口頜肌再生纖維化的特異性機(jī)制與藥物治療的研究進(jìn)展

[關(guān)鍵詞] 口頜肌再生纖維化； 先天性頜面畸形； 衛(wèi)星細(xì)胞； 成纖維脂肪前體細(xì)胞

[中圖分類號(hào)] R782.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024041

口頜肌包括咀嚼肌、唇頰部肌、軟腭肌、舌骨上肌群和舌肌[1]。其在呼吸、吞咽、咀嚼、語(yǔ)音等多項(xiàng)基本生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，而唇腭裂等先天性頜面畸形患者的口頜肌通常表現(xiàn)出肌肉萎縮和纖維化的特點(diǎn)[1]。手術(shù)治療是先天性頜面畸形患者的主要治療手段，頜面整復(fù)術(shù)后的口頜肌在很大程度上能恢復(fù)其原有的功能，但由于手術(shù)操作造成的肌肉損傷會(huì)觸發(fā)口頜肌的再生過(guò)程，其再生的結(jié)果往往表現(xiàn)為成肌能力不足和過(guò)度纖維化的特點(diǎn)，這限制了頜面整復(fù)術(shù)后口頜肌功能的重建與恢復(fù)，導(dǎo)致術(shù)后仍有10%～40%的患者表現(xiàn)出語(yǔ)音、呼吸及吞咽功能的障礙[1]。目前，不少先天性頜面畸形患者術(shù)后仍存在口腔頜面部形態(tài)結(jié)構(gòu)異常與口頜肌功能恢復(fù)欠佳的問(wèn)題，這可能是醫(yī)者們僅致力于改進(jìn)術(shù)式[2-3]，而未利用口頜肌的生物學(xué)特性實(shí)現(xiàn)口頜肌再生所致。

近年來(lái)的研究表明，口頜肌創(chuàng)傷后的再生規(guī)律與四肢軀干肌存在較大差異[4-6]，這迫使醫(yī)者必須深入認(rèn)識(shí)口頜肌的生物特異性，方可有的放矢地制定相應(yīng)的治療策略，提高先天性頜面畸形整復(fù)的整體效果。

1 口頜肌纖維化的臨床病理表現(xiàn)及其危害

口頜肌纖維化常見(jiàn)于口面裂、頜面外傷等頜面整復(fù)術(shù)術(shù)后的患者。纖維化的口頜肌呈現(xiàn)肌營(yíng)養(yǎng)不良樣改變：肌纖維直徑變異度增加、肌纖維間密集的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肌內(nèi)膜纖維化[7]。這些口頜肌的形態(tài)和結(jié)構(gòu)的改變會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的肌功能障礙。

由于術(shù)后口輪匝肌和鼻底肌的纖維化，唇裂術(shù)后患者常出現(xiàn)鼻唇部瘢痕和運(yùn)動(dòng)異常，這嚴(yán)重影響其顏貌和面部表情，而且會(huì)對(duì)患者身心健康造成不良影響[8-9]。腭裂患者術(shù)后腭帆提肌、腭帆張肌等肌肉的纖維化會(huì)損害腭咽括約肌的功能，導(dǎo)致腭咽閉合功能障礙，形成腭裂語(yǔ)音[10]。半側(cè)顏面短小畸形患者咬肌、顳肌、翼內(nèi)肌、翼外肌等咀嚼肌的發(fā)育不全與再生障礙導(dǎo)致患者的面部不對(duì)稱畸形[11]?？陬M肌纖維化除了造成受累肌群的功能障礙，還會(huì)損害頜骨的生長(zhǎng)發(fā)育。臨床研究[12]發(fā)現(xiàn)，與未行硬腭松弛切口的腭裂術(shù)后患者相比，行硬腭松弛切口的腭裂術(shù)后患者的上頜骨橫向發(fā)育不足，這表明腭部修復(fù)的瘢痕組織會(huì)抑制上頜骨的生長(zhǎng)。唇裂術(shù)后患者的上頜骨較正常同齡人矢狀向發(fā)育更差，這表明唇部纖維化是限制上頜骨生長(zhǎng)的原因之一[8]。

