口腔內(nèi)傷口敷料的研究進(jìn)展

[關(guān)鍵詞] 生物材料； 傷口敷料； 口腔黏膜； 傷口愈合

[中圖分類號] R78 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024038

口腔發(fā)揮著重要的攝食和語言功能，并且經(jīng)常暴露于多樣的機(jī)械刺激。由于外傷、牙拔除、潰瘍、手術(shù)等形成的口腔內(nèi)傷口和缺損，常對患者的正常生活造成影響，降低生活質(zhì)量。臨床上治療口腔傷口常用的方法是清創(chuàng)、止血、縫合，但這些傳統(tǒng)的治療手段尚存局限性，無法隔絕傷口與口腔內(nèi)多變的環(huán)境，且對于缺損較大的創(chuàng)面可能無法達(dá)到一期閉合。

為了尋求更佳的解決方案，多種生物材料制備的傷口敷料已被研發(fā)并應(yīng)用于口腔內(nèi)傷口的治療，以保護(hù)創(chuàng)面、止血止痛、預(yù)防感染、促進(jìn)愈合。豐富的證據(jù)表明，使用生物材料覆蓋傷口，感染的發(fā)生率和瘢痕攣縮率會降低[1]。因此，合適的傷口敷料對于口腔內(nèi)傷口的迅速愈合和避免相關(guān)并發(fā)癥是必要的。

1 口腔傷口敷料的特點(diǎn)

口腔黏膜傷口愈合與皮膚傷口愈合均會經(jīng)歷4個(gè)階段，即止血、炎癥、增殖和重塑，但口腔固有的生理特點(diǎn)使其傷口愈合具有獨(dú)特的優(yōu)勢。研究表明，唾液中含有多種促愈合肽和生長因子，口內(nèi)潮濕溫暖的環(huán)境有利于傷口快速愈合，且具有無瘢痕愈合的潛力[2]，這使口腔傷口被譽(yù)為最理想的傷口愈合模型[3-4]。但口腔的這些特點(diǎn)也給口腔敷料的研制帶來了挑戰(zhàn)。由于飲食和唾液分泌，口腔內(nèi)長期處于濕潤狀態(tài)，并存在大量微生物，未閉合的傷口容易被污染，從而發(fā)生感染、傷口收縮和瘢痕形成。頰和舌較大的動度，頜骨必要的咀嚼運(yùn)動，以及可能存在的口腔衛(wèi)生問題，也會對敷料的局部黏附和作用造成很大的影響。

針對口腔環(huán)境的特點(diǎn)，理想的口腔內(nèi)用傷口敷料應(yīng)符合以下要求：1） 良好的生物相容性；2）良好的封閉性，可重建黏膜屏障，隔絕外界刺激；3） 與口腔組織匹配的機(jī)械性能，薄而有彈性，能順應(yīng)組織運(yùn)動而發(fā)生相應(yīng)形變；4） 在濕潤環(huán)境下仍有良好的組織黏附性，能長時(shí)間在傷口處停留；5） 強(qiáng)大的穩(wěn)定性，在環(huán)境溫度及pH等變化時(shí)仍能發(fā)揮其功能；6） 一定的隔絕微生物的能力，防止病原和細(xì)菌進(jìn)入傷口床；7） 能促進(jìn)傷口愈合；8） 易于去除，不對傷口造成二次損傷；9） 臨床使用方便、舒適。

2 常用口腔傷口敷料

2.1 動物源性敷料

2.1.1 人羊膜（human amniotic membrane，hAM）hAM是位于胎膜最內(nèi)層的半透明薄膜，由單層上皮細(xì)胞、基底膜和含有羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞的無血管基質(zhì)組成[5-6]。羊膜含有豐富的膠原蛋白，能表達(dá)多種生長因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)再上皮化并加速傷口愈合，其層粘連蛋白結(jié)構(gòu)與口腔黏膜組織幾乎相同，很容易適應(yīng)口內(nèi)傷口，在口腔外科領(lǐng)域得到了諸多關(guān)注[7-9]。

hAM從剖宮產(chǎn)捐贈者處獲得，使用時(shí)可為新鮮獲取或經(jīng)過冷凍等方法保存[10]。作為異體移植材料，在使用前需對其進(jìn)行妥善的處理。脫細(xì)胞是一種常見的羊膜處理方式，能消除其免疫原性，暴露細(xì)胞外基質(zhì)蛋白， 從而改善其生物學(xué)特性[10-11]。為了臨床應(yīng)用的安全與便利，已有研究優(yōu)化了羊膜的滅菌與保存。Arai等[12]研制了一種超干羊膜（hyperdry AM），用遠(yuǎn)紅外線和微波處理，并使用γ射線滅菌，能在室溫下長時(shí)間干燥儲存，并在水合后恢復(fù)新鮮羊膜的結(jié)構(gòu)。

