二甲雙胍聯(lián)合抗結(jié)核藥物短期治療肺結(jié)核合并2型糖尿病的臨床效果

[摘" "要]" "目的：探討二甲雙胍（metformin， MET）聯(lián)合抗結(jié)核藥物短期治療肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis， PTB）合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）的臨床效果，為臨床治療提供參考。方法：收集2023年1—12月滄州市第三醫(yī)院首次診斷PTB的T2DM患者70例，根據(jù)降糖方案中是否含有二甲雙胍分為MET組和N-MET組。分析兩組在治療2、4周時(shí)空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）、血沉（erythrocyte sedimentation rate， ESR）、CRP及胸部影像學(xué)的改變，并統(tǒng)計(jì)兩組的肝功能異常發(fā)生率。結(jié)果：治療4周時(shí)，MET組FBG、ESR、CRP水平較N-MET組下降更明顯（t=-2.084、-3.144、-3.229， P=0.048、0.003、0.003），但兩組患者病灶明顯吸收率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；相同時(shí)間內(nèi)兩組肝功能異常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：MET聯(lián)合抗結(jié)核藥物短期治療PTB合并T2DM可以促進(jìn)炎癥指標(biāo)下降，F(xiàn)BG盡快達(dá)標(biāo)，但短期治療對(duì)病灶吸收無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加。

[關(guān)鍵詞]" "2型糖尿??；二甲雙胍；肺結(jié)核

[中圖分類號(hào)]" "R521.5" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號(hào)]" "1674-7887（2024）05-0427-04

The clinical efficacy of metformin combined with anti-tuberculosis drugs in short-term treatment of pulmonary tuberculosis complicated with type 2 diabetes mellitus

YANG Liu CHEN Qianqian WU Jinhua LI Zhicun1， GUO Jinping" " " " （1The First Department of Infectious Diseases of Cangzhou Central Hospital， Hebei 061000; 2Department of Tuberculosis of Cangzhou Third Hospital; 3Emergency ICU of Cangzhou Central Hospital）

[Abstract]" "Objective： To investigate the clinical efficacy of metformin（MET） combined with anti-tuberculosis drugs in the short-term treatment of pulmonary tuberculosis（PTB） complicated with type 2 diabetes mellitus（T2DM）， and provide a reference for clinical treatment. Methods： The clinical data of 70 T2DM patients with primary PTB treated in Cangzhou Third Hospital from January to December 2023 were collected， and they were further divided into the MET group and the N-MET group according to whether MET was included in the hypoglycemic regimen. The changes in fasting blood glucose（FBG）， erythrocyte sedimentation rate（ESR）， CRP and chest imaging after 2 and 4 weeks of treatment were analyzed and compared between the two groups， and the incidence of abnormal liver function of the two groups were counted. Results： After 4 weeks of treatment， FBG， ESR and CRP in the MET group were lower than those in the N-MET group， and the differences were statistically significant（t=-2.084， -3.144， -3.229; P=0.048， 0.003， 0.003）. There was no significant difference in the absorption rate of lesions between the two groups（Pgt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of abnormal liver function between the two groups at the same time（Pgt;0.05）. Conclusion： A short-term use of MET and anti-tuberculosis drugs in the treatment of PTB with T2DM can promote a decrease in inflammatory markers and the target of FBG as soon as possible. However， this short-term treatment approach has no obvious advantage in the absorption of lesions. The incidence of adverse drug reactions does not increase.

[Key words]" "type 2 diabetes mellitus; metformin; pulmonary tuberculosis

近幾年我國(guó)肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis， PTB）的發(fā)病率在逐年上升，為國(guó)家及個(gè)人帶來(lái)較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。PTB患者中有很大一部分合并2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM），長(zhǎng)期高血糖使免疫力低下，結(jié)核菌易擴(kuò)散，延長(zhǎng)痰陰轉(zhuǎn)時(shí)間，甚至耐藥結(jié)核菌出現(xiàn)，導(dǎo)致治療時(shí)間延長(zhǎng)、失敗、復(fù)發(fā)等情況[1-2]。而糖尿病患者感染結(jié)核菌后又會(huì)導(dǎo)致血糖不穩(wěn)定，易導(dǎo)致并發(fā)癥出現(xiàn)，故控制血糖與治療結(jié)核菌同樣重要。二甲雙胍（metformin， MET）目前被認(rèn)為具有一定的調(diào)節(jié)免疫功能作用，有利于抗結(jié)核治療，但仍缺乏大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。本研究著眼于此，在相同的治療時(shí)間段內(nèi)，比較MET及非MET治療后PTB合并T2DM患者的各項(xiàng)指標(biāo)及影像學(xué)變化，從而為臨床治療提供參考。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "收集2023年1—12月在滄州市第三醫(yī)院首次診斷PTB合并T2DM住院患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《WS288-2017肺結(jié)核診斷》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次診斷；（2）既往有糖尿病病史，符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版》中的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全等；（2）合并免疫缺陷疾病，如HIV、腫瘤放化療后、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素等；（3）合并其他部位感染者。70例患者中男42例，女28例；年齡23～72歲，平均（52.78±9.93）歲。根據(jù)自愿原則及使用降糖藥物的不同分為MET組及非MET（N-MET）組，兩組患者性別、年齡、糖化血紅蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)滄州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2022-029-01）。所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2" "治療方法" "MET組給予鹽酸二甲雙胍片[（格華止，0.5 g/片，默克制藥（江蘇）有限公司，批號(hào)H20023370]0.5 g/次，3次/d，餐中服用。N-MET組給予門(mén)冬胰島素[諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，批號(hào)S20153001]，或其他不含MET的口服降糖藥物阿卡波糖（50 mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)H19990205）。兩組抗結(jié)核藥物均相同（異煙肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、鹽酸乙胺丁醇0.75 g/d、吡嗪酰胺0.5 g/次，3次/d）。療程為4周。