2 口頜肌獨(dú)特的發(fā)育和再生特征與其纖維化密切相關(guān)

口頜肌和四肢軀干肌均屬于骨骼肌，在進(jìn)化過(guò)程中，四肢軀干肌是進(jìn)化保守的器官，它們從水生的脊索動(dòng)物祖先開(kāi)始就一直存在[13]；而口頜肌是在無(wú)脊椎動(dòng)物向脊椎動(dòng)物進(jìn)化的過(guò)程中出現(xiàn)的，這與脊椎動(dòng)物從被動(dòng)濾食轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)捕食相關(guān)[14]?？陬M肌在胚胎發(fā)育、肌纖維類型、再生能力等方面的特異性表現(xiàn)構(gòu)成了口頜肌纖維化的基礎(chǔ)。

2.1 胚胎發(fā)育

四肢軀干肌是側(cè)板中胚層的衍生物，在胚胎發(fā)育過(guò)程中，側(cè)板中胚層由頭部至尾部被分為多個(gè)體節(jié)，Pax3/Pax7譜系的體節(jié)最終形成相應(yīng)的四肢軀干肌。口頜肌是顱中胚層的衍生物。顱中胚層沒(méi)有明確的分節(jié)特征，是一個(gè)離散的發(fā)育單元。而顱中胚層又可以分成3種譜系：Mesp1/Pitx2譜系、Mesp1/Isl1譜系和Mesp1/Pax3譜系。除此之外，口頜肌的發(fā)育與心臟密切相關(guān)[15-16]，二者具有共同的胚胎發(fā)育來(lái)源——心咽區(qū)，因此先天性頜面部畸形多同時(shí)伴有先天性心臟畸形[17]。相對(duì)于四肢軀干肌，心臟易于發(fā)生纖維化，且其纖維化過(guò)程不可逆[18]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌梗死動(dòng)物模型中，白細(xì)胞介素10（interleukin 10，IL-10） 的表達(dá)顯著增高，其通過(guò)上調(diào)TIMP-1的表達(dá)誘導(dǎo)心肌中纖維結(jié)締組織的沉積[19]。口頜肌纖維化的發(fā)生與心肌纖維化的發(fā)生是否有相似的表現(xiàn)及機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。2022年的一項(xiàng)研究[20]從肌細(xì)胞外結(jié)締組織胚胎發(fā)育來(lái)源的角度，進(jìn)一步證實(shí)了口頜肌與四肢軀干肌的不同。四肢軀干肌的結(jié)締組織來(lái)源于中胚層，而口頜肌則表現(xiàn)出以眼輪匝肌中份為界的背、腹側(cè)肌的差異：腹側(cè)口頜肌的結(jié)締組織全部來(lái)源于神經(jīng)嵴，而背側(cè)口頜肌結(jié)締組織的胚胎發(fā)育來(lái)源具有神經(jīng)嵴和中胚層兩種組織[20]。

2.2 肌纖維類型

四肢軀干肌賦予了機(jī)體維持姿勢(shì)與運(yùn)動(dòng)的能力，而口頜肌則承擔(dān)了面部表情、食物攝取、發(fā)音等生理功能[14]。相較于四肢軀干肌，口頜肌的功能更加精細(xì)復(fù)雜，這與其在肌纖維類型、直徑、收縮速率上的獨(dú)特表現(xiàn)有關(guān)。根據(jù)肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MyHC） 表達(dá)模式的不同，肌纖維可被分為四種類型：MyHC-Ⅰ、MyHC-ⅡA、MyHC-ⅡX和MyHC-ⅡB[21]，這4種肌纖維的收縮速度依次增加，氧化能力與抗疲勞能力依次降低，其中MyHC-Ⅰ型肌纖維又稱為慢肌纖維，MyHC-ⅡA、ⅡX、ⅡB型肌纖維又稱為快肌纖維[22]。肌纖維類型具有可塑性的特點(diǎn)，在受到疾病、損傷、激素變化等因素的刺激下，可發(fā)生快/慢肌纖維轉(zhuǎn)變，這種肌纖維類型轉(zhuǎn)變?cè)诩∪庠偕椭委熤芯哂兄匾饬x[23]。

