患者治療中可與胰島素及其他多種降糖藥物聯(lián)用，降糖過程中不依賴胰島細(xì)胞功能，其安全性和有效性已被證實(shí)，已逐漸成為T2DM治療的一線用藥[1-2]。本研究旨為進(jìn)一步觀察達(dá)格列凈在胰島素治療效果不佳的T2DM患者中的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "選取2020年6月—2021年6月海門區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的胰島素治療效果不佳的T2DM患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，各59例。對(duì)照組男29例，女30例，年齡44～73歲，平均（56.24±5.32）歲；病程3～9年，平均（5.23±1.46）年；觀察組男31例，女28例，年齡45～75歲，平均（56.37±5.28）歲；病程3～11年，平均（5.54±1.55）年；兩組患者性別、年齡、糖尿病病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。本研究經(jīng)過海門區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（倫理批號(hào)：2021-KY10），所有研究對(duì)象均自愿參加研究，入組前均已簽署知情同意書。

1.2" "納入及排除標(biāo)準(zhǔn)" "納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[3]中T2DM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；常規(guī)胰島素（或聯(lián)合非SGLT2抑制劑類降糖藥）治療≥3個(gè)月，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c， HbAlc）仍≥7.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎功能不全[腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（estimated glomerular filtration rate， eGFR）＜45 L/min，ALT、AST大于正常上限的2倍]，合并嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病者；合并高血糖高滲狀態(tài)、糖尿病酮癥以及其他重癥疾病危及生命者；對(duì)本研究藥物過敏者。

1.3" "治療方法" "對(duì)照組以門冬胰島素30注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20133006]滴定治療為基礎(chǔ)，必要時(shí)聯(lián)合二甲雙胍（天方藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031225，0.5 g/片）、磷酸西格列?。ê贾菽硸|制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20237004，

100 mg/片）等非SGLT2抑制劑類口服降糖藥等常規(guī)降糖治療。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20170119，

20170120，10 mg/片）口服治療。治療期間，監(jiān)測(cè)患者三餐前后指尖血糖，根據(jù)患者血糖水平2～3 d調(diào)整1次胰島素劑量，治療12周后隨訪。

1.4" "監(jiān)測(cè)指標(biāo)" "（1）血糖水平。檢測(cè)各患者基線與觀察12周后（治療前后）靜脈血空腹血糖（fast plasma glucose， FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose， 2hPG）、HbAlc水平。（2）治療前后BMI、每日胰島素劑量、尿酸（uric acid， UA）、血清總膽固醇（total cholesterol， TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C）水平。（3）不良反應(yīng)情況。主要包括低血糖[4]（輕度低血糖：血糖3.0～3.9 mmol/L；中度低血糖：血糖1.5～3.0 mmol/L；重度低血糖：血糖＜1.5 mmol/L或伴有明顯神經(jīng)精神癥狀等情況），肝腎功能異常及泌尿系感染等。

1.5" "統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" "相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，其中組間正態(tài)連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以ｘ±s表示。非正態(tài)連續(xù)變量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，分類變量資料采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "血糖水平比較" "治療前兩組各血糖指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療12周后，觀察組FPG、2hPG水平均低于對(duì)照組（P=0.046、0.039）；兩組HbAlc均較治療前明顯下降（P=0.028、0.034），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.136），見表1。

2.2" "每日胰島素劑量、UA、BMI、TC、LDL-C水平比較" "兩組患者治療前后TC和LDL-C水平均有所下降，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療前兩組每日胰島素劑量、UA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組BMI、每日胰島素劑量、UA水平顯著低于對(duì)照組（P=0.024、0.018、0.042），見表2。

2.3" "不良反應(yīng)" "兩組均無重度低血糖和肝腎功能異常發(fā)生。觀察組發(fā)生低血糖4例（6.78%），均為輕度低血糖；泌尿系感染2例（3.39%），不良反應(yīng)發(fā)生率為10.17%。對(duì)照組發(fā)生低血糖7例（11.86%），其中輕度低血糖6例，中度低血糖1例；泌尿系感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.56%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=0.324， P=0.569）。

3" "討" " " 論

T2DM作為內(nèi)分泌科最常見的疾病，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、生活方式、年齡等密切相關(guān)。隨著病程的延長(zhǎng)，T2DM患者胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步耗竭，機(jī)體糖脂等代謝進(jìn)一步紊亂，導(dǎo)致患者單用口服藥物降糖療效欠佳，需要外源性補(bǔ)充胰島素治療。而長(zhǎng)期胰島素治療引起胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)加重、胰島素使用劑量增加，進(jìn)而增加肥胖、低血糖等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至出現(xiàn)大血管病變等[3]。因此，對(duì)于使用胰島素降糖治療的T2DM患者，無禁忌證時(shí)應(yīng)盡早聯(lián)合其他口服降糖藥物治療，以期改善胰島功能、延緩疾病進(jìn)展。

達(dá)格列凈是最早在國內(nèi)上市的SGLT2抑制劑，通過抑制腎小管重吸收、增加尿糖排泄發(fā)揮降糖作用。達(dá)格列凈發(fā)揮降糖作用的同時(shí)不依賴胰島素分泌，單用或與其他藥物聯(lián)用時(shí)，可有效降低空腹及餐后血糖，明顯降低HbA1c[4-5]。本研究中，兩組患者治療前后FPG及2hPG均明顯下降，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組HbA1c均明顯下降，但可能由于病例數(shù)有限，且觀察周期較短等原因，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

研究[6-7]表明，單用胰島素治療血糖控制欠佳的T2DM患者加用達(dá)格列凈治療，可有效降低三酰甘油、LDL-C水平，減少胰島素用量。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前后TC、LDL-C水平均有所下降，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與樣本量偏少，隨訪時(shí)間較短有關(guān)。根據(jù)治療前后血脂水平推測(cè)，隨著達(dá)格列凈治療時(shí)間的推進(jìn)，患者血脂水平可能會(huì)進(jìn)一步降低，達(dá)格列凈可有效改善肥胖患者血脂代謝紊亂。在有效降脂的同時(shí)，T2DM患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)降低，心血管事件發(fā)生率進(jìn)一步下降[8]。隨著達(dá)格列凈的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也逐漸被人們重視。研究[9]發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈在T2DM的治療過程中，不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在與沙格列汀等藥物合用時(shí)，一定程度上可減少低血糖事件發(fā)生[6]，具有較高的安全性。由于達(dá)格列凈發(fā)揮降糖作用機(jī)制的特殊性，大量葡萄糖經(jīng)泌尿系統(tǒng)排出，T2DM在選擇該藥治療時(shí)更應(yīng)關(guān)注是否導(dǎo)致泌尿生殖系感染。一項(xiàng)包含4種SGLT2抑制劑的安全性研究的Meta分析[10]顯示，T2DM患者使用達(dá)格列凈治療會(huì)導(dǎo)致泌尿生殖系感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但多均為輕中度感染，及時(shí)治療后可有效控制。因此在選擇該藥降糖的同時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提前評(píng)估患者泌尿生殖系感染風(fēng)險(xiǎn)，做好健康宣教，避免藥物因素導(dǎo)致感染事件的發(fā)生或加重。

綜上所述，聯(lián)合使用達(dá)格列凈治療胰島素治療效果不佳的T2DM患者，可有效降低患者血糖，減少胰島素注射劑量，降低患者體質(zhì)量，同時(shí)其低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯升高，安全性較好。

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[收稿日期] 2023-10-18