羊膜較薄且易撕裂，在口腔內(nèi)降解速度快。為改善其生物力學(xué)特性，Zhang等[13]將脫細(xì)胞人羊膜顆粒（decellularized human amniotic particles，dHAP） 添加到甲基丙烯酸化明膠（methacrylatedgelatin，GelMA） 中，制備了具有三維多孔結(jié)構(gòu)的GelMA-dHAP復(fù)合支架，其力學(xué)性能與dHAP相比得到了顯著的提升，在體內(nèi)口腔黏膜修復(fù)實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的上皮愈合和細(xì)胞形成能力。

2.1.2 中國大鯢（Andrias davidianus） 皮膚分泌物 中國大鯢是我國特有物種，俗稱“娃娃魚”。位于其皮膚真皮層的腺體的分泌物含有多種生物活性分子，具有防御、保濕、促進(jìn)皮膚呼吸等作用[14]。大鯢皮膚分泌物（skin secretion of Andriasdavidianus，SSAD） 有優(yōu)良的藥用價(jià)值和營養(yǎng)價(jià)值，表現(xiàn)出良好的抗菌活性、促傷口愈合特性和止血性能，能通過吸收血液形成物理黏附屏障和發(fā)揮促凝血活性協(xié)同止血[15-16]。SSAD含有大量生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1） 和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 （stromal cell-derived factor-1，SDF-1）等，能促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，加速細(xì)胞黏附、膠原蛋白沉積和細(xì)胞外基質(zhì)生成，是一種有應(yīng)用前景的軟組織再生敷料[17]。

干燥的SSAD表現(xiàn)出強(qiáng)大的水下即時(shí)黏附性能， 因此其在口腔領(lǐng)域的應(yīng)用也得到了探索。Zhang等[18]將SSAD凍干并研磨后制備成粉末，能方便地用于任何形狀的傷口，表現(xiàn)出良好的抗菌性、黏附性、強(qiáng)降解性和生物相容性。應(yīng)用于止血部位后，SSAD止血粉會得到快速潤濕并形成多孔性質(zhì)的水凝膠，使血液快速脫水，加速血小板聚集，形成膠狀黏合劑，在大鼠腭黏骨膜傷口模型中發(fā)揮良好的促愈合作用，并比對照組有更少的炎細(xì)胞浸潤和更輕微的免疫反應(yīng)。Liu等[17]將不同粒徑的SSAD粉末直接制備成水凝膠并負(fù)載藥物，應(yīng)用于腭黏膜缺損模型，驗(yàn)證了SSAD遞送藥物和促進(jìn)傷口愈合的雙重功能。

2.2 天然聚合物材料

天然聚合物材料來源廣泛，與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，可被分為多糖和多肽及蛋白質(zhì)兩大類。天然材料具有良好的生物相容性和可降解性，在體內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性，但機(jī)械性能相對較差，可用數(shù)量受材料來源的限制，且不同來源和批次的產(chǎn)品間存在差異。其固有結(jié)構(gòu)使其在體內(nèi)更快地發(fā)生降解，可能會縮短敷料的存留時(shí)間。此外，來源于異種生物的天然材料存在較高的抗原性，可能有攜帶病原體的問題。

2.2.1 多糖類 1） 纖維素。纖維素是自然界中最為豐富的一種多糖，由細(xì)菌或植物所產(chǎn)生，其中細(xì)菌纖維素（bacterial cellulose，BC） 是一種天然的吸濕性聚合物，在水合達(dá)到飽和時(shí)仍能保持材料性質(zhì)不變，展現(xiàn)出優(yōu)異的親水性、滲透性和抗拉強(qiáng)度，使其成為比植物纖維素更受關(guān)注的傷口敷料材料[19-20]。

