丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床效果

【摘要】目的 探究丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合治療急性缺血性腦卒中（AIS）的臨床效果，以期為AIS患者的治療方案優(yōu)化提供科學依據(jù)。方法 選取北流市人民醫(yī)院2022年1月至2024年4月收治的AIS患者120例，以隨機數(shù)字表法分為對照組（60例，阿替普酶靜脈溶栓治療）和觀察組（60例，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療），兩組患者均治療14 d。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后神經功能和生活質量評分及血清C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、神經特異性烯醇化酶（NSE）水平。結果 治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組；與治療前比，治療后兩組患者NIHSS和mRS評分均降低，兩組患者BI和SF-36評分均升高，且觀察組患者上述指標變化幅度較對照組均更大；與治療前比，治療后兩組患者血清CRP、PCT及NSE水平均降低，觀察組較對照組均更低（均P<0.05）。結論 丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合使用能顯著促進AIS患者神經功能恢復，提高生活質量，并通過降低炎癥因子和神經損傷標志物的水平，發(fā)揮更好的治療效果。

【關鍵詞】急性缺血性腦卒中 ; 丁苯酞 ; 阿替普酶 ; 神經損傷

【中圖分類號】R743.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.23.0079.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.23.025

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是指因血管阻塞致使腦組織供血不足，進而導致組織缺氧和營養(yǎng)缺乏，觸發(fā)神經系統(tǒng)功能衰竭的一種疾病。AIS常用的治療方法為靜脈溶栓和機械取栓治療，前者因無創(chuàng)性、操作便捷性及迅速性被廣泛運用于臨床。阿替普酶作為一種廣譜溶栓藥物，能有效促進血栓的溶解，減輕缺血損傷，但阿替普酶擴張血管功能有限，單用效果不佳，需考慮與其他藥物聯(lián)合使用，以達到最佳的治療效果[1]。丁苯酞作為常用的AIS治療藥物，具備多重神經保護作用，能顯著改善患者腦自我調節(jié)能力和臨床效果[2]。且丁苯酞安全性良好、不良反應較小，為AIS患者提供了治療保障。鑒于此，本研究旨在分析丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合應用于AIS患者治療中的臨床效果，為優(yōu)化AIS患者的治療方案提供可靠的科學依據(jù)，從而改善患者的治療效果和預后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取北流市人民醫(yī)院2022年1月至2024年4月收治的120例AIS患者，按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（60例）和觀察組（60例）。對照組患者中女性27例，男性33例；年齡36～82歲，平均（68.42±9.44）歲。觀察組患者中女性22例，男性38例；年齡37～85歲，平均（69.27±12.49）歲。比較兩組患者基線資料，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），可比。納入標準：⑴符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》 [3]中關于AIS的診斷標準；⑵符合靜脈溶栓治療的相關指征；⑶入院根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[4]的評估，評分大于4分；⑷發(fā)病至入院的時間間隔小于4.5 h。排除標準：⑴伴急性期大腦出血和嚴重臟器功能疾?。虎茖Χ”教桶⑻嫫彰高^敏；⑶具有溶栓禁忌證。北流市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會已審核通過本次研究，且患者或家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)基礎治療，包括對血糖、血脂、血壓等進行干預控制。在常規(guī)治療的基礎上，給予對照組患者注射用阿替普酶（德國勃林格殷格翰藥業(yè)，國藥準字SJ20160054，規(guī)格：20 mg/支）靜脈溶栓治療，按照0.9 mg/kg體質量混合無菌注射用水，總劑量的10%作為初始靜脈推注劑量，1 min內完成注射，隨后靜脈泵入剩余劑量，持續(xù)60 min，給藥1次。觀察組在對照組的基礎上，靜脈注射丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041，規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），100 mL/次，2次/d，滴注時間≥50 min/次，兩次給藥間隔至少6 h。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。于治療后評估兩組患者臨床療效，顯效：神經功能和肢體功能顯著恢復，NIHSS評分降低90%及以上，血清炎癥因子水平接近或恢復至正常參考范圍內；有效：神經功能和肢體功能有明顯改善，50%≤NIHSS評分降低<90%，血清炎癥因子水平有明顯下降；好轉：神經功能和肢體功能有所改善，15%≤NIHSS評分降低<50%，血清炎癥因子水平有所下降；無效：神經功能和肢體功能均無明顯改善或均惡化，NIHSS評分降低<15%，血清炎癥因子水平無明顯變化或升高?？傆行?顯效率+有效率。⑵神經功能和生活質量評分。分別于治療前后評估神經功能和生活質量，通過NIHSS[5]評估患者神經功能缺損程度，分數(shù)范圍為0～42分，分值越高，代表患者神經功能缺損越嚴重；改良Rankin量表（mRS）[5]評估患者的神經功能恢復的狀況，分數(shù)范圍為0～6分，分值越高，代表患者殘疾程度越嚴重；Barthel指數(shù)（BI）[6]的分數(shù)范圍為0～100分，分值越高，代表患者的獨立性越好；簡明健康調查量表（SF-36）[7]分數(shù)范圍為0～100分，分值越高，代表患者健康狀況越好。（3）炎癥因子水平。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心（10 min，2 500 r/min）處理取上層血清，通過免疫比濁法、免疫發(fā)光法、放射免疫法，分別測定血清C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、神經特異性烯醇化酶（NSE）水平。