四肢軀干肌中，每根肌纖維只表達(dá)一種類型的MyHC，而口頜肌中的肌纖維可同時(shí)表達(dá)多種MyHC，并且這些混合類型肌纖維更傾向于表達(dá)心臟型MyHC、胚胎型MyHC等異質(zhì)性MyHC[24]。除肌纖維類型的不同外，在四肢軀干肌中Ⅱ型肌纖維的纖維直徑比Ⅰ型肌纖維直徑大，而咀嚼?、蛐图±w維的纖維直徑比Ⅰ型肌纖維直徑小（圖1）。咀嚼肌的Ⅰ型肌纖維收縮速度慢于四肢軀干肌，而Ⅱ型肌纖維收縮速度快于四肢軀干肌，即咀嚼肌快慢肌纖維的收縮速率差異遠(yuǎn)大于四肢軀干肌的收縮速率差異[25]。四肢軀干肌再生過(guò)程中多發(fā)生快-慢肌纖維轉(zhuǎn)變，而口頜肌再生過(guò)程中可發(fā)生慢-快肌纖維轉(zhuǎn)變[23]。研究[26]發(fā)現(xiàn)，四肢軀干肌損傷后7 d之內(nèi)只觀察到慢肌纖維的再生，這提示慢肌纖維的再生能力強(qiáng)于快肌纖維。獨(dú)特的快慢肌纖維比例以及再生環(huán)境中不同的肌纖維類型轉(zhuǎn)變模式也可能是導(dǎo)致口頜肌纖維化的重要因素。

2.3 再生能力

骨骼肌是全身除肝臟外再生能力最強(qiáng)的器官，體外移植實(shí)驗(yàn)中，一根肌纖維可再生出上百根具有同樣形態(tài)和功能的肌纖維，因而，骨骼肌在遭受輕中度損傷刺激后可實(shí)現(xiàn)完全再生，恢復(fù)原有的肌功能[4，27]。而口頜肌在損傷后的再生能力低下：肌纖維不能再生完全，肌肉組織發(fā)生纖維化。在小鼠冰凍或擠壓損傷12 d后，脛骨前肌已恢復(fù)為正常的肌肉結(jié)構(gòu)，而咬肌仍然存在大面積損傷，幾乎沒(méi)有再生的肌纖維；在傷后45 d，咬肌的再生反應(yīng)仍低于傷后30 d時(shí)的脛骨前肌[4]。心臟毒素誘導(dǎo)的咬肌損傷需要40周才能再生完全[5]。由此可見(jiàn)，口頜肌的再生速度顯著慢于四肢軀干肌[4-6]。

3 口頜肌纖維化的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)

骨骼肌損傷后的再生過(guò)程需成纖維脂肪前體細(xì)胞（fibro/adipogenic progenitor cells， FAPs）、衛(wèi)星細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管周細(xì)胞等細(xì)胞協(xié)調(diào)進(jìn)行[28]。其中FAPs是間充質(zhì)來(lái)源干細(xì)胞，具有多向分化能力，能夠進(jìn)行成纖維細(xì)胞分化，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)；衛(wèi)星細(xì)胞是成肌系前體細(xì)胞，可分化為肌纖維[28]。當(dāng)成肌-成纖維保持平衡時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)可以為成肌細(xì)胞的分化提供一個(gè)適合的環(huán)境，并充當(dāng)再生肌纖維的支架。而當(dāng)成肌-成纖維失衡時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積則會(huì)導(dǎo)致骨骼肌纖維化的發(fā)生[29]。免疫細(xì)胞和血管相關(guān)細(xì)胞則在骨骼肌再生的不同階段，通過(guò)與FAPs和衛(wèi)星細(xì)胞的交互作用，參與成肌-成纖維平衡，影響骨骼肌再生。