1.3" "觀察指標(biāo)" "（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：分別于治療前、治療2周、治療4周時(shí)，采集患者清晨空腹靜脈血檢測(cè)CRP、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）和空腹血糖（fasting blood glucose， FBG）。（2）影像學(xué)檢查：治療前、治療2周及治療4周時(shí)行胸部CT檢查，評(píng)估病灶是否明顯吸收，明顯吸收為肺部聽(tīng)診無(wú)異常，肺部CT示病灶較治療前顯著縮小或縮小50%。（3）不良反應(yīng)：觀察患者在治療2、4周時(shí)出現(xiàn)肝功能異常的情況。

1.4" "統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" "采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以ｘ±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組患者炎性指標(biāo)和FBG的變化" "治療2周時(shí)，MET組ESR、CRP與N-MET組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療4周時(shí)，MET組ESR、CRP下降較N-MET組明顯（Plt;0.05）；兩組患者治療2、4周時(shí)FBG差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.2" "兩組患者病灶吸收和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較" "治療2、4周時(shí)，MET組和N-MET組病灶吸收率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

3" "討" " " 論

目前越來(lái)越多的證據(jù)表明糖尿病與結(jié)核病之間密切相關(guān)。研究[3]表明，糖尿病患者患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)大約是沒(méi)有糖尿病者的3倍。因糖尿病患者免疫功能發(fā)生改變，導(dǎo)致抗結(jié)核藥物不能及時(shí)、充分發(fā)揮效果，同時(shí)急性期活動(dòng)性結(jié)核可導(dǎo)致持續(xù)高血糖及波動(dòng)性高血糖，二者均可引起炎性指標(biāo)升高[4]。鄺浩斌等[5]研究發(fā)現(xiàn)PTB合并糖尿病時(shí)，超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）高于單純PTB的1.8倍，比單純糖尿病高9.6倍。而且，hs-CRP升高的水平與PTB病灶侵犯的肺野數(shù)量和空洞數(shù)量呈正相關(guān)，提示病情越嚴(yán)重，hs-CRP越高。研究[6]發(fā)現(xiàn)，PTB合并T2DM患者血清CRP水平較單純PTB患者升高，提示炎癥反應(yīng)更活躍，可能是結(jié)核菌感染導(dǎo)致，也可能與T2DM患者更易并發(fā)細(xì)菌感染有關(guān)。具體機(jī)制：（1）過(guò)量的葡萄糖可引起活性氧（reactive oxygen species， ROS）和促炎細(xì)胞因子IL-1和IL-6的增加，在足夠高的濃度下它們可抑制巨噬細(xì)胞的功能。（2）由于葡萄糖過(guò)多，TGF-β通過(guò)激活糖基化終產(chǎn)物及其受體，高級(jí)糖基化終產(chǎn)物受體（通過(guò)蛋白激酶C）增加，從而抑制了谷胱甘肽（glutathione， GSH）的生成，導(dǎo)致GSH總體水平下降和ROS升高，從而改變體內(nèi)細(xì)胞因子的水平。（3）GSH的減少導(dǎo)致IFN-γ和IL-12的產(chǎn)生減少，不利于宿主抵抗結(jié)核分枝桿菌感染的免疫反應(yīng)。盡管目前對(duì)藥物敏感性結(jié)核病的治療有效，但藥物毒性和多耐藥性增加等問(wèn)題促使不得不尋找或開(kāi)發(fā)新藥。

