NLRP3在2型糖尿病中的作用機(jī)制及相關(guān)靶向治療的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】2型糖尿?。籒OD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3；炎癥反應(yīng)；靶向治療

中圖分類號：R587.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.11.014

2型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）是增長最快的代謝性疾病之一，據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會 （International Diabetes Federation，IDF）全球糖尿病地圖統(tǒng)計，截至2021年，全球有近5億成年人患有糖尿病，占世界總?cè)丝诘?0.5%，其中來自中國的糖尿病患者就達(dá)到1.41億［1］。長期高血糖狀態(tài)可對多種器官及系統(tǒng)造成損害，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)、眼、腎、神經(jīng)系統(tǒng)受損，心血管疾病發(fā)病風(fēng)險將增加4倍。隨著對糖尿病發(fā)病機(jī)制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)糖尿病實際上是一種自身免疫性炎癥性疾?。?］。其中NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）炎癥小體介導(dǎo)的信號通路在T2DM發(fā)病過程中至關(guān)重要。因此，本文將圍繞T2DM的發(fā)病機(jī)制、NLRP3炎癥小體參與的炎癥通路及針對NLRP3炎癥小體相關(guān)的治療措施進(jìn)行文獻(xiàn)梳理。

1T2DM的發(fā)病機(jī)制

隨著對糖尿病研究的逐漸深入，T2DM發(fā)病機(jī)制的研究已取得重大進(jìn)展，主要為胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗 （insulin resistance， IR）。當(dāng)受體細(xì)胞對胰島素敏感性降低，為了維持機(jī)體血糖平衡，胰島需要增強(qiáng)其分泌活性，相應(yīng)的胰島β細(xì)胞代償增加胰島素分泌。在大多數(shù)人中，這種代償性適應(yīng)可維持一生正常的新陳代謝。但在某些個體中則會失敗，這取決于遺傳決定的β細(xì)胞的適應(yīng)能力以及靶細(xì)胞對胰島素抵抗的嚴(yán)重程度。而長期超負(fù)荷分泌會加劇胰島β細(xì)胞損傷，減少細(xì)胞數(shù)量，加重剩余胰島β細(xì)胞工作量，產(chǎn)生惡性循環(huán)，當(dāng)損傷達(dá)到一定程度，胰島β細(xì)胞無法滿足因胰島素抵抗而引起的胰島素增加的需求時，就會發(fā)生T2DM［3］。臨床上85%～90%的糖尿病患者為此類型。在某些時候，例如營養(yǎng)過剩與缺乏運(yùn)動，經(jīng)常出現(xiàn)高血糖和高脂血癥，更易發(fā)生IR和慢性炎癥。在這種情況下，β細(xì)胞由于其遺傳易感性而受到內(nèi)源性、外源性刺激的影響，包括炎癥、炎癥應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、淀粉樣蛋白沉積，最終可能導(dǎo)致胰島細(xì)胞損傷［4］。這些因素有些會誘發(fā)炎癥反應(yīng)，而有些則是炎癥反應(yīng)的結(jié)果。最初這種炎癥反應(yīng)會促進(jìn)胰島β細(xì)胞的修復(fù)和再生，但隨著過程延長成為慢性，部分炎癥反應(yīng)反而會對機(jī)體有害。因此，可以把T2DM看成一種自身炎癥反應(yīng)性疾病。

2糖尿病和炎癥反應(yīng)的關(guān)系

1976年首先提出T2DM的發(fā)病機(jī)制不僅是外周細(xì)胞對胰島素的敏感性降低［5］，還與胰島β細(xì)胞胰島素分泌不足有關(guān)。胰島素分泌不足不僅是T2DM的發(fā)病機(jī)制之一，更是決定疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵驅(qū)動力。實際上，盡管在糖尿病發(fā)病前期至終末期的所有階段胰島素抵抗一直存在，但只要受試者的體重保持不變，抵抗程度也會隨之不變。因此，糖尿病的疾病進(jìn)展階段很大程度上受到胰島細(xì)胞受損程度的影響。在糖尿病發(fā)病前期，胰島素的分泌會隨著需求代償性增加，當(dāng)代償失敗時，就會發(fā)生糖尿病，隨著病情加重這種失敗會繼續(xù)發(fā)展，為了維持機(jī)體血糖平衡而增加抗糖治療，直至最終T2DM需要外源性胰島素來維持血糖穩(wěn)定。為了找到代償失敗的原因，已經(jīng)構(gòu)建了幾種發(fā)病機(jī)制，但是這些機(jī)制不約而同地都參與了炎癥過程的不同部分。通過使用高濃度的葡萄糖環(huán)境誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡的實驗發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖會誘導(dǎo)Fas受體導(dǎo)致IL-1β水平升高［6］。