14 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料經S-W檢驗證實符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，等級資料采用秩和檢驗。 P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者神經功能和生活質量評分比較 與治療前比，治療后兩組患者NIHSS和mRS評分均降低，兩組患者BI和SF-36評分均升高，且觀察組患者變化幅度較對照組均更大，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清CRP、PCT及NSE水平均降低，觀察組較對照組均更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

3 討論

AIS作為急性腦血管疾病中最常見的類型，其發(fā)病機制與腦血流不足緊密相關。由于動脈狹窄或阻塞，血流減少導致大腦無法獲得足夠的氧氣和營養(yǎng)物質，進而引發(fā)細胞腫脹、氧化應激、動脈粥樣硬化及血栓形成等一系列病理變化。早期AIS主要通過藥物治療，阿替普酶是目前被廣泛認可和使用的治療AIS的溶栓藥物，通過結合纖維蛋白，激活纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而降解血栓，恢復腦血流。然而，由于阿替普酶擴張血管功能的局限性，單一使用時其治療效果不佳。因此，臨床上?？紤]將阿替普酶與其他藥物聯(lián)合應用，以提升治療效果，加快患者恢復。

丁苯酞作為一種從芹菜籽中提取并人工合成的光學異構體，具有舒張血管的特性，可通過促進側支循環(huán)，進而縮小缺血區(qū)域的體積。且丁苯酞不良反應相對較輕，已被納入我國AIS的治療指南中。本研究中，治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，這提示丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合用藥治療AIS患者能夠改善臨床效果。阿替普酶能夠迅速溶解血栓，恢復血流，而丁苯酞則具有神經保護作用，可以減少缺血引起的細胞損傷。兩者的聯(lián)合治療使用不僅能夠迅速改善腦血流狀況，還能對受損的腦組織提供保護，減少繼發(fā)性損傷的發(fā)生，從而在治療AIS方面展現(xiàn)出良好的療效。

本研究中，與治療前比，治療后兩組患者NIHSS和mRS評分均降低，兩組患者BI和SF-36評分均升高，且觀察組患者變化幅度較對照組均更大，這提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療AIS患者的效果優(yōu)于單獨使用阿替普酶治療，不僅能夠改善神經功能，還顯著提高了患者的生活質量。其原因可能是，丁苯酞能通過促進神經生長因子的表達，對神經細胞的再生和功能恢復起到積極的作用；此外，丁苯酞還可能通過抑制氧自由基的釋放，提高缺血性腦損傷時抗氧化酶的活性，保護血管結構的完整性和恢復血管直徑，改善局部微循環(huán)，增加腦缺血期間的血流量和毛細血管數(shù)量。在阿替普酶恢復AIS患者血流后，丁苯酞通過抑制細胞凋亡和刺激神經干細胞的增殖和分化，促進神經元的再生和修復，進一步保護恢復區(qū)域的神經細胞，減少再灌注損傷[8]。