口頜肌的再生過(guò)程同樣有FAPs、衛(wèi)星細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞的參與。由于炎癥反應(yīng)、組織破壞與組織修復(fù)重建過(guò)程同時(shí)存在，上述細(xì)胞自身或細(xì)胞間相互作用出現(xiàn)異常，最終導(dǎo)致肌纖維不能有效再生，被過(guò)度增生的纖維結(jié)締組織所取代，這就是口頜肌纖維化的發(fā)生過(guò)程。

3.1"FAPs

FAPs是一種間充質(zhì)細(xì)胞群，具有成纖維向和成脂向分化的能力，但不具備成肌向分化的能力[28]， 是形成骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)的主要細(xì)胞。FAPs除具有分泌細(xì)胞外基質(zhì)維持肌纖維三維結(jié)構(gòu)的功能之外，還可通過(guò)旁分泌作用促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞成肌。骨骼肌損傷早期FAPs和衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量變化的動(dòng)力學(xué)曲線的高度一致性，提示二者間具有密切的細(xì)胞間通訊作用[30-31]。研究發(fā)現(xiàn)眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（oculopharyngeal muscular dystrophy， OPMD）患者的咽肌肌纖維會(huì)分泌內(nèi)皮素-1，它與FAPs過(guò)度表達(dá)的內(nèi)皮素受體B （endothelin receptortype B，EDNRB） 結(jié)合，使FAPs分泌的細(xì)胞外基質(zhì)增加，促進(jìn)OPDM患者咽肌纖維化[32] （圖1）。

四肢軀干肌內(nèi)的FAPs來(lái)源于側(cè)板中胚層衍生的體節(jié)，而口頜肌內(nèi)的FAPs來(lái)源于外胚層衍生的神經(jīng)嵴[33] （圖1）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，口頜肌FAPs的組成會(huì)發(fā)生變化[33]。新生小鼠口頜肌中的FAPs完全來(lái)源于神經(jīng)嵴，在5周齡時(shí)，小鼠口頜肌中來(lái)源于神經(jīng)嵴的FAPs比例降至70%，成年時(shí)則降至20%～30%[33]。在notexin誘導(dǎo)的小鼠咬肌再生模型中，來(lái)源于神經(jīng)嵴的FAPs是導(dǎo)致咬肌纖維化的主要FAPs群體[34]，這提示來(lái)源于神經(jīng)嵴的FAPs與口頜肌纖維化有關(guān)。

3.2 衛(wèi)星細(xì)胞

正常情況下位于基膜與基底膜的干細(xì)胞龕中的衛(wèi)星細(xì)胞保持靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)骨骼肌發(fā)生損傷后，衛(wèi)星細(xì)胞被激活，發(fā)生不對(duì)稱分裂[35-36]。這些細(xì)胞一部分保持其干細(xì)胞特性以維持衛(wèi)星細(xì)胞庫(kù)，另一部分分化為成肌細(xì)胞以修復(fù)損傷的骨骼肌[35-36]。研究[37]發(fā)現(xiàn)，咬肌每根肌纖維的平均衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)約為2.4個(gè)，而比目魚(yú)肌約為18.4個(gè)。且單肌纖維培養(yǎng)及單純衛(wèi)星細(xì)胞體外培養(yǎng)[37]均發(fā)現(xiàn)，咬肌衛(wèi)星細(xì)胞在培養(yǎng)3 d后仍處于增殖狀態(tài)，而比目魚(yú)肌衛(wèi)星細(xì)胞已進(jìn)入分化狀態(tài)。由此可見(jiàn)，四肢軀干肌衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量更多，能夠有效分化，而口頜肌衛(wèi)星細(xì)胞更少，且分化能力更差[6，37]?？陬M肌衛(wèi)星細(xì)胞的成肌能力不能與神經(jīng)嵴來(lái)源的FAPs的成纖維能力相抗衡，這構(gòu)成了口頜肌更易發(fā)生纖維化的重要細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。