近年來，Singh等[21]對BC作為口腔內(nèi)敷料的應(yīng)用進(jìn)行了深入的研究。為制備出在濕潤柔軟的黏膜表面能長時(shí)間黏附的材料，他們將具有可自我調(diào)節(jié)吸水能力的BC與光激活的生物黏合劑聚酰胺胺?g?雙吖丙啶[poly（amido amine）?g-diazirine，PDz]相結(jié)合，制備了按需黏附的層狀BC_PDz貼片。由于BC的自我調(diào)節(jié)吸水特性，復(fù)合材料膨脹達(dá)到穩(wěn)定，在干燥和濕潤條件下均表現(xiàn)出遠(yuǎn)高于常規(guī)黏膜黏合劑的黏附強(qiáng)度，在剪切應(yīng)力下能保持黏附2～7 d，且易于移除。

在上述研究的基礎(chǔ)上，為避免高PDz濃度造成滲透失衡和細(xì)胞毒性，Singh等[22]研制了纖絲化BC與PDz復(fù)合水凝膠[BC_PDz（h）]，能以液體形式被應(yīng)用于不規(guī)則表面，并通過紫外光照即時(shí)固化，拓寬了BC_PDz復(fù)合材料的適用性。他們還將上述2種材料進(jìn)一步優(yōu)化，把溶解于有機(jī)溶劑中的PDz溶液沉積在干燥的BC膜上，溶劑蒸發(fā)后得到滲透PDz的BC復(fù)合貼片，在制備、儲存和應(yīng)用上更方便，能直接從濕組織表面再水化，并同時(shí)保留光固化和按需黏附的性質(zhì)[23]。

盡管有諸多優(yōu)勢，BC缺乏抗微生物活性，阻礙了其廣泛應(yīng)用。許多研究已對BC進(jìn)行改性，研制了多種基于BC的抗菌納米復(fù)合材料，如BC-銀（Ag）、BC-二氧化鈦（TiO2）、BC-殼聚糖等[24]。

2） 透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）。HA是一種天然的糖胺聚糖，也是細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成部分，具有抗炎性和黏膜黏附性，參與血管生成和組織再生[25-26]。作為自然界中最具吸濕性的分子之一，HA能在水溶液中形成氫鍵，維持構(gòu)象剛性并保留水，還具有黏彈性，可減少微生物向組織中的滲透[27]。HA還被證明是CD44受體的主要配體，其配體-受體反應(yīng)參與許多細(xì)胞間相互作用[28]?；谄湄S富的生物功能，HA生物材料已在各種口腔疾病的研究中得到了應(yīng)用。

HA已被用于黏膜疾病的治療。Lee 等[29] 將0.2% HA凝膠（Gengigel?） 應(yīng)用于白塞病或復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍患者，改善了潰瘍數(shù)量、愈合周期、疼痛、炎癥體征等參數(shù)。Guo等[30]制備了含有倍他米松的可溶性HA微針貼劑（BSP-BDP@HAMN）并用于治療口腔潰瘍，該貼劑能無痛地穿透大鼠舌腹，HA微針在進(jìn)入黏膜3 min內(nèi)溶解并釋放藥物至潰瘍基底，發(fā)揮促愈合和抗炎作用，從而提高口腔潰瘍治療的舒適度和療效。

也有研究者將HA材料用于拔牙術(shù)后的創(chuàng)口。馮廣智等[31]將明膠海綿沾滿HA凝膠后置于拔牙窩處，發(fā)現(xiàn)拔牙術(shù)后出血、感染和腫脹的發(fā)生率明顯降低。Gocmen等[32]在下頜第三磨牙拔除術(shù)后即刻應(yīng)用0.8% HA凝膠（Gengigel?），證實(shí)HA能減少白細(xì)胞浸潤并增加血管生成。Ibraheem等[33]則分別研究了0.2% HA凝膠和0.01% HA噴霧在拔牙創(chuàng)應(yīng)用的治療效果，均展現(xiàn)出比對照組更高的傷口愈合率，且凝膠組的效果更優(yōu)，但二者的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在諸多優(yōu)點(diǎn)之外，HA也有機(jī)械性能較弱、膨脹性高、表面光滑且不抗酶解等缺陷，限制了其廣泛應(yīng)用，需進(jìn)行必要的化學(xué)改性，如與其他生物材料進(jìn)行復(fù)合[26]。

