非小細胞肺癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素分析

【摘要】目的 分析非小細胞肺癌（NSCLC）患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，并構(gòu)建預(yù)測模型，為降低該疾病患者術(shù)后復(fù)發(fā)率提供依據(jù)。方法 回顧性分析2018年1月至2021年12月在廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院·廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院接受根治術(shù)治療的200例NSCLC患者的臨床資料，以患者術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)情況分為未復(fù)發(fā)組和復(fù)發(fā)組。采用單因素與多因素Logistic回歸分析患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，建立復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型并進行驗證。結(jié)果 200例患者中有78例（39.00%）復(fù)發(fā)，將其作為復(fù)發(fā)組，其余122例（61.00%）為未復(fù)發(fā)組。復(fù)發(fā)組腫瘤直徑≥ 3 cm、病理分期Ⅱ～Ⅲ期、T分期T2～T4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥ 3個、未進行術(shù)后化療及有吸煙史患者占比均高于未復(fù)發(fā)組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥ 3 cm、病理分期Ⅱ ～ Ⅲ期、T分期T2～T4期、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥ 3個、術(shù)后未化療及有吸煙史均是NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素（OR=6.238、10.323、13.220、5.283、4.067、5.026）（均P<0.05）。結(jié)合獨立危險因素建立復(fù)發(fā)預(yù)測模型，該模型預(yù)測根治術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.917，95%CI為0.885～0.948，預(yù)測價值較高（P<0.05）。結(jié)論 腫瘤直徑≥ 3 cm、病理分期Ⅱ ～ Ⅲ期、T分期T2～T4期、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥ 3個、術(shù)后未化療及有吸煙史的NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高，且據(jù)上述危險因素構(gòu)建的術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型對患者術(shù)后復(fù)發(fā)具有較高的預(yù)測價值，臨床可據(jù)此制定預(yù)防措施以降低NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

【關(guān)鍵詞】非小細胞肺癌 ; 根治術(shù) ; 術(shù)后復(fù)發(fā) ; 影響因素

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.23.0122.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.23.038

非小細胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSCLC）是一種異質(zhì)性腫瘤，占所有肺癌的85%[1]。NSCLC的生長速度較慢，早期不易在常規(guī)體檢中查出，導(dǎo)致早期診斷困難。根治性手術(shù)是治療早期NSCLC的關(guān)鍵手段，旨在完全移除腫瘤以實現(xiàn)治愈。然而，隱匿性癌細胞的存在、驅(qū)動突變及術(shù)后免疫逃逸等導(dǎo)致NSCLC患者在術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險升高[2]。有數(shù)據(jù)顯示，有30%～55%的NSCLC患者因術(shù)后復(fù)發(fā)，導(dǎo)致術(shù)后生存率和生活質(zhì)量降低[3]。深入探究NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的潛在因素，有助于開發(fā)新型靶向治療和免疫療法，從而提高患者的生存率。因此，本研究旨在分析NSCLC患者根治術(shù)后的臨床特點與復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險和優(yōu)化治療方案提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2021年12月在廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院·廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院接受根治術(shù)治療的200例NSCLC患者的臨床資料。納入標準：⑴符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[4]中NSCLC的診斷標準；⑵已完成根治術(shù)；⑶病歷資料完整。排除標準：⑴既往有惡性腫瘤病史；⑵術(shù)前接受過化療、放療或靶向治療；⑶合并自身免疫性疾病。本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院·廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 研究方法 收集所有患者的臨床資料，包括年齡（<60歲，≥60歲）、性別、病變部位（左肺，右肺）、腫瘤直徑（<3 cm，≥3 cm）、病理類型（鱗癌，腺癌，其他）、病理分期[5]（Ⅰ期，Ⅱ ～ Ⅲ期）、T分期[6]（T1期，T2～T4期）、N分期[7]（N0期，N1～N3期）、分化程度[8]（低分化、中分化、高分化）、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量（<3個， ≥3個）、術(shù)后化療（是，否）、吸煙史（是，否）?；颊叱鲈汉?年內(nèi)定期隨訪，首年每3個月1次，第2年每6個月1次，直至復(fù)發(fā)確診，隨訪在門診進行。根據(jù)患者復(fù)發(fā)情況分組，分為復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組。隨訪期間，通過CT觀察到患者胸腔內(nèi)原發(fā)病灶周圍組織或一側(cè)存在殘留腫瘤細胞，則判定為復(fù)發(fā)[9]。