3.3免疫細(xì)胞

骨骼肌纖維化的發(fā)生與免疫炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，其中巨噬細(xì)胞是調(diào)控骨骼肌再生與纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞[38]。經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞（促炎型巨噬細(xì)胞） 通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞從而減少膠原生成，刺激成肌細(xì)胞增殖，而替代激活的巨噬細(xì)胞（抗炎型巨噬細(xì)胞） 則增加膠原生成，促進(jìn)成肌細(xì)胞分化融合形成肌纖維[38]。骨骼肌損傷后，促炎型巨噬細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-alpha，TNF-α），其對(duì)FAPs的凋亡具有驅(qū)動(dòng)作用。而抗炎型巨噬細(xì)胞則表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowth factor，TGF） β1，其不僅可以促多種細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，而且可以拮抗TNF-α驅(qū)動(dòng)FAPs凋亡的作用[39]。此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌的IL-10可以促使促炎型巨噬細(xì)胞向抗炎型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變[40-42]，這種調(diào)節(jié)作用是骨骼肌炎癥和修復(fù)轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵。口頜肌的纖維化是否與巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的異常調(diào)控作用有關(guān)，仍有待進(jìn)一步探索。

3.4 血管相關(guān)細(xì)胞

血管由構(gòu)成管腔的內(nèi)皮細(xì)胞及覆蓋其表面的血管周細(xì)胞構(gòu)成，它們?cè)诠趋兰≡偕幸舶l(fā)揮重要的調(diào)控作用。血管周細(xì)胞是一種緊緊圍繞在內(nèi)皮細(xì)胞周圍的間充質(zhì)細(xì)胞。老年小鼠骨骼肌損傷后纖維化的發(fā)生與一型血管周細(xì)胞密切相關(guān)[43]。在器官纖維化的研究中，內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化可能是重要的調(diào)控機(jī)制[44]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，四肢軀干肌中的內(nèi)皮細(xì)胞在免疫失調(diào)時(shí)可發(fā)生內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致骨骼肌纖維化的發(fā)生[45-46]。而與四肢軀干肌相比，口腔頜面部血運(yùn)豐富，內(nèi)皮細(xì)胞與血管周細(xì)胞等血管相關(guān)細(xì)胞在口頜肌纖維化中的調(diào)控作用尚需更多的研究證實(shí)。

4 口頜肌纖維化的治療

目前，骨骼肌纖維化尚無(wú)確切的治療方法。骨骼肌纖維化的發(fā)生機(jī)制涉及復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，目前比較明確的信號(hào)分子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β （transforming growth factor-beta，TGF- β）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissuegrowth factor， CTGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF） 等。目前，藥物治療四肢軀干肌纖維化的機(jī)制多集中在對(duì)以上分子的調(diào)控上。鑒于口頜肌獨(dú)特的再生表現(xiàn)，口頜肌纖維化的治療方法有待在此基礎(chǔ)上進(jìn)行更深入的探索（圖1）。

4.1 干擾素γ （interferon γ，IFN-γ）

IFN-γ是一種炎性細(xì)胞因子，可以在抗纖維化治療中發(fā)揮重要作用[47]。目前，IFN-γ已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)用于肝臟纖維化的治療[47]。在骨骼肌損傷后，IFN-γ可以由CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生，這種內(nèi)源性的IFN-γ對(duì)于骨骼肌再生至關(guān)重要[48]。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷IFN-γ的表達(dá)可加劇心臟毒素?fù)p傷后骨骼肌炎癥和纖維化的嚴(yán)重程度[49]。IFN-γ可以通過(guò)上調(diào)Smad7的表達(dá)、抑制Smad3磷酸化來(lái)擾亂TGF-β信號(hào)通路，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成[50]。在小鼠骨骼肌撕裂傷后1周和2周，外源性給予250單位IFN-γ可以減小骨骼肌纖維化的面積并改善骨骼肌功能[47]。