MET是治療T2DM的經(jīng)典藥物之一，MET可通過(guò)多種機(jī)制發(fā)生抗結(jié)核作用，作為結(jié)核病宿主定向治療的候選藥物，它可減少結(jié)核相關(guān)的炎癥和肺損傷[7-8]。其作用機(jī)制[9-11]有：（1）促進(jìn)巨噬細(xì)胞中線粒體ROS產(chǎn)生：ROS可通過(guò)破壞宿主細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以直接殺死細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis， MTB），也可利用芬頓反應(yīng)和三羧酸循環(huán)氧化核苷酸庫(kù)以間接殺死細(xì)胞內(nèi)MTB；（2）MET對(duì)體內(nèi)MTB的清除具有促進(jìn)作用：MET降低了肺組織中MTB的負(fù)荷，減輕了肺臟的炎癥反應(yīng)，同時(shí)MET能增強(qiáng)可用抗菌治療對(duì)MTB感染的殺菌活性，通過(guò)重新編程CD8+T淋巴細(xì)胞代謝來(lái)增強(qiáng)宿主對(duì)MTB的免疫功能，有利于擴(kuò)大具有抗MTB特性的記憶CD8+CXCR3+T淋巴細(xì)胞群。同時(shí)，在MET治療的小鼠及T2DM患者中均可觀察到這種獨(dú)特的記憶T淋巴細(xì)胞表型頻率在持續(xù)增長(zhǎng)。

雖然目前已有理論支持MET在治療PTB合并T2DM方面的正向作用，但在治療早期、治療劑量以及療程方面缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持。研究[12]發(fā)現(xiàn)，在暴露條件相同的情況下，每日服用MET 2 000 mg并持續(xù)使用6個(gè)月的受試者，發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)較未使用MET者降低31%。韓國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于MET對(duì)新診斷T2DM患者結(jié)核病發(fā)展的累積劑量依賴性影響的研究[13]，通過(guò)Cox回歸模型比較了MET使用者和非使用者在2年內(nèi)的PTB發(fā)展情況，發(fā)現(xiàn)只有最高累積劑量的MET對(duì)結(jié)核病的發(fā)展具有保護(hù)作用；MET的較低累積劑量似乎沒(méi)有降低活動(dòng)性TB感染的發(fā)生率。來(lái)自印度的研究[14]表明，在標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案中添加MET 0.5～1.0 g/d治療8周，能夠促進(jìn)炎癥因子水平的下降，以及肺部空洞的吸收，并不能顯著縮短痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化的時(shí)間，這表明含MET的5種藥物方案可降低空洞病患者的傳染性和傳播性。本研究中MET使用的劑量下，對(duì)治療4周病灶吸收率無(wú)明顯提高，建議探索更高劑量或延長(zhǎng)使用MET后所獲得的收益。

張穎等[15]研究表明PTB合并T2DM患者，使用MET（1.0～1.5 g/d）聯(lián)合胰島素治療3個(gè)月可提高PTB合并T2DM初治患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率及病灶吸收率；汪敏等[16-17]亦證實(shí)MET（0.5～1.5 g/d，連續(xù)使用3個(gè)月）能降低結(jié)核空洞的發(fā)生率。而本研究因療程較短，故兩組在病灶吸收率方面差異不明顯。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前的FBG、CRP及ESR均明顯高于正常，且大部分患者糖化血紅蛋白未達(dá)標(biāo)，表明近2～3個(gè)月血糖控制較差。在初始治療4周（MET 1.5 g/d）過(guò)程中，MET組FBG能更快達(dá)標(biāo)，ESR及CRP較N-MET組下降更明顯，表明MET不僅能縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，還可促進(jìn)炎癥指標(biāo)下降，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。兩組在治療2周時(shí)肺部病灶吸收率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4周時(shí)，MET組肺部病灶吸收率高于N-MET組，但差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮MET至少使用4周以上，需進(jìn)一步研究證實(shí)。治療相同的時(shí)間內(nèi)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MET并未增加抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)發(fā)生。

本研究尚有不足之處：（1）納入對(duì)象較少；（2）著重于治療早期的指標(biāo)，即開(kāi)始治療2、4周，研究周期較短；（3）入組患者未統(tǒng)計(jì)入組前服用MET療程，可能對(duì)結(jié)論造成一定影響。

MET可以減少暴露于活動(dòng)性病例后潛伏性結(jié)核感染，避免其向活動(dòng)性疾病的進(jìn)展，通過(guò)增加痰液轉(zhuǎn)化率和減少組織損傷來(lái)調(diào)節(jié)活動(dòng)性肺病的病程，改善患者生活質(zhì)量。譚運(yùn)彩等[18]研究也證實(shí)了T2DM患者長(zhǎng)期服用MET可降低PTB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮針對(duì)高PTB風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者采用聯(lián)合MET的治療方案，從而降低患者PTB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。后期本課題組將繼續(xù)關(guān)注MET對(duì)PTB患者的影響，為PTB合并T2DM患者的治療策略提供更多依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]" "SALINDRI A D， KIPIANI M， KEMPKER R R， et al. Diabetes reduces the rate of sputum culture conversion in patients with newly diagnosed multidrug-resistant tuberculosis[J]. Open Forum Infect Dis， 2016， 3（3）：ofw126.