1.3 觀察指標 ⑴影響NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析。⑵影響NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為自變量，NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)作為因變量，納入多因素Logistic回歸分析模型，篩選NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。⑶結(jié)合危險因素建立復(fù)發(fā)預(yù)測模型，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析來評估預(yù)測模型對患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測效能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；以多因素Logistic回歸分析篩選NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，并利用ROC曲線分析預(yù)測模型預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析 200例患者中有78例（39.00%）復(fù)發(fā)，將其作為復(fù)發(fā)組，其余122例（61.00%）為未復(fù)發(fā)組。復(fù)發(fā)組腫瘤直徑 ≥3 cm、病理分期Ⅱ ～ Ⅲ期、T分期T2～T4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3個、未進行術(shù)后化療及有吸煙史患者占比均高于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 影響NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析 將NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)情況作為因變量，以表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為自變量，對其進行變量賦值，見表2；并納入多因素Logistic回歸分析建立預(yù)測模型，結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥3 cm、病理Ⅱ ～ Ⅲ期、T2～T4期、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3個、術(shù)后未化療及有吸煙史均是NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，效應(yīng)值均有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=6.238、10.323、13.220、5.283、4.067、5.026，均P<0.05），見表3。

2.3 各危險因素及預(yù)測模型對NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測效能 利用ROC曲線分析評估上述危險因素在診斷NSCLC復(fù)發(fā)的有效性，結(jié)果顯示，NSCLC患者的腫瘤直徑、病理分期、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后化療、吸煙史的曲線下面積（AUC）分別為0.682、0.601、0.570、0.568、0.640、0.888，見表4。而綜合各危險因素時AUC提高至0.917，即綜合模型在診斷NSCLC術(shù)后是否復(fù)發(fā)時具有較高的準確性和區(qū)分能力。綜合模型預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的95%CI為0.885～0.948，提示該模型在預(yù)測NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有較高可靠性，見圖1。

3 討論

NSCLC起源于肺部的上皮細胞，一系列基因突變激活了促進細胞增殖和生存的信號通路，導(dǎo)致細胞異常增長并最終形成腫瘤。根治術(shù)后，患者殘留腫瘤細胞的增殖能力和侵襲特性，增加了患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。相關(guān)研究指出，NSCLC患者術(shù)后3年生存率僅為60.56%，腫瘤復(fù)發(fā)是導(dǎo)致NSCLC患者死亡的主要原因[10]。因此，識別NSCLC根治術(shù)復(fù)發(fā)的特點及其相關(guān)危險因素，對NSCLC的臨床治療和管理具有重要的理論與實踐價值。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥ 3 cm、病理Ⅱ ～ Ⅲ期、T2～T4期、術(shù)后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥ 3個、術(shù)后未化療及有吸煙史均是影響NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。分析其原因可能是，較大的腫瘤在生長過程中會消耗大量的氧氣，低氧環(huán)境會導(dǎo)致癌細胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性，從而增加復(fù)發(fā)風(fēng)險[11]。病理分期為Ⅱ ～ Ⅲ期的NSCLC患者，其腫瘤體積較大，可能已存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這使得術(shù)中切除和淋巴結(jié)清掃的難度增加，且可能存在微小殘留病灶，從而導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險升高。T2～T4期的NSCLC被稱為局部晚期癌癥，由于其浸潤性生長的特性，可能會在手術(shù)切除時未能完全清除癌細胞[7]。晚期NSCLC患者的癌細胞已侵入淋巴結(jié)，導(dǎo)致淋巴免疫系統(tǒng)反應(yīng)不足，使癌細胞得以逃脫免疫監(jiān)視并在術(shù)后恢復(fù)期繼續(xù)生長[12]。術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是指癌細胞從原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移到淋巴系統(tǒng)中的淋巴結(jié)，這表明手術(shù)未能徹底切除體內(nèi)的所有癌細胞，而未被消除的癌細胞可能導(dǎo)致NSCLC的進一步發(fā)展和復(fù)發(fā)。根治性手術(shù)切除雖是改善NSCLC患者預(yù)后的標準治療方法，但不能完全消除轉(zhuǎn)移病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，若術(shù)后缺乏輔助化療，存在的微小轉(zhuǎn)移性病變會導(dǎo)致患者面臨更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險和較差的預(yù)后。煙草煙霧中含有多種致癌物質(zhì)（如尼古丁）會通過激活NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體，增強NSCLC癌細胞的侵襲能力，并降低患者術(shù)后免疫恢復(fù)能力，增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[13-14]。