3） 殼聚糖（chitosan，CS）。CS常從甲殼類動物和真菌細(xì)胞壁中獲得，由幾丁質(zhì)經(jīng)去乙酰化后得到，因含有氨基而帶正電荷，是自然界中唯一帶正電荷的堿性多糖。CS具有出色的抗菌性、止血性、可降解性和生物相容性，并能容易地被加工成水凝膠、膜、海綿等形態(tài)[25]。CS還能啟動成纖維細(xì)胞增殖、阻斷神經(jīng)末梢、促使膠原有序沉積，有助于加速傷口愈合和減少瘢痕[34]。

已有學(xué)者研究了CS對黏膜傷口的治療效果。譚榮等[35]將殼聚糖抗菌膜噴于口腔黏膜創(chuàng)傷患者的創(chuàng)面，觀察到良好的止血、止痛和促進(jìn)愈合的效果。K?l??等[36]制備了含有CS的圓片，應(yīng)用于家兔口腔黏膜創(chuàng)面，檢測到傷口的一氧化氮水平降低、炎癥浸潤減少。

CS在口腔黏膜潰瘍的應(yīng)用也得到了廣泛的探索。Luo等[37]研制了一種可注射的熱凝膠化殼聚糖系統(tǒng)，能通過注射應(yīng)用于口腔潰瘍部位，并在生理溫度下可逆地形成半固體凝膠，有效促進(jìn)大鼠牙齦潰瘍愈合，其機(jī)制可能源于材料的抗菌活性和對人牙齦成纖維細(xì)胞的增殖促進(jìn)作用。Zheng等[38]也報(bào)告了類似的結(jié)果。Mohammed等[39]將納米殼聚糖凝膠應(yīng)用于大鼠唇黏膜潰瘍創(chuàng)面，同樣展現(xiàn)出了良好的臨床和組織學(xué)愈合。

CS還被用作拔牙創(chuàng)敷料。Madrazo-Jiménez等[40]將由CS、0.2%氯己定、尿囊素和右泛醇組成的凝膠用于下頜阻生第三磨牙拔除術(shù)后，傷口愈合得到改善。Pippi等[41]研究了基于CS的商用牙科敷料HemCon?對接受抗血小板治療的患者拔牙術(shù)后傷口的治療效果，觀察到了與普通止血海綿相比明顯更快、更好的愈合。

CS的抗菌性、高黏附性和成膜性使其非常適合在口腔的特殊環(huán)境內(nèi)使用?，F(xiàn)已有多種殼聚糖基纖維、水凝膠、膜、支架等材料被開發(fā)和應(yīng)用于皮膚傷口，而CS材料在口腔內(nèi)傷口敷料領(lǐng)域的更廣泛應(yīng)用還有待進(jìn)一步探索。

2.2.2 蛋白及多肽類 1） 膠原蛋白（collagen）。膠原蛋白是哺乳動物體內(nèi)最豐富的蛋白質(zhì)之一，廣泛存在于動物的肌腱、韌帶、軟骨、皮膚等結(jié)締組織中，是傷口護(hù)理和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具吸引力的聚合物之一[42]。膠原蛋白參與了傷口愈合的所有重要階段，能與血小板結(jié)合啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)，趨化成纖維細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，并能作為膠原酶的競爭底物減少組織酶解[43]。膠原蛋白良好的柔韌性、彈性、止血性和模仿周圍組織的敷料能力使其成為一種優(yōu)秀的口腔內(nèi)傷口敷料[44]。

口腔手術(shù)，如腫瘤切除后，常在口內(nèi)遺留較大缺損。自體黏膜移植是閉合創(chuàng)面的理想方法，但黏膜供體區(qū)域有限，且可能對供體部位造成損傷。牛源性膠原蛋白膜是一種具有代表性的自體移植物替代品，容易獲取且足夠堅(jiān)韌，能良好地貼合黏膜表面，抵抗咀嚼力、保護(hù)創(chuàng)面，并能通過激活血小板，促進(jìn)血小板黏附、聚集和釋放來止血[45-46]。一些學(xué)者[1，47]在口腔內(nèi)手術(shù)后繼發(fā)性缺損創(chuàng)面應(yīng)用牛源性膠原蛋白膜作為傷口敷料，均觀察到良好的止血、止痛和愈合效果，且未發(fā)現(xiàn)過敏等不良反應(yīng)。de Santis等[48]在種植手術(shù)中應(yīng)用豬源性膠原蛋白基質(zhì)覆蓋術(shù)后傷口，同樣促進(jìn)了傷口愈合，但也觀察到了膠原膜從口腔傷口部位脫落的情況。

