糖尿病治療新紀元：理念革新與技術飛躍

隨著科技的進步和醫(yī)學理念的發(fā)展，糖尿病管理正迎來新的趨勢和變革。這些新趨勢不僅改變了糖尿病患者的生活方式，也為醫(yī)生提供了更為精準和個性化的治療策略。

糖尿病管理新理念：改善患者的臨床預后

近年來，糖尿病治療理念不斷更新，并于2022年伴隨美國糖尿病學會（ADA）/歐洲糖尿病學會（EASD）2型糖尿病高血糖管理專家共識的發(fā)布，實現(xiàn)了從“以控制血糖為中心”向“以改善患者臨床預后為中心”的根本性轉變。

河北省人民醫(yī)院副院長、老年病科知名專家郭藝芳教授介紹，長期以來，糖尿病的治療一直以控制血糖為主線、以血糖達標為核心，這種策略實質(zhì)上是“為降糖而降糖、為達標而達標”。在特定的歷史時期，這種策略是合理的，因為急性高血糖事件與代謝紊亂曾經(jīng)是糖尿病患者致死致殘的主要原因，把血糖降至相對安全的水平可以有效降低急性高血糖事件風險。在此基礎上，糖尿病患者預期壽命逐漸延長，糖尿病微血管并發(fā)癥與大血管并發(fā)癥逐漸成為糖尿病患者致死致殘的主要原因，特別是后者，70%以上的糖尿病患者死于心血管疾病。在此形勢下，糖尿病的治療理念必須及時轉變。

在過去數(shù)十年間，積極有效的血糖控制對于降低糖尿病微血管病發(fā)生的發(fā)生率發(fā)揮了積極作用，卻未能減少大血管事件的發(fā)生。于是，如何有效降低以心腦血管與外周動脈粥樣硬化病變?yōu)橹鞯拇笱懿l(fā)癥風險，逐漸成為糖尿病管理的主要矛盾。2015年之前，多項研究顯示應用傳統(tǒng)降糖藥物能夠減少部分微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但不能降低心血管終點事件風險，因此在當時，多重心血管危險因素綜合防控成為改善糖尿病患者大血管預后的主基調(diào)。

自從2015年EMPA-REG研究率先打破降糖治療不能改善大血管預后的僵局之后，陸續(xù)發(fā)表的多項研究證實了SGLT-2抑制劑與GLP-1受體激動劑在有效降糖的同時還可以顯著減少不良心血管事件的發(fā)生，將降糖治療帶入新紀元，也推動了血糖管理理念的更新與轉變。2022年，伴隨國際上具有很高權威性的指南性文件——ADA/EASD2型糖尿病高血糖管理專家共識的發(fā)布，標志著這一新理念的形成與完善。

管理新手段：多學科聯(lián)合“逆轉”糖尿病

為了改善患者的臨床預后，現(xiàn)各大醫(yī)院的糖尿病、內(nèi)分泌科室或診療中心也在“迭代升級”，形成由“內(nèi)分泌科專家醫(yī)師、營養(yǎng)師、運動治療師、中醫(yī)康復師、心理咨詢師、健康管理師”組建形成的“六師共管”新模式。

其中，內(nèi)分泌科專家醫(yī)師開展臨床治療；運動治療師制定科學運動計劃，幫助患者增肌減脂，做好靶向器官保護；營養(yǎng)師負責幫助患者做好日常飲食管理，通過健康飲食降糖減重；心理咨詢師開展心理疏導和減壓心理支持；健康管理師做好日常糖尿病管理和教育；中醫(yī)康復師發(fā)揮中醫(yī)藥特色優(yōu)勢，通過綜合調(diào)理和康復治療助力患者。“六師共管”旨在幫助糖前期患者不進入糖尿病期、短病程的糖尿病患者實現(xiàn)減藥或停藥、長期病的糖尿病患者延緩并發(fā)癥發(fā)生，還可以幫助部分肥胖合并高血壓、高血脂、高尿酸血癥、多囊卵巢綜合征患者逆轉代謝異常，重獲健康，從而實現(xiàn)“預防、保健、診斷、治療、康復”全生命周期管理。