4.2 二甲雙胍

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物[51]。2型糖尿病患者常發(fā)生骨骼肌功能受損和骨骼肌退化，在服用二甲雙胍的患者中發(fā)現(xiàn)其骨骼肌中FAPs數(shù)量下降，骨骼肌功能改善[52]。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠的肌肉萎縮模型中，采用二甲雙胍以320 mg/d的劑量治療4周可減輕肌肉萎縮，同時(shí)可以抑制肥胖大鼠肌肉中纖維化組織的增加[53]。

4.3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS） 阻滯劑

在RAS中，血管緊張素Ⅰ通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE） 轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ[54]。研究[55]發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ與多種組織的纖維化有關(guān)。在營(yíng)養(yǎng)不良的骨骼肌中，RAS被激活并通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞中的TGF-β和CTGF活性顯著促進(jìn)骨骼肌纖維化[56-57]。

氯沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，是FDA批準(zhǔn)的一種抗高血壓藥物[57]。在四氯化碳所誘導(dǎo)的小鼠骨骼肌損傷模型中，以3 mg/d的劑量給予氯沙坦15周，纖維化面積減少，肌纖維再生增加[58]。這與氯沙坦可以阻斷TGF-β的促纖維化作用有關(guān)[58-59]。此外，氯沙坦可以抑制CTGF誘導(dǎo)的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 （extracellular signal-regulatedkinase 1/2，ERK1/2） 磷酸化，從而阻斷CTGF的促纖維化作用[60]。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[61]中發(fā)現(xiàn)，氯沙坦治療顯著改善了患有心肌病的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD） 患者的心臟功能，但該研究未對(duì)骨骼肌纖維化的情況進(jìn)行分析。

依那普利是一種ACE抑制劑，是FDA批準(zhǔn)的一種抗高血壓藥物[54]。每天給予mdx小鼠5 mg/kg依那普利可以減少骨骼肌纖維化面積，提高骨骼肌力量[62]。不同于氯沙坦阻斷TGF-β的促纖維化作用， 依那普利則是阻斷了CTGF 的促纖維化作用[62]。目前，臨床試驗(yàn)已初步驗(yàn)證了依那普利在DMD患者中應(yīng)用的安全性，其有效性還在進(jìn)一步探索中[63]。

4.4 酪氨酸激酶抑制劑

伊馬替尼是第一代酪氨酸激酶抑制劑，目前用于治療慢性粒細(xì)胞白血病、胃腸道間質(zhì)瘤和其他幾種惡性腫瘤[64]。尼羅替尼是第二代酪氨酸激酶抑制劑，在臨床上已被FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)伊馬替尼耐藥或不耐藥的慢性髓系白血病[65]，在阿爾茨海默病和帕金森病中也具有一定的效果[66]。尼達(dá)尼布是一種強(qiáng)效的酪氨酸激酶胞內(nèi)抑制劑，最初用于治療癌癥，并在2014年10月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療特發(fā)性肺纖維化[67-68]。上述3種酪氨酸激酶抑制劑都靶向作用于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體。伊馬替尼與尼達(dá)尼布通過(guò)阻斷血小板源性生長(zhǎng)因子/血小板源性生長(zhǎng)因子受體α （plateletderivedgrowth factor/platelet-derived growth factorreceptor alpha，PDGF/PDGFRα） 信號(hào)通路，抑制FAPs的增殖，從而抑制骨骼肌纖維化[69-70]。研究[71]發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼在DBA/2-mdx小鼠模型中可抑制PDGF-AA誘導(dǎo)的FAPs增殖和纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，且不影響衛(wèi)星細(xì)胞的增殖。體外研究[72]發(fā)現(xiàn)，尼達(dá)尼布可以降低人成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和纖維化標(biāo)志物的表達(dá)。在豬的第三腓骨肌極限缺損的模型中， 以300 mg/d的劑量給予尼達(dá)尼布30 d，骨骼肌的纖維化程度顯著降低[73]。尼羅替尼除了可以通過(guò)阻斷PDGF/PDGFRα信號(hào)通路外，還可以通過(guò)阻斷TGF-β信號(hào)通路發(fā)揮抗纖維化作用。在mdx小鼠模型中，尼羅替尼可阻斷由TGF-β1誘導(dǎo)的p38激酶的活化并且恢復(fù)由TNF-α誘導(dǎo)FAPs細(xì)胞凋亡[74]。