在探討IL-1β在T2DM發(fā)病機(jī)制中的作用時，研究者發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖可刺激β細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，進(jìn)而觸發(fā)IL-1β介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，加劇β細(xì)胞的損傷。同時，IL-1β水平的升高亦加速了淀粉樣蛋白的沉積，導(dǎo)致β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化。T2DM患者β細(xì)胞中IL-1β基因表達(dá)量是非糖尿病患者水平的100倍。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及脂肪酸的生成均能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。此外，糖尿病作為一種自身炎癥性疾病，其證據(jù)之一在于T2DM患者胰腺組織切片中觀察到纖維化現(xiàn)象，其病理特征表現(xiàn)為淀粉樣蛋白的沉積，而纖維化實際上是慢性炎癥反應(yīng)終末期的標(biāo)志。

雖然胰島素炎癥這一概念是最近才與T2DM聯(lián)系在一起，但是在1型糖尿病中這一觀點已被提出過多次。二者的區(qū)別是1型糖尿病的發(fā)病過程更大程度上取決于自身免疫系統(tǒng)，但這兩種類型的糖尿病最終都會激活共同的信號通路［7］。同時炎癥反應(yīng)介質(zhì)IL-1β也會在β細(xì)胞中誘導(dǎo)自身，從而加劇炎癥反應(yīng)。因此，可以認(rèn)為胰島素炎癥屬于T2DM病理學(xué)的一個組成成分。

3NLRP3參與的炎癥通路及激活途徑

炎癥反應(yīng)是指當(dāng)機(jī)體受到外界刺激或病原體感染時，所產(chǎn)生的一系列病理生理性反應(yīng)，是保護(hù)機(jī)體不受病原微生物及有害物質(zhì)入侵的重要屏障。正常情況下，炎癥反應(yīng)屬于一種自身保護(hù)性機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，可幫助免疫系統(tǒng)清除機(jī)體自身內(nèi)的有害刺激，并進(jìn)行自我修復(fù)，然而，當(dāng)炎性因子不適當(dāng)或者長時間被激活就會發(fā)生過度的炎癥反應(yīng)，造成組織損傷，并產(chǎn)生相應(yīng)疾?。?-9］。炎癥反應(yīng)的發(fā)生往往由多種炎癥小體參與誘導(dǎo)，其中包括NLR家族中的NLRP1、 NLRP3、 NLRP4、NLRP6、NLRP7和NLRP12等多種炎癥小體，而NLRP3作為其中的典型代表，也是目前被研究最多的一種關(guān)鍵調(diào)控蛋白，研究NLRP3相關(guān)炎癥信號通路的調(diào)控機(jī)制，對T2DM的診療和預(yù)防都具有重要的指導(dǎo)意義。

NLRP3炎癥小體是一種大分子蛋白復(fù)合物，可識別多種致病性微生物、內(nèi)源性或外源性危險信號，介導(dǎo)多種炎癥過程，是炎癥反應(yīng)中的核心成分［2］。NLRP3炎癥小體依據(jù)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能可劃分為3種結(jié)構(gòu)：第一種是LRR結(jié)構(gòu)域，能識別病原體或刺激信號并啟動NLRP3炎癥小體組裝，在配體識別過程中起重要作用；第二種是NACHT結(jié)構(gòu)域，在受體激活過程中起重要作用；第三種是在介導(dǎo)下游信號傳輸中起重要作用的熱蛋白PYD結(jié)構(gòu)域［10］。當(dāng)機(jī)體受到病原或損傷刺激時，細(xì)胞焦亡途徑的上游反應(yīng)元件啟動，激活NLRP3，與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）、效應(yīng)分子pro-caspase-1三者組裝成蛋白復(fù)合物——NLRP3炎癥小體［11］，進(jìn)而激活caspase-1，活化的caspase-1可以對IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，產(chǎn)生成熟的IL-1β、IL-18炎癥分子，使其釋放到胞外，參與炎癥反應(yīng)，在細(xì)胞的免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用［12］。同時活化的caspase-1也可以對GSDMD進(jìn)行切割，形成可釋放IL-1β的孔膜通道，使細(xì)胞焦亡［13］。