2024年8月30日，由廣東省老年保健協(xié)會主辦的《2型糖尿病2+N逆轉治療的規(guī)范與操作流程團體標準》在廣東省第二人民醫(yī)院正式發(fā)布。該標準為糖尿病逆轉治療提供了一套科學、實用、可操作的規(guī)范與流程。

該團體標準發(fā)起人、廣東省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任谷根表示，“糖尿病能不能逆轉取決于三個條件，第一，患者病情處于什么階段，早期可達到90%以上；第二，患者配合程度，就是‘想治’的認知很重要；第三，就是醫(yī)生的治療手段是多樣性?！薄?+N溯源系統(tǒng)法”就是通過為患者量身定制個性化的逆轉方案，綜合運用藥物、中醫(yī)理療、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、營養(yǎng)治療以及改善科學生活方式等多種手段，從而實現(xiàn)糖尿病的早期干預和有效逆轉。這一技術的實施不僅有助于提高患者的生活質(zhì)量，減輕其身心負擔，同時也為降低醫(yī)療成本、緩解醫(yī)療資源壓力提供了有益的嘗試。

徐谷根介紹：“目前已經(jīng)累積了一萬多例糖尿病患者案例，早期的患者90%以上得到逆轉，也就是發(fā)病在5年以內(nèi)，胰島β細胞功能尚可，沒有并發(fā)癥，通過‘2+N溯源系統(tǒng)法’進行治療，90%的患者實現(xiàn)了停藥后血糖正常；病程超過5年，胰島β細胞功能胰島細胞有一定的損傷，胰島素分泌功能減退，無嚴重并發(fā)癥的患者。經(jīng)過治療，有50%比例可以停藥，另外50%可減少用藥，且血糖穩(wěn)定；后期的糖尿病患者，病程10年以上，有嚴重的心梗、腦?；蛘吣I衰等并發(fā)癥，針對這部分患者，實施糖尿病逆轉的治療目的不是為了停藥，而是穩(wěn)定血糖，減少用藥，學會自我管理的方法，從而減少、減輕并發(fā)癥?！?/p>

3類新藥，逐漸替代傳統(tǒng)降糖藥

近日在權威學術期刊Cell 50周年特刊上，來自加州大學的研究者們發(fā)表了一項關于糖尿病的研究進展和機遇的綜述文章。該文章匯總了涉及1型和2型糖尿病的數(shù)百項研究，對近年來糖尿病的發(fā)病機理研究、藥物治療進展以及并發(fā)癥控制等方面進行了全面的綜述。其中藥物方面，GLP-1受體激動劑、 SGLT-2 抑制劑、二肽基肽酶 （DPP）-4 抑制劑被“點名”，因為其不僅能控制血糖且不會增加體重，而且低血糖風險非常低，已經(jīng)逐漸開始替代傳統(tǒng)降糖藥。

GLP-1受體激動劑：減重明星

2024年9月19日，被譽為諾貝爾獎“風向標”的生物醫(yī)學領域重要獎項——拉斯克獎（The Lasker Awards）揭曉。3位GLP-1研究先驅(qū)Joel Habener、Lotte Bjerre Knudsen、Svetlana Mojsov獲得拉斯克獎臨床醫(yī)學研究獎。頒獎詞寫道：“全球有近9億成年人患有肥胖癥，過高的體重導致了多種危及生命的情況。肥胖通常被認為是意志力的失敗，但對許多人來說，飲食和運動并不能解決這個問題。從歷史上看，制造安全有效的藥物來幫助人們減肥的嘗試都失敗了。而在他們3人的努力下，我們進入了體重管理的新時代，基于GLP-1的藥物有望顯著改善健康。”

GLP-1受體激動劑是近年來的一類新型降糖藥，其通過激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌（當血糖濃度低于4～5mmol/L時，它就不再發(fā)揮作用，單獨使用時一般不會引起低血糖），抑制胰高糖素分泌，延緩胃排空，同時通過中樞性的食欲抑制減少進食量，從而達到降低血糖和減輕體重的效果。一項網(wǎng)絡Meta分析全面評估和比較了目前已上市的15種GLP-1藥物在2型糖尿病成人患者中的療效和安全性，包括司美格魯肽、替爾泊肽、利拉魯肽、度拉糖肽等。在血糖控制方面，所有15種GLP-1受體激動劑類藥物均比安慰劑具有顯著降低HbA1c濃度和空腹血糖濃度的效果。需要注意，目前在我國已拿到減重適應證的GLP-1受體激動劑只有利拉魯肽和司美格魯肽。