為尋找替代縫合的固定傷口敷料的方法，Birkelbach等[49]將激光組織焊接技術(shù)（laser tissuesoldering，LTS） 引入敷料中，開發(fā)了一種基于溫度傳感器和激光固定的透明膠原膜。使用激光照射后，材料受熱成為黏合劑，可與口腔組織的成分（如膠原纖維或黏多糖） 形成相互交叉的基質(zhì)，從而立即密封傷口，并能立即承受比縫合所能承受的較高的泄漏壓力。這項(xiàng)研究為口腔內(nèi)敷料的固定提供了一種新的思路。

雖然現(xiàn)有研究表明牛和豬源性膠原膜在人口腔中表現(xiàn)出良好的生物相容性，但作為異種材料，其免疫原性仍是一個(gè)令人擔(dān)憂的問題。已有研究者[50-52]制備了重組膠原蛋白，與戊二醛或硫酸鉻等鞣劑交聯(lián)，能提高抗拉強(qiáng)度，減慢再吸收速度，并顯著降低抗原性。許多研究已將純化的牛重組膠原蛋白膜用于覆蓋口腔術(shù)后創(chuàng)面，驗(yàn)證了其在黏附、止血、止痛、肉芽組織形成和上皮化等方面的有效性。

2） 絲蛋白。絲及絲狀蛋白由自然界中的多種生物，如蜘蛛、蠶、蜂等紡成，因其氨基酸序列、紡絲條件和層次結(jié)構(gòu)的差異而表現(xiàn)出不同的物理和生物學(xué)特性[53]。

蠶絲由外層的絲膠蛋白（silk sericin，SS） 和其包裹的內(nèi)層的絲素蛋白（silk fibroin，SF） 組成，其中絲素蛋白約占70%～80%[54]。SF具有優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度、水蒸氣滲透性、可加工性和輕微的殺菌性能，其獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)能誘導(dǎo)細(xì)胞生長，SS則具有強(qiáng)大的抗氧化活性、保濕性和促有絲分裂作用，二者均能促進(jìn)人體表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分化增殖[54-56]，是性能優(yōu)良的傷口敷料材料。然而，目前為止SF和SS作為口腔內(nèi)敷料的研究非常有限。

Ge等[57]將多孔SF支架和交聯(lián)膜應(yīng)用于大鼠頰黏膜缺損，觀察到白細(xì)胞浸潤和傷口收縮減少，黏膜上皮細(xì)胞生長加快。Tang等[58]也制備了一種SF電紡納米纖維支架，表現(xiàn)出良好的組織再生、促血管生成性能和強(qiáng)大的抑制傷口收縮的能力。

為避免口腔多菌環(huán)境影響傷口愈合，Sch?fer等[59]將銀納米粒子和慶大霉素2種抗菌劑加入SF和SS膜中，兩種功能化方法均抑制了常見口腔微生物的生長，在無菌口腔傷口愈合領(lǐng)域具有應(yīng)用潛力。值得一提的是，有研究[60-61]表明SS和SF具有固有的抗菌特性，但Sch?fer等[59]的研究結(jié)果顯示未功能化的SF和SS膜均未表現(xiàn)出抗菌活性。

2.3 合成聚合物材料

如前所述，天然生物材料在應(yīng)用上固然有許多優(yōu)點(diǎn)，但也存在不可忽視的缺陷。與天然聚合物材料相對的是合成聚合物材料，也稱為人造聚合物。其優(yōu)點(diǎn)是易于制備，具有可控的理化性質(zhì)、良好的機(jī)械性能、持久的耐用性和最小的細(xì)菌污染風(fēng)險(xiǎn)。多種聚合物已被用于傷口敷料的制備，例如聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）、聚乙二醇（poly ethylene glycol，PEG）、聚己內(nèi)酯（polycaprolactone，PCL）、聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA）、聚氨酯（polyurethane，PU）、聚多巴胺（polydopamine，PDA）、聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）、聚丙烯酸（polyacrylic acid，PAA）等，其中部分材料也被用于口腔內(nèi)敷料的研究。