蘇拉明是一種酪氨酸激酶抑制劑，是FDA批準(zhǔn)的一種抗寄生蟲(chóng)和抗腫瘤藥物，可以在多種疾病中發(fā)揮療效[75]。在動(dòng)物研究[76]中發(fā)現(xiàn)，蘇拉明可在減輕撕裂傷所致的骨骼肌纖維化的同時(shí)改善其功能，并且，蘇拉明的抗纖維化作用呈現(xiàn)出劑量依賴性[77]。在小鼠腓腸肌撕裂后第0、7和14天分別給予2.5 mg蘇拉明，撕裂腓腸肌的纖維化面積較未治療組降低了約50%。在mdx小鼠中，蘇拉明可以減輕膈肌和四肢軀干肌的纖維化，并防止疾病后期運(yùn)動(dòng)引起的功能性肌肉損失。這是由于蘇拉明可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TGF-β，從而減輕TGF-β對(duì)成纖維細(xì)胞的刺激作用， 有效減少成纖維細(xì)胞增殖[76，78]。除阻斷TGF-β的作用外，蘇拉明還可降低受損骨骼肌中肌肉生長(zhǎng)抑制素的表達(dá)，增加卵泡抑制素的表達(dá)和促進(jìn)血管生成[79]。

4.5 吉維諾司他（Givinostat，又稱ITF2357）

吉維諾司他是一種組蛋白去乙?；敢种苿Ｔ趧?dòng)物研究[80-81]中發(fā)現(xiàn)，吉維諾司他顯著降低了mdx和更嚴(yán)重的D2-mdx小鼠模型的幾種骨骼肌的纖維化。一項(xiàng)分為兩部分的Ⅱ 期臨床試驗(yàn)（NCT01761292）[82]發(fā)現(xiàn)，吉維諾司他增加了DMD患者的肌肉組織的比例，減少了纖維化組織、壞死組織和脂肪組織的數(shù)量。此外，吉維諾司他在DMD患者中的安全性和有效性也在3期臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證（NCT02851797）[83]。

5"總結(jié)與展望

口頜肌是生物進(jìn)化過(guò)程中出現(xiàn)的骨骼肌新形態(tài)，它具有不同于四肢軀干肌的胚胎發(fā)育來(lái)源，也具有獨(dú)特的再生表現(xiàn)。FAPs是產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)以維持正常肌纖維結(jié)構(gòu)的重要細(xì)胞，同時(shí)也是造成纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞，神經(jīng)嵴來(lái)源的口頜肌FAPs和中胚層來(lái)源的四肢軀干肌FAPs在調(diào)控各自肌肉再生過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用?，F(xiàn)有研究證實(shí)，在皮膚與黏膜的再生過(guò)程中，外胚層來(lái)源的細(xì)胞具有更強(qiáng)的纖維化傾向。而口頜肌之所以比四肢軀干肌更易發(fā)生纖維化，是否與其神經(jīng)嵴來(lái)源的FAPs有關(guān)？神經(jīng)嵴來(lái)源FAPs的固有特性，以及其與衛(wèi)星細(xì)胞或其他間質(zhì)細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等） 相互作用模式的改變，是否會(huì)導(dǎo)致口頜肌纖維化？這些相關(guān)問(wèn)題仍需更深入的研究。綜上所述，只有進(jìn)一步明確口頜肌再生纖維化的特異性表現(xiàn)及其調(diào)控機(jī)制，方能制定出有效的促進(jìn)口頜肌再生的策略，進(jìn)而篩選出口頜肌纖維化的治療方法，最終進(jìn)一步提升頜面整復(fù)術(shù)的手術(shù)效果。

致謝：感謝Figdraw（www.figdraw.com） 在圖案繪制方面給予的幫助。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。