此外，國內(nèi)外多個權威大型研究先后證實，GLP-1受體激動劑類藥物對既往伴有/不伴有心血管不良事件的糖尿病患者都能獲得可靠的治療效果，可降低2型糖尿病患者心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中的發(fā)生，對2型糖尿病患者心血管病的一級預防和二級預防均有效，并且不增加心血管不良事件。同時，GLP-1受體激動劑類藥物對于腎臟也有獲益。

DPP-4 抑制劑：溫和的多面手

目前已問世的DPP-4抑制劑有幾十種，被統(tǒng)稱為“格列汀類藥物”。DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4酶對胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的降解，促進胰島素葡萄糖依賴性分泌，抑制胰高血糖素分泌來發(fā)揮降糖作用，其可以改善β細胞功能紊亂，同時不會增加患者的低血糖風險和體重。而且DPP-4抑制劑是一個“溫和的多面手”，它降糖溫和、多面、安全，在全程管理中是一個可以跟各種不同藥物聯(lián)合的口服藥物。但目前沒有臨床證據(jù)表明，DPP4抑制劑能夠有助于降低糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生風險，因此，其更適合治療不需要同時降低心血管風險的個體。

SLGT2抑制劑：保護心腦和腎臟

SLGT2抑制劑（鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑）類藥物，也是近年來給糖尿病患者帶來多重獲益的新型降糖藥。目前，在我國使用較多的此類藥物主要包括恩格列凈、達格列凈和卡格列凈。

與其他降糖藥作用機制不同的是，SLGT2抑制劑不依賴于胰腺β細胞的功能，也與胰島素抵抗的程度無關，其作用機制是通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，促進尿糖排泄，從而降低血糖濃度。鑒于其獨特的降糖機制，SLGT2抑制劑類藥物單獨使用就能降低糖化血紅蛋白，且發(fā)生低血糖的風險較低；與其他降糖藥聯(lián)合使用，則可以進一步提高降糖的效果。

除了降糖作用，SLGT2抑制劑被發(fā)現(xiàn)還具有其他作用，包括：可顯著降低心衰患者不良事件的發(fā)生風險；能夠有效改善2型糖尿病患者的腎小球濾過率，從而防止腎小球毒性反應的發(fā)生，達到保護腎臟的目的；通過增加尿糖排泄，導致熱量丟失增加，來發(fā)揮減輕體重的作用；還具有輕度降壓、降尿酸的作用。

數(shù)字賦能，糖尿病管理開啟智能化時代

2024年7月29日，國家衛(wèi)健委等十四部門聯(lián)合發(fā)布《健康中國行動——糖尿病防治行動實施方案（2024—2030年）》提出，要推進糖尿病智慧健康管理。

糖尿病智慧健康管理，是指醫(yī)療機構或醫(yī)生借助糖尿病數(shù)字化管理軟件和智能硬件，對糖尿病人群（包括糖尿病患者和糖尿病前期人群）進行遠程干預；或者糖尿病人群利用相關數(shù)字化工具進行自我管理，達到控制病情，防止惡化的醫(yī)學行為管理過程。

目前，數(shù)字技術在糖尿病管理中比較成熟的應用主要有3個場景：自動胰島系統(tǒng)、控病虛擬助手、病癥早篩工具。

在胰島素治療過程中，非強化治療者每天需要注射2～3次藥物，強化治療者每日須進行3～4次注射?；颊呤褂脗鹘y(tǒng)注射器無法合理控制每日需要注射的胰島素量，容易出現(xiàn)過量注射引發(fā)低血糖的情況。智能胰島素泵以可調(diào)節(jié)的脈沖式皮下輸注方式，模擬體內(nèi)基礎胰島素分泌，在患者進餐時，可以根據(jù)食物種類和總量設定餐前胰島素及輸注模式，以此控制餐后血糖。