PGA具有強(qiáng)吸收性，能在體內(nèi)通過水解緩慢降解。PGA片常與纖維蛋白膠聯(lián)合應(yīng)用于口腔外科的開放創(chuàng)面，二者共用能產(chǎn)生較強(qiáng)的黏膜粘接力。一些學(xué)者[62-63]用PGA片覆蓋口腔癌切除術(shù)后創(chuàng)面，并于其上噴涂纖維蛋白膠混合物，觀察到PGA片在術(shù)后1～2周開始脫落，并有再生上皮從傷口邊緣生長，展現(xiàn)出良好的創(chuàng)面愈合。另一些學(xué)者[63-64]的研究也得到了相似的結(jié)論，表明PGA片可用于廣泛的口腔缺損。Rokutanda等[65]還將PGA片用于口腔腫瘤切除后暴露的骨表面，進(jìn)一步證實(shí)了其對骨面重建上皮化的促進(jìn)作用。

PU被廣泛應(yīng)用于各種口腔頜面外科手術(shù)。Watcharajittanont等[66]采用靜電紡絲的方法制備了二氧化鈦（TiO2） /羥磷灰石/聚氨酯膜，添加TiO2和羥磷灰石的PU膜具有更高的機(jī)械強(qiáng)度，能增強(qiáng)新骨形成并促進(jìn)骨整合。

聚乳酸- 羥基乙酸（polylactic-glycolic acid，PLGA） 共聚物有良好的生物相容性和可降解性，并具有成囊和成膜的性能。Wen等[67]將負(fù)載親水性大豆卵磷脂（soybean lecithin，SL） 和白細(xì)胞介素-4 （interleukin-4，IL-4） 復(fù)合物的PLGA微球懸浮于GelMA溶液中，構(gòu)建了具有黏膜黏附特性的免疫微球工程水凝膠膜（G/P/S/IL-4）。該膜的彈性模量接近正常黏膜組織，能在體外上調(diào)血小板源性生長因子的表達(dá)，并允許巨噬細(xì)胞發(fā)生穩(wěn)定重編程，局部應(yīng)用能有效抑制創(chuàng)面炎癥，促進(jìn)血管生成，實(shí)現(xiàn)口腔黏膜組織的快速修復(fù)。

許多研究也將多種合成聚合物材料相結(jié)合以發(fā)揮特殊的功效。例如， 三嵌段聚合物PLGAPEG-PLGA （PPP） 是一種溫度敏感性聚合物，因其良好的生物相容性和生物降解性被廣泛用作水凝膠形成材料，但黏附性較低。Shao等[68]以PPP為骨架聚合物，以表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate， EGCG） 為黏附增強(qiáng)劑，結(jié)合賴氨酸-脯氨酸-纈氨酸（lysine-proline-valine，KPV） 作為模型藥物，制備了KPV@PPP_E水凝膠，可明顯抑制白細(xì)胞介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α） 等炎癥因子，縮小牙齦潰瘍創(chuàng)面，加速再上皮化，對口腔潰瘍的修復(fù)有積極作用。Chang等[69]制備了一種含有鹽酸利多卡因的聚乙烯亞胺-聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone，PVP） 水凝膠，研究了其在狗拔牙創(chuàng)愈合中的療效，結(jié)果顯示：PEI-PVP水凝膠能夠吸收拔牙創(chuàng)處殘留的血液和滲出液并發(fā)生膨脹，通過產(chǎn)生壓力止血，且2 d內(nèi)能在拔牙創(chuàng)內(nèi)達(dá)到良好的固位。

合成聚合物在生物學(xué)上是惰性的，如上述PEI-PVP水凝膠對其植入部位的牙齦成纖維細(xì)胞就造成了一定程度的毒性。盡管研究者們在設(shè)計(jì)材料時(shí)試圖用各種方法降低合成聚合物的毒性，其與細(xì)胞相容性相關(guān)的問題仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)[55]。

2.4 復(fù)合型傷口敷料

天然材料和合成材料都有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)研究中，為獲得具有理想性能的材料，將不同的材料相復(fù)合是一種常用的策略。已有大量研究將合成聚合物與天然聚合物相結(jié)合，以制造出更通用或功能性更強(qiáng)的產(chǎn)品，表現(xiàn)出優(yōu)異的特性，如改善的機(jī)械性能和生物相容性、良好的柔韌性、高吸附能力等。