在AIS發(fā)生時，由于腦部的血管阻塞，氧氣和養(yǎng)分供應中斷，血腦屏障的完整性會被迅速破壞，導致白細胞浸潤和腦內炎癥反應的加劇[9]。因此，臨床上常通過檢測炎癥因子水平輔助診斷AIS，其中CRP和PCT是常用的炎癥標志物。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清CRP、PCT水平均降低，觀察組較對照組均更低，這提示相較于阿替普酶治療，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療AIS患者有利于減輕炎癥反應。分析其原因，可能是由于丁苯酞的神經保護作用和阿替普酶的溶栓作用。丁苯酞能夠改善腦血流，保護神經細胞，并通過調節(jié)抗氧化酶活性、抑制炎癥因子釋放和氧化應激反應以減輕炎癥反應。阿替普酶則通過溶解血栓恢復腦血流，減少腦組織損傷，從而間接減輕炎癥反應水平。聯(lián)合使用這兩種藥物能夠發(fā)揮協(xié)同作用，更有效地降低炎癥標志物的水平，保護神經功能，從而改善AIS的治療效果。NSE是一種在神經組織中高度表達的酶，腦損傷后神經元細胞膜完整性遭到破壞，NSE被釋放到細胞外，導致血清中NSE濃度升高[10]。因此，血清NSE水平變化常被用作評估神經損傷程度和監(jiān)測腦損傷后恢復情況的重要指標。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清NSE水平均降低，且觀察組低于對照組，這提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療能更有效地降低AIS患者神經損傷程度、縮小病灶體積及改善血腦屏障的完整性，進而減少受損的神經細胞釋放的NSE。阿替普酶具有迅速溶解血栓的作用，而丁苯酞則能夠提升腦組織微循環(huán)的穩(wěn)定性；因此，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療AIS患者能夠更有效地保護神經細胞，減輕神經損傷，改善患者的預后。

綜上，丁苯酞與阿替普酶聯(lián)合使用能顯著促進AIS患者神經功能恢復，提高生活質量，并通過降低炎癥因子和神經損傷標志物的水平，發(fā)揮更好的治療效果。然而，本項研究僅限于單一中心且樣本量較小，這可能限制了研究結果的普遍性和外推性。未來研究將基于大規(guī)模、多中心的樣本來進一步探討不同劑量組合的療效差異，以及長期隨訪觀察聯(lián)合治療對患者預后的影響，以期為AIS患者提供更為精準和有效的個體化治療策略，最終改善患者的治療效果和預后。

參考文獻

李蓉， 郭富強， 張俊. 阿替普酶靜脈溶栓治療急性輕型缺血性腦卒中有效性和安全性Meta分析[J]. 中華急診醫(yī)學雜志， 2022， 31（8）： 1123-1128.

潘茁麗， 成美芳， 馬靜萍. 丁苯酞及其衍生物在腦缺血再灌注損傷中的保護機制[J]. 神經損傷與功能重建， 2022， 17（6）： 341-343.

中華醫(yī)學會神經病學分會， 中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[J]. 中華神經科雜志， 2018， 51（9）： 666-682.

KWAH L K， DIONG J. National institutes of health stroke scale （NIHSS）[J]. J Physiother， 2014， 60（1）： 61.

譚麗梅， 蘭希發(fā)， 祖艷穎. 基于改良Rankin量表評分分析青年缺血性腦卒中患者預后不良的相關影響因素[J]. 中國臨床醫(yī)生雜志， 2023， 51（10）： 1164-1166.

吳煒， 倪波業(yè)， 施加加. 擴展Barthel指數(shù)在腦卒中患者中的信度與效度[J]. 中國康復理論與實踐， 2021， 27（3）： 261-268.

楊立新， 貌志成， 姚家楨， 等. SF-36量表評估中國中部地區(qū)腦萎縮人群的效果[J]. 安徽理工大學學報（自然科學版）， 2023， 43（6）： 101-108.

顧艷玲，官俏兵， 張曉玲， 等. 丁苯酞對神經干細胞向神經細胞分化的促進作用[J]. 中國現(xiàn)代應用藥學， 2019， 36（10）： 1218-1222.

董一蕾， 李珺媛， 張業(yè)昊， 等. 缺血性腦卒中免疫炎癥機制及中醫(yī)藥干預研究進展[J]. 世界中醫(yī)藥， 2024， 19（2）： 291-297.

BHAROSAY A， BHAROSAY V V， SAXENA K， et al. Role of brain biomarker in predicting clinical outcome in hypertensive cerebrovascular ischemic stroke[J]. Indian J Clin Biochem， 2018， 33（2）： 178-183.