基于上述因素，臨床可采取以下針對性措施：針對腫瘤直徑≥ 3 cm的患者，可予甲基乙基酮（MEK）抑制劑、化療藥物及靶向治療抑制腫瘤的生長速度和縮小腫瘤直徑，并搭配合理飲食和適當運動等改善免疫功能，降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。針對病理Ⅱ ～ Ⅲ期及T2～T4期患者，術(shù)前應(yīng)予以新輔助化療或放療以縮小腫瘤的大小、降低手術(shù)難度、提高術(shù)后的治愈率，術(shù)中選擇最佳的手術(shù)方式，術(shù)后定期進行隨訪和監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的跡象。針對術(shù)后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥ 3個，術(shù)后可予以新輔助化療PE/7L5mNy4zU3Etqq65vftqERoVPExoIKxwBqSs+6M8=以降低淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險，術(shù)后定期進行影像學(xué)檢查和血液檢查，早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移后及時采取治療措施，降低病情惡化的風(fēng)險。針對術(shù)后未化療患者，術(shù)中盡量切除所有腫瘤組織并進行淋巴結(jié)清掃，術(shù)后根據(jù)患者病情選擇適當?shù)妮o助治療，例如放療或靶向治療。此外，針對有吸煙史的患者，應(yīng)予以尼古丁替代療法、藥物治療或心理咨詢等幫助患者戒煙。

此外，本研究通過ROC曲線分析，對多種潛在危險因素在NSCLC復(fù)發(fā)診斷中的作用進行了系統(tǒng)評估，研究結(jié)果表明，NSCLC的復(fù)發(fā)是一個多因素影響的復(fù)雜過程。通過綜合考量包括腫瘤直徑、病理分期、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后化療與否，以及患者的吸煙史等多個危險因素，可以顯著提升對NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測準確性和效能。這種綜合評估方法不僅能夠更精確地識別出那些具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者群體，而且對于指導(dǎo)臨床決策和優(yōu)化患者管理也具有重要意義。通過早期識別高風(fēng)險患者，醫(yī)師可以及時采取更為積極的治療和監(jiān)測措施，從而提高治療效果，延長患者生存期，并改善生活質(zhì)量。未來將基于現(xiàn)有的預(yù)后預(yù)測模型，進一步整合多模態(tài)數(shù)據(jù)，如病理切片的全切片圖像、基因表達數(shù)據(jù)、ctDNA的微小殘留病灶檢測結(jié)果等，以提高預(yù)測模型的準確性和效能。

綜上，腫瘤直徑≥ 3 cm、病理分期Ⅱ ～ Ⅲ期、T分期T2～T4期、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥ 3個、術(shù)后未化療及有吸煙史的NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高，且據(jù)上述危險因素構(gòu)建的術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型具有較高的預(yù)測價值，臨床可據(jù)此制定預(yù)防措施以降低NSCLC患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。但本研究為回顧性，且樣本來源單一，而NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素眾多，所納入的變量未能全面覆蓋所有相關(guān)因素，故NSCLC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素仍有待進一步研究進行驗證。

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