設(shè)計(jì)復(fù)合材料的一種思路是集合不同材料的優(yōu)勢性能于同一產(chǎn)品中。An等[70]以貽貝的生物黏附為靈感，設(shè)計(jì)了一種Janus結(jié)構(gòu)的明膠-聚多巴胺- 納米黏土（gelatin-polydopamine-nano-clay，GPC） 水凝膠敷料，其中聚多巴胺提供黏附性，結(jié)合明膠形成穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并添加納米黏土以提高機(jī)械強(qiáng)度，使最終的GPC水凝膠顯示出良好的剛性、柔韌性和可拉伸性能。有學(xué)者使用天然成分明膠和合成成分PCL制備了無紡明膠/聚己內(nèi)酯膜（nonwoven-based gelatin/polycaprolactonemembrane，NBM），用于治療口腔軟組織缺損。PCL的摻入大大提高了材料的機(jī)械穩(wěn)定性，同時(shí)能夠保持天然成分明膠提供的生物相容性和生物降解性。

另一種思路是利用材料彼此之間互補(bǔ)的結(jié)構(gòu)。有學(xué)者開發(fā)了一種CS- γ - 聚谷氨酸復(fù)合水凝膠（chitosan- γ -PGA polyelectrolyte complex hydrogel，C-PGA），其中CS是陽離子多糖，而γ-聚谷氨酸[poly（γ-glutamic acid），γ-PGA]是一種天然的陰離子化合物，二者能在生物適宜的pH環(huán)境中形成聚電解質(zhì)復(fù)合物水凝膠，在大鼠拔牙創(chuàng)模型中使用C-PGA治療能明顯加速傷口愈合。該研究即利用了CS和γ-PGA帶相反電荷并發(fā)生離子相互作用的性質(zhì)，使復(fù)合材料表現(xiàn)出比單組分材料更好的治療效果。

除了上述復(fù)合策略，還有研究者構(gòu)建了模擬天然組織結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料，以增強(qiáng)材料的適用性。絕大多數(shù)現(xiàn)有的水凝膠在生理?xiàng)l件下均易溶脹，導(dǎo)致體積增加、機(jī)械性能減弱，用于口內(nèi)會導(dǎo)致傷口壓迫、舌運(yùn)動受限，甚至窒息。有學(xué)者即針對這一問題設(shè)計(jì)了一種模擬細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix， ECM） 結(jié)構(gòu)的水凝膠屏障敷料（ECM-mimicking hydrogel，EMH）， 用于拔牙窩愈合。ECM由堅(jiān)固且不溶于水的纖維蛋白及軟性親水蛋白多糖互穿基質(zhì)組成。他們制備了堅(jiān)固的大分子纖維骨架來模擬ECM中的蛋白質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并將具有高含水量和高延展性的長鏈水凝膠單體滲透到骨架中，原位形成聚合物水凝膠網(wǎng)絡(luò)。其中纖維結(jié)構(gòu)提供機(jī)械支撐并限制聚合長鏈水凝膠的膨脹，使EMH敷料具有與ECM相似的低溶脹率，同時(shí)表現(xiàn)出與頰黏膜相匹配的力學(xué)性能，是一種非常適用于口腔黏膜的修復(fù)敷料。由此可見，制備功能更豐富、適用性更高的復(fù)合型傷口敷料是未來研究發(fā)展的必然趨勢。

3小結(jié)

本文對用于制備口腔內(nèi)傷口敷料的各種材料做出綜述，介紹了目前已應(yīng)用于口腔內(nèi)的各種傷口敷料。與皮膚相比，目前對口腔內(nèi)傷口敷料的研究較為有限，并且口腔內(nèi)傷口敷料的研發(fā)面臨著許多特殊的挑戰(zhàn)和嚴(yán)格的要求，如濕性粘接、穩(wěn)定的黏附力、良好的屏障性能等。本文中提到的部分新型敷料已克服了這些困難，但其實(shí)際應(yīng)用還存在一定的局限性。在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，與傳統(tǒng)的縫合相比，傷口敷料的制備工藝較為復(fù)雜，成本也更高。在保存和運(yùn)輸過程中，許多敷料均有特殊的儲存要求，降低了使用的便利性。在臨床應(yīng)用時(shí)，由于口腔內(nèi)多動和濕潤的環(huán)境，敷料多需配合縫合固定，或僅能短時(shí)間黏附在口腔黏膜上。敷料與口腔黏膜的適應(yīng)性以及患者的主觀舒適性也有待提高。因此，未來的研究應(yīng)著眼于研發(fā)成本更低、黏附性更強(qiáng)、更適應(yīng)口腔環(huán)境、使用更加方便和舒適的個(gè)性化傷口敷料，并推進(jìn)傷口敷料的臨床轉(zhuǎn)化，促進(jìn)其實(shí)際應(yīng)用，從而造?；颊?。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。