[2]" "SHEWADE H D， JEYASHREE K， MAHAJAN P， et al. Effect of glycemic control and type of diabetes treatment on unsuccessful TB treatment outcomes among people with TB-Diabetes： a systematic review[J]. PLoS One， 2017， 12（10）：e0186697.

[3]" "AL-RIFAI R H， PEARSON F， CRITCHLEY J A， et al. Association between diabetes mellitus and active tuberculosis： a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One， 2017， 12（11）：e0187967.

[4]" "李婉媚， 楊旭斌， 黃懿文， 等. 血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病大鼠心臟自主神經(jīng)功能的影響及其機(jī)制[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 37（16）：2065-2068， 2074.

[5]" "鄺浩斌， 汪敏， 鄺小佳， 等. 糖尿病合并肺結(jié)核超敏C反應(yīng)蛋白動(dòng)態(tài)變化的臨床分析[J]. 中國(guó)防癆雜志， 2015， 37（6）：660-662.

[6]" "陳杰， 韓紅洋， 吳志嵩， 等. 并發(fā)2型糖尿病的肺結(jié)核患者外周血白細(xì)胞介素6和C反應(yīng)蛋白水平的研究[J]. 中國(guó)防癆雜志， 2019， 41（2）：236-238.

[7]" "NOVITA B D. Metformin： a review of its potential as enhancer for anti tuberculosis efficacy in diabetes mellitus-tuberculosis coinfection patients[J]. Indian J Tuberc， 2019， 66（2）：294-298.

[8]" "RODRIGUEZ-CARLOS A， VALDEZ-MIRAMONTES C， MARIN-LUEVANO P， et al. Metformin promotes Mycobacterium tuberculosis killing and increases the production of human β-defensins in lung epithelial cells and macrophages[J]. Microbes Infect， 2020， 22（3）：111-118.

[9]" "SINGHAL A， JIE L， KUMAR P， et al. Metformin as adjunct antituberculosis therapy[J]. Sci Transl Med， 2014， 6（263）：263ra159.

[10]" "VIJAY S， HAI H T， THU D D A， et al. Ultrastructural analysis of cell envelope and accumulation of lipid inclusions in clinical Mycobacterium tuberculosis isolates from sputum， oxidative stress， and iron deficiency[J]. Front Microbiol， 2017， 8：2681.

[11]" "B?HME J， MARTINEZ N， LI S M， et al. Metformin enhances anti-mycobacterial responses by educating CD8+T-cell immunometabolic circuits[J]. Nat Commun， 2020， 11（1）：5225.

[12]" "PAN S W， FENG J Y， YEN Y F， et al. Metformin use and post-exposure incident tuberculosis： a nationwide tuberculosis-contact cohort study in Taiwan[J]. ERJ Open Res， 2020， 6（3）：00050-02020.

[13]" "HEO E， KIM E， JANG E J， et al. The cumulative dose-dependent effects of metformin on the development of tuberculosis in patients newly diagnosed with type 2 diabetes mellitus[J]. BMC Pulm Med， 2021， 21（1）：303.

[14]" "PADMAPRIYDARSINI C， MAMULWAR M， MOHAN A， et al. Randomized trial of metformin with anti-tuberculosis drugs for early sputum conversion in adults with pulmonary tuberculosis[J]. Clin Infect Dis， 2022， 75（3）：425-434.

[15]" "張穎， 朱惠敏， 付亮， 等. 二甲雙胍治療糖尿病合并肺結(jié)核短期臨床療效觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2018， 15（13）：35-37.

[16]" "汪敏， 鄺浩斌， 袁園， 等. 二甲雙胍降糖治療2型糖尿病合并肺結(jié)核的臨床特點(diǎn)[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 38（16）：2061-2065.

[17]" "李青， 賈俊楠， 安軍， 等. 二甲雙胍對(duì)肺結(jié)核合并2型糖尿病患者輔助治療的橫斷面研究[J]. 中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)， 2018， 18（6）：609-613.

[18]" "譚運(yùn)彩， 袁媛， 楊雙喜， 等. 二甲雙胍與2型糖尿病患者肺結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)的傾向性評(píng)分匹配分析[J]. 新發(fā)傳染病電子雜志， 2021， 6（3）：202-205.

[收稿日期] 2023-12-01