炎癥因子過度分泌會使細(xì)胞焦亡，從而誘發(fā)疾病發(fā)生。關(guān)于NLRP3炎癥小體的激活途徑，目前科學(xué)研究較為廣泛的有三種，第一種為溶酶體途徑，溶酶體在細(xì)胞吞噬大顆粒物質(zhì)時會受到損傷，其內(nèi)容物被大量釋放，從而直接或間接地激活NLRP3炎癥小體；第二種為K+外流途徑，細(xì)胞膜上形成的孔隙可以使K+外流，與NLRP3炎癥小體相關(guān)的活化物質(zhì)同樣也可以通過這些孔隙進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而激活NLRP3炎癥小體；第三種為線粒體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species， ROS）途徑，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)有PAMP或DAMPs入侵時，ROS受到刺激生成與硫氧還原蛋白互作蛋白相互反應(yīng)并釋放，從而激活NLRP3炎癥小體［14］。除了上述三種經(jīng)典激活途徑之外，Ca2+活動、Cl-外流與Na內(nèi)流在NLRP3炎癥小體激活途徑中也起到調(diào)節(jié)作用。Ca2+增加可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞裂解產(chǎn)物NLRP3炎性小體中NLRP3和ASC之間的相互作用，誘導(dǎo)線粒體功能障礙，從而激活NLRP3炎性小體，但可能這種調(diào)節(jié)對NLRP3的產(chǎn)生不是必須的。NLRP3可誘導(dǎo)參與多種信號通路和炎癥反應(yīng)，也已證實會觸發(fā)NLRP3炎性小體的激活。在其激活途徑中，K+外流是大多數(shù)刺激因子激活NLRP3炎癥小體所需的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而其他途徑仍有待研究。

4NLRP3炎癥小體靶向治療

炎癥小體在先天免疫中起著至關(guān)重要的作用，它充當(dāng)信號傳導(dǎo)平臺，處理與壓力和損傷相關(guān)的大量致病產(chǎn)物和細(xì)胞產(chǎn)物。在眾多研究對象中，NLRP3炎癥小體尤為突出，其異常激活與糖尿病、動脈粥樣硬化、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及代謝綜合征等多種疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

4.1NLRP3小分子抑制劑

MCC950是一種含二芳基磺酰脲類小分子化合物，是目前已知的NLRP3炎癥小體最有效的選擇性抑制劑之一。它可以抑制NLRP3炎癥小體和IL-1β的活化，機(jī)制是選擇性阻斷NLRP3誘導(dǎo)的ASC寡聚化，同時不對NLRP1、黑色素瘤缺乏因子2 （absent in melanoma 2， AIM2） 等炎癥小體的激活產(chǎn)生影響，是一種特異性抑制劑［15-16］。MCC950在動脈粥樣硬化、自發(fā)性結(jié)腸炎、糖尿病相關(guān)并發(fā)癥、帕金森病等疾病中被廣泛研究［17］。WARD等［18］研究發(fā)現(xiàn)，MCC950可以改善糖尿病介導(dǎo)的認(rèn)知障礙和缺血后的血管神經(jīng)元重塑。

4.2秋水仙堿

秋水仙堿可以抑制培養(yǎng)的單核細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的激活［19］。目前已知關(guān)于秋水仙堿抑制NLRP3炎癥小體的機(jī)制主要有三種方式：第一種，秋水仙堿抑制受體細(xì)胞的孔隙形成，從而阻止K+流出，阻斷NLRP3炎癥小體的激活和組裝［20］；第二種，通過阻礙微管合成，促進(jìn)微管降解來阻斷NLRP3炎癥小體復(fù)合物的組裝，同時又抑制了IL-1β和IL-18前體的切割［21］；第三種，通過抑制caspase-1的表達(dá)來抑制炎癥反應(yīng)，從而改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝［22］。

