艾滋病預防的關鍵一躍

20世紀80年代，一種不知名的病毒在美國傳播開來。被這種病毒感染的患者，免疫系統(tǒng)潰不成軍，出現(xiàn)各種機會性感染，最后死亡。罪惡之源的發(fā)現(xiàn)是在1983年，來自美國、法國的兩位學者分別獨立分離出艾滋病的病原體HⅣ。這種邪惡的病毒會進攻人體免疫系統(tǒng)的總指揮官CD4免疫細胞。只是俘虜還不夠，HⅣ還會利用CD4細胞做自己的老巢，繁衍出無數(shù)病毒。最終導致能夠發(fā)揮作用的CD4越來越少，免疫系統(tǒng)逐漸崩潰，各種常見細菌、病毒感染都變成了致命傷害，比如白色念珠菌感染，往往一場小感冒也能導致艾滋病人因免疫系統(tǒng)缺陷而致死。

雖然醫(yī)學界對HIV已經(jīng)有足夠的認識，但目前關于HIV的防治仍具有較大挑戰(zhàn)：疫苗一直沒能面世，藥物仍不能治愈HIV。日前，吉利德抗病毒藥物lenaca pavir開展的PUR-POSE 1試驗最新數(shù)據(jù)，給預防帶來了新的曙光。該臨床結果顯示，在頭對頭每日口服PrEP藥物的情況下，lenacapavir在每年注射2針的情況下，實現(xiàn)了0感染。這意味著，lenacapavir有望成為預防最持久的藥物，憑借依從性優(yōu)勢能夠給HIV預防帶來重大改變。雖然PURPOSE1的試驗結果是偶然還是必然，還有待吉利德跟蹤更多研究去論證，但是這并不妨礙我們見證，HIV防治持續(xù)向前。

有限手段的挑戰(zhàn)

30多年來，口服抗反轉錄病毒藥物一直是艾滋病毒治療的基石，其不斷提高的安全性和有效性直接扭轉了艾滋病毒流行最初的悲慘進程。就目前而言，不管是暴露前的“預防”，還是暴露后的“阻斷”，都有了明確的指南。例如，對于HIV陰性個體，推薦的暴露后預防方案，包括在HIV暴露后72小時內(nèi)聯(lián)合使用2種或3種抗反轉錄病毒藥物的28天療程，可以明確減少艾滋病毒感染的概率。不過，依從性是暴露后預防的極大挑戰(zhàn)。一項薈萃分析顯示，截至2022年底，健康患者暴露后預防的總體依從率僅為58.4%，較2014年增加了1.8%。也就是說，雖然大部分個體在暴露后會想到阻斷療法，但真正堅持到療程結束的個體不到6成。這無疑給艾滋病的防治工作帶來了挑戰(zhàn)。而之所以存在這一問題，核心在于治療方案需要每日用藥，一方面，煩瑣會造成忘記用藥，導致阻斷中止；另一方面則是因為頻繁給藥帶來的副作用問題導致停藥。綜合因素導致市場對更長效的HIV藥物有著極為迫切的需求。藥企也展開了持續(xù)的攻堅，艾滋病治療藥物進入了按月給藥的頻次。例如，葛蘭素史克的抗病毒藥物Cabenuva，能夠做到每2個月給藥一次。

潛在的顛覆者

為了提高患者的依從性，吉利德開發(fā)了靶向HIV衣殼蛋白的長效小分子lenacapavir。對于小分子藥物來說，如果沒有顯著的化學修飾，如高度親脂性前藥，就很難實現(xiàn)長效給藥。lenacapavir的分子結構方面也令人驚嘆，分子量為968.28，含有10個氟原子，結構比較復雜。這種改造已經(jīng)解決了開發(fā)長效HIV療法的一大難點，避免藥物被肝臟清除。也就是說，lenaca-pavir擁有很長的半衰期，口服給藥后的中位半衰期為10～12天，皮下注射給藥后為8～12周。在2/3期臨床試驗CAPELLA中，對多種抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治療26周后，仍能將HIV病毒水平維持在無法檢測到的水平。也就是說，達到了只需6個月接受一次治療就能夠維持抗病毒的效果。

2022年8月，lenacapavir在歐盟首次獲批，可用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯(lián)合用于患有多重耐藥HIV感染的成人患者；2023年9月獲得FDA批準上市。在今年的機會性感染大會上，吉利德和默沙東宣布了長效HIV口服組合療法islatravir和lenacapavir的2期臨床試驗最新結果。在24周時，該組合療法保持了高比率（94.2%） HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNAlt;50拷貝／毫升）。因此，研究者認為這一組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。

而日前PURPOSE1試驗最新數(shù)據(jù)的公布，則預示著lenaca-pavir具有改變“預防指南”的潛力。PURPOSE 1試驗，在南非和烏干達招募了5300多名女性，治療組為一年注射2次lenacapavir，對照組為每日口服PrEP藥物De-scovy或Truvada。最終結果顯示，每年2針的情況下，lenacapavir能夠實現(xiàn)艾滋病零感染，這也是其受到市場關注的原因。當然，PURPOSE 1的臨床結果是不是絕對靠譜，還需要吉利德繼續(xù)證明。FDA批準之前，吉利德還需要復現(xiàn)此次的3期結果，因為吉利德此前沒有進行中期研究，仍存在不確定性。對此，吉利德的策略是，等待PURPOSE 2試驗數(shù)據(jù)的讀出做進一步驗證。PURPOSE 2試驗主要在阿根廷、巴西、墨西哥、秘魯、南非、泰國和美國的男性行為者、跨性別男性和女性中評估PrEP的長效藥物。該研究的結果預計將于2024年底或2025年初公布。

能否成為關鍵一躍

如果lenacapavir能夠繼續(xù)證明自己，無疑將成為艾滋病預防的關鍵一躍。在預防領域，市場最開始期待的是疫苗。1984年，時任美國衛(wèi)生部長瑪格理特·海克勒在一場新聞發(fā)布會上宣布，HIV是導致艾滋病的元兇，并樂觀預測疫苗在2年內(nèi)就能面世。然而，在此后近40年間，從一開始的滅活疫苗、減毒活疫苗，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學家嘗試了多種路線，以及不同路線結合的“聯(lián)合疫苗”，幾千億的研發(fā)費用、近百款疫苗，皆未能取得成功。

去年1月份，在大型3期臨床失利之后，強生徹底停止了其傳染病研發(fā)部門的運作。在全球HIV疫苗攻堅戰(zhàn)中，又一位強力選手接近退出。這似乎也在告訴市場，入局HIV疫苗研發(fā)領域一定要慎重。而抗病毒藥物雖然能夠起到預防的效果，但依從性是極大的挑戰(zhàn)。在依從性問題難以解決的前提下，艾滋病的預防仍會存在較大的盲區(qū)。

而如今，lenacapavir在1年2針的前提下，極大提高患者依從性的同時，還實現(xiàn)100%的預防效果，這無疑使其能夠實現(xiàn)疫苗功能的部分替代。雖然小分子藥物不可避免會出現(xiàn)耐藥性問題，但其仍然提供了一個新選擇。事實上，市場已經(jīng)對lenacapavir充滿了期待。如果lenacapavir能夠兌現(xiàn)預期，無疑也會激勵更多的選手加入HIV防治的攻堅，持續(xù)推動防治手段的迭代，最終距離攻克HIV越來越近。

（來源：首都紅絲帶網(wǎng)）