部分糖尿病患者不需要注射胰島素，但控糖仍是一項艱巨的持久戰(zhàn)。如何幫助患者控糖，移動醫(yī)療領域已有大批創(chuàng)業(yè)者致力于此。比如，有藥企和科技公司聯(lián)手，推出既有患者端又有醫(yī)生端的手機應用，便于醫(yī)生對患者的病情進行觀察、管理及溝通，進而給予個性化的飲食、運動、用藥等控糖建議。

人工智能（AI）在糖尿病并發(fā)癥的預測和管理方面也取得了顯著進展。比如，近日，由清華大學、北京清華長庚醫(yī)院眼科知名專家黃天蔭教授團隊、上海交通大學電院計算機系/教育部人工智能重點實驗室盛斌教授團隊、上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院賈偉平教授和李華婷教授團隊、新加坡國立大學覃宇宗教授團隊研究團隊合作推出的國際首個糖尿病診療多模態(tài)大模型出爐，充分展現(xiàn)了“大語言模型和深度學習技術”的優(yōu)勢，利用37.2萬條基層慢病診療和管理數(shù)據(jù)、超50萬張眼底圖像進行訓練優(yōu)化，可實現(xiàn)基于臨床信息的糖尿病管理意見推薦、基于眼底圖像精準預測糖尿病視網(wǎng)膜病變進展，進而生成臨床診療意見，幫助基層醫(yī)生更好地診斷糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜病變，顯著改善新發(fā)糖尿病患者的自我管理行為，提高糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的轉診依從性。

干細胞療法新突破：讓體內(nèi)胰島素“重生”

近百年來，重組胰島素合成及給藥方式的進步從根本上降低了糖尿病相關疾病的發(fā)病率和死亡率。盡管如此，全世界仍有4億患者因糖尿病并發(fā)癥遭受致命威脅。而早前的研究發(fā)現(xiàn)，通過實體胰腺器官移植或胰島移植的方法替代β細胞功能，可達到不使用外源胰島素控制血糖目的。但由于胰島來源有限，因此，用干細胞生產(chǎn)出充足的分泌胰島素的細胞資源，可滿足β細胞替換，達到胰島素非依賴的廣泛需求。干細胞技術的發(fā)展、組織工程的進步再加上生物材料的發(fā)展，使得其離臨床轉化越來越近，成為最有潛力的糖尿病替代治療策略。

2021年，一名有25年糖尿病病史的患者在上海長征醫(yī)院接受了自體再生胰島移植治療，術后第11周即開始完全脫離外源胰島素，并在第48周和56周實現(xiàn)徹底撤藥，目前該患者已徹底脫離胰島素長達35個月。

2021年10月，美國Vertex醫(yī)藥公司宣布，其干細胞的全分化胰島細胞替代療法在1/2期臨床試驗的首例1型糖尿病患者中獲得積極數(shù)據(jù)：患者在接受單劑治療90天后體內(nèi)胰島素恢復生產(chǎn)，并且每天胰島素使用量減少91%。據(jù)悉，這是首次試驗數(shù)據(jù)證實此療法可顯著恢復1型糖尿病患者的胰島細胞功能。

2023年7月，北大干細胞研究中心與天津市第一中心醫(yī)院合作，成功完成了國際首例1型糖尿病受試者化學重編程誘導多潛能干細胞分化的胰島細胞移植手術，該治療技術有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

2024年5月，Vertex公司公布的干細胞全分化胰島細胞療法的1/2期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在接受單次全劑量VX-880輸注后90天內(nèi)，所有1型糖尿病患者均顯示出胰島細胞移植成功和對葡萄糖反應的胰島素生成，在最后一次隨訪時，12名患者中有11名減少或停止使用外源性胰島素。

可見，干細胞治療糖尿病的未來是樂觀的。隨著干細胞技術的不斷發(fā)展和臨床試驗的深入，預計未來將有更多的干細胞治療策略被開發(fā)出來，并有望為糖尿病患者提供更有效、更安全的選擇。