4.3IL-1受體拮抗劑

IL-1受體幾乎在所有組織中都有表達(dá)，因此IL-1介導(dǎo)的炎癥會在全身各個器官發(fā)生炎癥反應(yīng)，如心肌梗死、急性腎衰竭、急性肺損傷等。許多動物實驗也證明了IL-1在心臟、肝臟、腎臟、肺組織和腦組織缺血性損傷后發(fā)揮重要作用［23］。阿那白滯素是IL-1受體拮抗劑，其機(jī)制是阻斷IL-1β或者IL-1α的結(jié)合，從而達(dá)到阻止生物聯(lián)級反應(yīng)的作用，通?？捎糜诰徑馊硌装Y反應(yīng)。阿那白滯素已經(jīng)被證實不僅可以降低T2DM患者血糖、糖化血紅蛋白，還可以緩解β細(xì)胞功能障礙，增加胰島分泌胰島素能力的同時不影響外周細(xì)胞對胰島素的敏感性［24］。

4.4IL-1β抑制劑

IL-1β是炎癥反應(yīng)過程中的一種促炎因子，是炎癥過程中的上游反應(yīng)元件，可以增加下游IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1α、黏附分子等炎癥因子的釋放和表達(dá)，NLRP3炎癥小體被激活時可以促進(jìn)IL-1β、IL-18的釋放，抑制相關(guān)信號通路，可以大大降低炎癥反應(yīng)，減少胰島細(xì)胞焦亡，對胰腺起到保護(hù)作用［25］?？菃慰梗╟anakinumab）是一種單克隆抗體，可以阻斷IL-1β分泌，已經(jīng)有多個實驗證實卡那單抗可以降低心血管相關(guān)疾病發(fā)生的概率，但是在糖尿病的預(yù)防和管理方面尚未證實有確切療效，仍需進(jìn)一步研究。

除了上述幾種藥物外，臨床常用的一些降糖藥物也具有顯著的抗炎特性，有助于提高T2DM整體治療的療效。胰高糖素樣肽-1 （glucagon-like peptide-1， GLP-1） 受體激動劑，如利拉魯肽、埃塞那肽，可通過增強(qiáng)胰島素分泌抑制胰高血糖素釋放從而控制血糖，現(xiàn)已證實具有抗炎作用，可以降低IL-1β、IL-6等炎癥因子水平，對胰腺β細(xì)胞起保護(hù)作用［26-27］。鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium glucose cotransporter2， SGLT-2）抑制劑，如卡格列凈、恩格列凈，通過促進(jìn)葡萄糖從尿液排泄來降低血糖，可以降低IL-6、TNF-α等炎癥因子的含量［28］，還可以起到保護(hù)心臟、腎臟的作用［29］。二甲雙胍是治療T2DM的一線藥物，通過抑制肝臟糖異生、提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性來降低血糖，除此之外，二甲雙胍也被證實具有抗炎作用［30］，它可通過減少IL-1β、IL-6的生成改善全身炎癥反應(yīng)。

5結(jié)語

NLRP3炎癥小體是一類大分子蛋白復(fù)合物，參與T2DM的發(fā)展過程，當(dāng)受到一系列內(nèi)源或外源性刺激時被激活，參與IL-18、IL-1β等炎癥因子的合成與釋放，最終發(fā)生炎癥反應(yīng)。隨著有關(guān)NLRP3炎癥小體研究的逐漸深入，靶向治療降低炎癥反應(yīng)是治療T2DM的可行途徑，目前關(guān)于NLRP3炎癥小體及其下游炎癥因子抑制藥物已取得一系列進(jìn)展，相關(guān)臨床試驗研究已開展，因此，未來治療T2DM的方向之一，就是針對NLRP3炎癥小體的特異性抑制劑及相關(guān)炎癥因子的靶向藥物。但能否成功在T2DM臨床實踐中應(yīng)用上述藥物，仍需進(jìn)一步研究，與此同時，NLRP3炎癥小體及其相關(guān)炎癥因子參與的炎癥反應(yīng)對于T2DM的影響機(jī)制仍需更深入研究。

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（收稿日期：2024-07-28修回日期：2024-08-27）

（編輯：黃研研梁明佩）

基金項目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金（2020D01C220）

第一作者簡介：趙云景，女，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：糖尿病機(jī)制與診療。E-mail：449421827@qq.com

▲通信作者：李新巖。E-mail：2373696451@qq.com

［本文引用格式］趙云景，李新巖.NLRP3在2型糖尿病中的作用機(jī)制及相關(guān)靶向治療的研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（11）：1038-1042.